小兒膿毒癥抗菌藥物治療全國基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)抗菌藥物合理應(yīng)用

1、全國基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)抗菌藥物合理應(yīng)用小兒膿毒癥抗菌藥物治療培訓(xùn)項(xiàng)目中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院兒科劉春峰膿毒癥（Sepsis）對(duì)人類的挑戰(zhàn)全世界：每1000人有3人發(fā)生嚴(yán)重膿毒癥和感染性休克；每天約1400人死于膿毒癥；在過去10年中嚴(yán)重感染的發(fā)生率增加了91.3%（每年1.5%8.0%↑）；嚴(yán)重膿毒癥病死率30%70%美國：年發(fā)生率:750000例；2.26例100出院病人；51.1%接受ICU監(jiān)護(hù)治療；病死率:28%，第10位致死原因，每小

2、時(shí)25人死于嚴(yán)重感染或感染性休克我國：每年患者超過300400萬，死亡超過100萬感染的增加趨勢(shì)未來10年內(nèi)感染將有增加的趨勢(shì)人口老齡化、早產(chǎn)兒的增加存活、器官功能支持的進(jìn)步使危重患者存活增加；感染認(rèn)識(shí)及診斷的提高；免疫損害人群的增加：AIDS病、腫瘤、化療、器官移植等；有創(chuàng)操作(ventilatscathetersprostheses)細(xì)菌耐藥（構(gòu)成不恰當(dāng)治療的重要原因）Theepidemiologyofseveresepsisinc

3、hildrenintheUnitedStates.AmJRespirCritCareMed2003167:695–701膿毒癥增加的趨勢(shì)預(yù)計(jì)到2050年美國人口增加約30%但全身性感染患者數(shù)將增加1倍以上AngusDC.CritCareMed.2001目前兒童膿毒癥美國:年發(fā)病率0.561000（1995年，嬰兒5.61000)住院的重癥膿毒癥病死率為10.3%.全國6.210萬兒童死于膿毒癥嬰兒第四位死因，兒童第二位死因意大利（15家

4、PICU2008)：PICU中7.9%膿毒癥，1.6%嚴(yán)重膿毒癥，病死率17.7%，2.1%膿毒性休克，病死率56.8%世界范圍內(nèi)，每年有1600萬新生兒死于感染，其中發(fā)展中國家占60%，多由于傳染性疾病所致TheWldHealthRept2004:ChangingHisty.GenevaSwitzerlWldHealthganization2004兒童膿毒癥我國沒有兒童膿毒癥發(fā)病率調(diào)查，但根據(jù)統(tǒng)計(jì)，5歲以下兒童疾病構(gòu)成中，80%是感染

5、性疾病，其中13的死亡由感染引起，大多數(shù)死于細(xì)菌感染估計(jì)我國死于肺炎小兒約14萬年2004年（25家PICU):ARDS調(diào)查，105例，原發(fā)病肺炎56%，其次是膿毒癥28%病死率61%重癥感染的發(fā)病過程中心溫度38.5℃或同年齡組正常值2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差以上（無外界刺激、慢性藥物或疼痛刺激），或不可解釋的持續(xù)性增快超過0.54.0h，或各年齡組正常值2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差以上；或因急性病程需機(jī)械通氣（無神經(jīng)肌肉疾病，也與全身麻醉無關(guān)）；白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高或下降

6、（非繼發(fā)于化療的白細(xì)胞減少癥）；或未成熟嗜中性粒細(xì)胞10%兩項(xiàng)以上診斷(必須一項(xiàng)體溫或白細(xì)胞異常)PediatrCritCareMed.20056:28兒童SIRS新標(biāo)準(zhǔn)（2005）抗生素的作用阻斷進(jìn)展感染(Infection)抗生素在膿毒癥治療中的作用KregerBEetal.AmJMed198068:33243.MeehanTPetal.JAMA1997278:20804.OpalSMetal.CritCareMed199725:1

