ebv相關(guān)疾病 ppt課件

1、EBV相關(guān)疾病,血液病中心 楊雙,流行病學(xué)特點(diǎn),感染率占世界人口90%以上初次感染多發(fā)生于年幼兒，可無任何臨床表現(xiàn)。但在少數(shù)兒童尤其年長(zhǎng)兒和年輕人可發(fā)生傳染性單核細(xì)胞增多癥、EBVAHS、重癥傳單部分?jǐn)y帶者于多年后可出現(xiàn)一系列EBV相關(guān)疾病：CAEBV、EBVAHS、多種惡性腫瘤,生物學(xué)特點(diǎn),線性雙鏈DNA病毒編碼約100個(gè)基因,其中編碼殼抗原(VCA)、早期抗原（EA）、核抗原（EBNA）的基因尤為重要。感染方式：

2、潛伏感染、裂解復(fù)制感染,裂解復(fù)制感染,阻斷感染細(xì)胞正常周期，持續(xù)S期狀態(tài)，病毒大量復(fù)制，VCA、EA充分表達(dá)并抗體產(chǎn)生，EBV特異性殺傷T細(xì)胞生成并破壞被感染細(xì)胞，致使EBNA1暴露，并于恢復(fù)期產(chǎn)生抗體。同時(shí)T淋巴細(xì)胞活化釋放各種炎性因子破壞組織產(chǎn)生各種合并癥。,潛伏感染,病毒隨被感染細(xì)胞周期復(fù)制，S期僅復(fù)制一次，分裂并產(chǎn)生子代個(gè)體。表達(dá)EBNAs、LMPs基因，前者尤其EBNA2與病毒復(fù)制及細(xì)胞永生有關(guān)，后者尤其LMP1是潛在致癌基

3、因，與細(xì)胞增殖和生長(zhǎng)調(diào)控有關(guān)。,Straathof KC,Bollard CM,Rooney CM,et al.Immunotherapy for EBV associated cancers in children.Oncologist,2003,8(1):83-98,EBV 感染的檢測(cè),特異的血清學(xué)實(shí)驗(yàn)測(cè)定EBV 相關(guān)抗體EBV 相關(guān)蛋白質(zhì)和基因組的檢測(cè) 免疫熒光、組化和Western印跡雜交方法檢測(cè)LMPs；EBER1

4、/2是潛伏感染細(xì)胞內(nèi)表達(dá)最豐富的病毒RNA，通過原位雜交方法可用于潛伏感染診斷；實(shí)時(shí)PCR檢測(cè)病毒DNA拷貝數(shù)。EBV 基因組陽(yáng)性細(xì)胞系的建立,急性感染 傳 單,T細(xì)胞產(chǎn)生抗EBV感染的B細(xì)胞的免疫反應(yīng)是各種臨床癥狀的基礎(chǔ)。本質(zhì)為自限性的淋巴增殖性疾病，外周血異淋多數(shù)是細(xì)胞毒T細(xì)胞。機(jī)體通過各種途徑殺傷病毒但不能完全消滅，EBV可在

5、B中長(zhǎng)期潛伏。,傳單 — 臨床表現(xiàn),潛伏期4-7周發(fā)熱(89 %) 、咽炎(78 %) 、頸部淋巴結(jié)腫大(94 %) 、脾臟腫大(49 %) 、肝臟腫大(6 %) 、黃疸(4 %) 及皮疹(7 %) 對(duì)氨卞青霉素或阿莫西林的高敏狀態(tài) 嚴(yán)重并發(fā)癥： 脾破裂、上氣道阻塞、間質(zhì)性肺炎、腦炎、HLH等,急性感染 致死性傳單/X連鎖淋巴增殖綜合征,T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)缺陷導(dǎo)致無法控制的B細(xì)胞增殖，造成許多器官中

6、出現(xiàn)壞死，以及化學(xué)因子介導(dǎo)的炎性血管損傷。XLP與SH2-區(qū)域編碼的基因發(fā)生突變致EBV感染后出現(xiàn)難以控制的T、B細(xì)胞多克隆增生。,急性感染 致死性傳單/X連鎖淋巴增殖綜合征,主要表現(xiàn)為重癥傳單：肝、脾、肺、腦、血液、心臟VAHS、存活者可患獲得性低丙種球蛋白血癥IgG減低IgM/IgA升高、淋巴瘤。,中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變,兒童發(fā)病率較高小腦炎、腦膜腦炎、橫貫性脊髓炎、顱神經(jīng)炎等。 病理生理機(jī)制不清,可能

7、與病毒的直接侵入以及由此引起的免疫反應(yīng)、炎癥反應(yīng)有關(guān)。有報(bào)道從EBV 腦炎患兒腦脊液中分離出EBV ,說明EBV 直接侵入可能是EBV 腦炎的發(fā)病機(jī)制之一,中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變,急性出血性腦白質(zhì)炎（Hurst‘s ?。?是一嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性病變，通常產(chǎn)生于普通健康人群非特異性呼吸道感染后，臨床以進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)異常為特點(diǎn)，周圍血管出血，血管壁壞死，腦實(shí)質(zhì)廣泛壞死區(qū)，,,A:T2加權(quán)頸髓、腦干、小腦、間腦、中腦、丘腦廣泛

8、高信號(hào)B-D：壓水相和T1加權(quán)示腦干、小腦異常信號(hào)伴彌漫腦實(shí)質(zhì)對(duì)比度增強(qiáng)，主要見于軟腦膜。E-F：T2普通片和T1增強(qiáng)后，位于小腦、小腦蚓上表面的軟腦膜信號(hào)明顯增強(qiáng)。腦積水和腦室擴(kuò)大,血管炎,脈絡(luò)膜炎,急性感染 Gianotti-Crosti綜合征,原發(fā)EBV感染發(fā)生于兒童的特征性的濕疹性皮炎面部、臀部、肢體包括手掌和足跟對(duì)稱分布伴乏力、低熱、淋巴結(jié)腫大、

9、肝大良性自限性經(jīng)過肉色、粉紅、紅色，丘疹、斑疹或丘皰疹，1-10mm不等，有時(shí)可發(fā)展為瘀斑和紫癜。,EBV相關(guān)噬血細(xì)胞綜合征,病理生理：EBV感染所致CD8+T細(xì)胞的異常增殖及其激活巨噬細(xì)胞，導(dǎo)致炎癥性細(xì)胞因子大量釋放產(chǎn)生高細(xì)胞因子血癥或稱為細(xì)胞因子風(fēng)暴。,EBV相關(guān)噬血細(xì)胞綜合征,急性EBV - HL H 時(shí),由于被EBV 感染的B 細(xì)胞數(shù)量較少, 有可能延遲了EBV 特異性殺傷T 細(xì)胞的出現(xiàn)及功能成熟,因而被EBV 感染的淋巴細(xì)

10、胞增殖、活化, 釋放細(xì)胞因子, 激活單核巨噬系統(tǒng)吞噬血細(xì)胞及浸潤(rùn)組織器官造成免疫損傷。慢性EBV-HLH通常感染T/NK細(xì)胞。,EBV-HLH 造血系統(tǒng),骨髓中以大顆粒淋巴細(xì) 胞