7、11524.PittetDetal.AmJRespirCritCareMed1996153:68493.SimonDetal.CritCareClin200016:21531.CourtesyoftheNationalInitiativeinSepsisEducation.Copyright?2002ThomsonAdvancedTherapeuticsCommunications?(ATC)VerbiltUniversitySchoo

8、lofMedicine.Allrightsreserved.預(yù)后：阻斷病情的進(jìn)展感染(infection)激活炎癥凝血系統(tǒng)(sepsis)不適當(dāng)抗生素治療：抗生素未能有效抑制病原（未覆蓋或耐藥或未到達(dá)靶器官）治療時(shí)機(jī)過晚感染并未得到有效控制KregerBEetal.AmJMed198068:33243.MeehanTPetal.JAMA1997278:20804.OpalSMetal.CritCareMed199725:111524.P

9、ittetDetal.AmJRespirCritCareMed1996153:68493.SimonDetal.CritCareClin200016:21531.CourtesyoftheNationalInitiativeinSepsisEducation.Copyright?2002ThomsonAdvancedTherapeuticsCommunications?(ATC)VerbiltUniversitySchoolofMedi

10、cine.Allrightsreserved.抗生素在膿毒癥治療中的作用預(yù)后：阻斷病情的進(jìn)展適當(dāng)?shù)目股刂委熓共∷缆氏陆?0%15%；病死率仍達(dá)28%50%嚴(yán)重全身性感染(severesepsis)死亡(death)感染(infection)激活炎癥凝血系統(tǒng)(sepsis)適當(dāng)?shù)目股刂委熆梢越档透锾m陰性菌感染的病死率BochudPYetal.IntensiveCareMed200127:S33S48.0.00149%(4751%)28

11、%(2232%)0.00129%(2331%)10%(013%)非致死0.00167%(6372%)42%(3945%)最終致死NS85%(71100%)84%(8086%)迅速致死P值非適當(dāng)抗生素治療的病死率（范圍）適當(dāng)抗生素治療的病死率（范圍）基礎(chǔ)疾病總計(jì)預(yù)后：挽救生命多項(xiàng)預(yù)后指標(biāo)：挽救生命，縮短住院時(shí)間，改善成本效益比Death(%)HOSLOS百分比病例對(duì)照分析46例耐藥菌感染病例與113例敏感菌感染病例相匹配根據(jù)感染部位及感染

12、前住院日進(jìn)行匹配耐藥菌感染與敏感菌感染：$79300vs.$40400CosgroveSEetal.ArchInternMed2002162:185190.連續(xù)培養(yǎng)的對(duì)三代頭孢菌素耐藥的腸桿菌分離株連續(xù)培養(yǎng)的對(duì)三代頭孢菌素敏感的腸桿菌分離株預(yù)后：挽救生命，縮短住院日，改善成本效益比05101520253035ResistantSusceptibleP=0.06P0.001對(duì)預(yù)后的影響：住院日33例耐藥菌感染病例與66例非耐藥菌感染病例，

13、致病菌種類、感染部位和感染日期相匹配與對(duì)照組相比，病例組患者住院日的中位數(shù)明顯延長：分別為7天和11天（比數(shù)比1.76；95%CI1.172.64P=0.01）LautenbachEetal.ClinInfectDis200132:11621171.預(yù)后：縮短住院日對(duì)預(yù)后的影響：醫(yī)療費(fèi)用與對(duì)照組相比，病例組患者醫(yī)療費(fèi)用的中位數(shù)增加2.9倍(95%CI：1.764.78P0.001)LautenbachEetal.ClinInfectDi

14、s200132:11621171.預(yù)后：改善成本效益在ICU接受起始不適當(dāng)治療的重癥感染患者的病死率起始適當(dāng)治療起始不適當(dāng)治療病死率指總死亡率或感染相關(guān)死亡率AlvarezLermaFetal.IntensiveCareMed199622:387394.RelloJetal.AmJRespirCritCareMed1997156:196200.KollefMHetal.Chest1999115:462474KollefMHetal.Ch

15、est1998113:412420.IbrahimEHatal.Chest2000118:146155.LunaCMetal.Chest1997111:676685.0%20%40%60%80%100%病死率EffectofAntibioticsonSurvivalfromSepsisacquiredinthecommunityVellesChest2003抗生素在膿毒癥治療中的作用我國小兒肺炎病死率下降與抗生素早期使用有關(guān)Banget

16、al(inruralIndia)：healthcarewkersgavea5daycourseofalcotrimoxazoleintramusculargentamicintoneonateswithsignsofsepsis.neonatalsepsismtalitydecreasedfrom16%to3%.（Lancet1999354:1955–1961）早期發(fā)現(xiàn)、早期明確病原，早期適當(dāng)?shù)目股刂委煟?xì)菌與真菌)及病灶的清除起到關(guān)

17、鍵作用早期適當(dāng)抗生素治療可以使大多數(shù)患者（50%以上）避免發(fā)展為嚴(yán)重全身性感染，早期適當(dāng)抗生素治療可以明顯降低重癥sepsis病死率（雖然不能100%避免死亡）抗生素每延遲1小時(shí)severesepsis病死率增加7.6%(CritCareMed200634:1589–1596)肺炎病死率也明顯增加（Meehan等在一個(gè)前瞻性多中心超過14000例患者參與的研究中強(qiáng)調(diào)了首劑抗生素使用時(shí)間8ｈ可以降低ＣＡＰ30天的病死率15%）抗生素治療需

18、要考慮的因素適當(dāng)治療需要考慮的因素（3D或3R原則）微生物學(xué)資料（感染部位、院內(nèi)或院外感染、流行病學(xué)資料，病原評(píng)估及可能的敏感抗生素）病情輕重判斷（決定經(jīng)驗(yàn)治療的策略和抗生素的選擇）單藥治療與聯(lián)合治療（協(xié)同作用與覆蓋不同的病原、提高治療成功率）藥物劑量和用藥間隔（PKPD，濃度依賴和時(shí)間依賴）組織滲透性（藥物到達(dá)靶部位，如肺炎要求肺組織濃度高，腦炎應(yīng)能透過血腦屏障等）用藥時(shí)機(jī)（早期應(yīng)用）毒性（考慮可能的副作用）產(chǎn)生耐藥的危險(xiǎn)性：用藥前和

19、用藥后，選擇對(duì)耐藥性影響最小的藥物；注重門診抗生素治療對(duì)住院患者抗生素耐藥的影響既往使用的抗生素經(jīng)驗(yàn)性治療（治療開始前病原不明確，采集標(biāo)本很重要）針對(duì)性治療（病原明確）：決定治療成功率KollefMH.ClinInfectDis200031(Suppl4):S131S138.IbrahimEHetal.Chest2000118:146155.MajRiskfactsfmtalityotherthanantibiotictreatment

20、inpatientswithgramnegativebacteremiaa(Leibovici2004)RiskfactSurvivs(n=1652)Patientswhodied(n=513)Age(yr)b6074Underlyingdisder(%ofpatients)Antibiotictreatment33.549.3Steroidtreatment12.121.6Neutropenia8.614.1Overtmalignan

21、cy20.932.0Hospitalinfection(%ofpatients)33.454.8Unknownbacteremia(%ofpatients)16.833.7Pseudomonassp.(%ofpatients)13.922.0Septicshock(%ofpatients)3.232.8aAllcomparisonsarestatisticallysignificant(P#0.0001).bValuesaremedia

22、ns.Independentriskfactsfmtalityf136patientswithPseudomonasaeruginosabacteremiaRiskfact(95%CI)PIneffectivedefinitiveantibiotictreatment11.68(2.5154.38)0.002Ineffectiveempiricalantibiotictreatment4.61(1.1818.09)0.028Presen

23、tationwithsepticshock45.37(10.19201.93).001Pneumonia11.43(2.6050.19)0.001IncreasingAPACHEIIscea1.31(1.151.50).001NOTE.Multivariateanalysisusinglogisticregressionmodel.aPer1pointincreaseinsce.PseudomonasaeruginosaBacterem

24、ia:RiskFactsfMtalityInfluenceofDelayedReceiptofEffectiveAntimicrobialTherapyonClinicalOutcomeCheolInKangetal.ClinInf.DisOct2003KollefMH.ClinInfectDis200031(Suppl4):S131S138.不適當(dāng)治療更容易發(fā)生在對(duì)抗生素耐藥的情況下，而耐藥微生物與不適當(dāng)治療之間關(guān)系密切（改編自Kol

25、lef）不適當(dāng)治療是抗生素耐藥造成的嗎？0510152025303540%VAP不適當(dāng)治療的比例肺炎克雷伯氏菌銅綠假單孢菌不動(dòng)桿菌屬其它金黃色葡萄球菌細(xì)菌耐藥是治療失敗的重要因素肺炎鏈球菌等耐藥問題日趨嚴(yán)重（β內(nèi)酰胺類及大環(huán)內(nèi)酯類）ESBLs超廣譜β內(nèi)酰胺酶AmpC金屬酶(碳?xì)涿瓜┟?MDR多重耐藥不動(dòng)桿菌及綠膿桿菌耐藥及泛耐陽性球菌如腸球菌、葡萄球菌的耐藥（MRSA)各部位感染的常見病原肺炎：CAP：肺鏈、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、金

26、葡球菌、大腸桿菌等，非典型菌；HAP:綠膿桿菌、大腸桿菌、肺炎克雷伯桿菌、不動(dòng)桿菌類、金葡球菌等（耐藥更多）化膿性腦膜炎：腦膜炎雙球菌、流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、大腸桿菌、溶血性鏈球菌、葡萄球菌等泌尿系感染：G桿菌為多（大腸、變形、克雷伯、綠膿桿菌等），腸球菌、葡萄球菌少消化系統(tǒng)感染：G菌為多，厭氧菌，腸球菌、葡萄球菌等皮膚或軟組織感染：G球菌多，厭氧菌等血流感染（菌血癥）：金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、肺炎鏈球菌及綠膿桿菌等Baselin

27、eMicrobiologyfromalargeSepticshockstudyPrimarySitesofInfectioninarecentlargestudyofSepticshockPercentofPatients0102030405060PlaceboN=840DrotrecoginAlfa(activated)N=850OtherSkinBloodUrinaryTractIntraAbdominalLungSiteofInf

28、ection常見病原的抗生素選擇肺炎鏈球菌：PSSP首選青霉素PISP首選大劑量青霉素或阿莫西林PRSP首選頭孢曲松、頭孢噻肟、萬古霉素流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌：首選阿莫西林克拉維酸、氨芐西林舒巴坦備選23代頭孢菌素或新一代大環(huán)內(nèi)酯類葡萄球菌：MSSA、MSCNS首選苯唑青霉素、氯唑青霉素，備選12代頭孢菌素MRSA、MRCNS首選萬古霉素或替考拉寧或利奈唑胺或聯(lián)用利福平腸桿菌科細(xì)菌（大腸桿菌、肺克、變形桿菌等）：不產(chǎn)ESBLS菌首選頭

29、孢他啶、頭孢哌酮、替卡西林克拉維酸、派拉西林三唑巴坦等產(chǎn)ESBLS菌首選亞胺培南、美羅培南、帕尼培南產(chǎn)AmpC酶可首選頭孢吡肟銅綠假單胞菌：輕度者首選頭孢哌酮舒巴坦、頭孢他啶、派拉西林三唑巴坦等危重者宜抗生素聯(lián)合治療，頭孢類或碳青霉烯類聯(lián)合氟喹諾酮或丁胺卡那（交代家長）常見病原的抗生素選擇常見病原的抗生素選擇B族鏈球菌：首選大劑量青霉素、阿莫西林、氨芐西林厭氧菌：首選青霉素聯(lián)用克林霉素或甲硝唑，或阿莫西林、氨芐西林李司特菌：阿莫西林、氨

30、芐西林軍團(tuán)菌：首選大環(huán)內(nèi)酯類，可聯(lián)用利福平百日咳桿菌、肺炎支原體、衣原體：首選大環(huán)內(nèi)酯類，8歲以上可選多西環(huán)素重癥治療原則降階梯治療第一階段應(yīng)用最廣譜的抗生素治療以改善病人預(yù)后（降低病死率，防止器官功能障礙，并縮短住院時(shí)間）第二階段注重“降級(jí)”換用相對(duì)窄譜的抗菌方案以減少耐藥性發(fā)生，并優(yōu)化成本效益比可能從降階梯治療中獲益的患者嚴(yán)重感染的危重病患者（severesepsis)例如患有下列疾病的患者：醫(yī)院獲得性肺炎(HAP)呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎

31、(VAP)菌血癥嚴(yán)重全身性感染嚴(yán)重社區(qū)獲得性肺炎腦膜炎在目前細(xì)菌耐藥非常普遍的情況下，不應(yīng)“保留”廣譜抗生素（危及生命的患者）降階梯治療（重拳出擊）一旦懷疑存在嚴(yán)重感染，應(yīng)立即開始經(jīng)驗(yàn)性廣譜抗生素治療應(yīng)確保選擇的抗生素覆蓋所有可能的致病菌KollefMHetal.Chest1999115:462474.KollefMH.ClinInfectDis200031(Suppl4):S131S138.TrouilletJLetal.AmJRes

32、pirCritCareMed1998157:531539.根據(jù)當(dāng)?shù)厮幟糍Y料優(yōu)化危重病患者的聯(lián)合治療所有患者均接受機(jī)械通氣7天或以上，既往曾使用抗生素氨曲南阿米卡星萬古霉素哌拉西林他唑巴坦阿米卡星萬古霉素頭孢他啶阿米卡星萬古霉素亞胺培南阿米卡星萬古霉素敏感性(%)05060708090100考慮“降級(jí)”的抗菌方案時(shí)的一般原則確定致病菌，并了解其敏感性；認(rèn)識(shí)現(xiàn)有微生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室支持系統(tǒng)的局限性（例如，得到藥敏結(jié)果所需的時(shí)間）根據(jù)致病菌的藥敏報(bào)

33、告評(píng)估并修正起始的抗生素治療方案根據(jù)患者病情改善的情況，對(duì)起始的治療方案是否恰當(dāng)作出判斷根據(jù)患者的自身因素以及臨床反應(yīng)個(gè)體化確定治療的療程SinghNetal.AmJRespirCritCareMed2000162:505511.DennesenPJWetal.AmJRespirCritCareMed2001163:13711375.IbrahimEHetal.Chest2000118:146155.LunaCMetal.Chest19

34、97111:676685.選擇藥物的藝術(shù)平衡證據(jù)證實(shí)的問題：不適當(dāng)治療導(dǎo)致病死率增加理論上的困難抉擇：有關(guān)廣譜抗生素治療對(duì)耐藥性影響的顧慮EvansRSetal.NEnglJMed1998338:232238.GrusonDetal.AmJRespirCritCareMed2000162:837843.RaymondDPetal.CritCareMed200129:11011108.Copyright?2003Merck&Co.Inc.

35、WhitehouseStationNJUSA.Allrightsreserved.204TEN2002W9397SSVISITUSONTHEWLDWIDEWEBAT指南關(guān)于感染控制的部分（重癥）明確診斷抗菌藥物治療前應(yīng)首先進(jìn)行及時(shí)的微生物培養(yǎng)，以確定感染源和病原體（血、尿、便、腦脊液、呼吸道分泌物、膿腫液等），但不能因檢查而延誤治療至少要獲得兩份血培養(yǎng)其中一份經(jīng)外周靜脈抽取另一份經(jīng)血管內(nèi)每個(gè)留置導(dǎo)管抽取除非導(dǎo)管是在近期(＜48h)留置的

36、必要時(shí)應(yīng)迅速采用其他診斷性檢查(CT、彩超等)明確感染(1C)Survivingsepsiscampaign:Internationalguidelinesfmanagementofseveresepsissepticshock:2008.CritCareMed200836:296327.指南關(guān)于感染控制的部分（重癥）抗菌藥物的應(yīng)用在認(rèn)識(shí)到發(fā)生感染性休克(1B)和尚無休克的嚴(yán)重全身性感染(1D)的最初1h內(nèi)，應(yīng)該盡可能早地靜脈輸注抗菌藥

37、物。在應(yīng)用抗菌藥物前應(yīng)該進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐囵B(yǎng)但不能因此而延誤抗菌藥物的應(yīng)用(1D)重錘猛擊的經(jīng)驗(yàn)性治療（覆蓋可能的細(xì)菌真菌）良好的組織穿透性(1B)每日再評(píng)估(1C)，了解療效，防止耐藥、毒性，減少費(fèi)用對(duì)已經(jīng)或可能由假單孢菌感染引起者應(yīng)該聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥物(2D)Survivingsepsiscampaign:Internationalguidelinesfmanagementofseveresepsissepticshock:2008.Cri

38、tCareMed200836:296327.指南關(guān)于感染控制的部分（重癥）抗菌藥物的應(yīng)用伴有中性粒細(xì)胞減少者應(yīng)經(jīng)驗(yàn)性聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥物(2D)經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用抗菌藥物的時(shí)間不宜超過3~5d根據(jù)微生物培養(yǎng)結(jié)果和臨床反應(yīng)評(píng)估療效改為目標(biāo)性治療(2D)療程7~10d臨床反應(yīng)較慢、感染灶無法引流或免疫缺陷者可能需要延長療程(1D)如證實(shí)是由非感染因素引起應(yīng)該立即停用，防止誘導(dǎo)出耐藥菌感染或藥物副作用(1D)Survivingsepsiscampaign

39、:Internationalguidelinesfmanagementofseveresepsissepticshock:2008.CritCareMed200836:296327.指南關(guān)于感染控制的部分（重癥）控制感染源由于某些特定解剖部位的感染(如壞死性筋膜炎、彌漫性腹膜炎、膽管炎、腸梗死)需要盡快明確或排除（1C)要在病后的最初6h內(nèi)完成(1D)在此基礎(chǔ)上對(duì)所有表現(xiàn)為嚴(yán)重全身性感染者都應(yīng)尋找可通過干預(yù)措施治療的感染源尤其是膿腫和局

40、部感染灶的引流、感染壞死組織的清創(chuàng)、潛在感染器械的去除或即將發(fā)生感染的微生物污染源的去除(1C)Survivingsepsiscampaign:Internationalguidelinesfmanagementofseveresepsissepticshock:2008.CritCareMed200836:296327.指南關(guān)于感染控制的部分（重癥）控制感染源如感染的胰腺周圍壞死組織是潛在的感染源則應(yīng)等待有活力和無活力組織的分界比較明

41、顯以后再進(jìn)行處理(2B)當(dāng)需要采取干預(yù)措施處理感染源時(shí)應(yīng)該選擇對(duì)生理功能影響最小、損傷最小的有效手段如膿腫可經(jīng)皮引流而不是外科手術(shù)(1D)如血管內(nèi)器械是嚴(yán)重全身性感染或感染性休克可能的感染源則在建立其他靜脈通道后迅速去除這些器械(1C)Survivingsepsiscampaign:Internationalguidelinesfmanagementofseveresepsissepticshock:2008.CritCareMed20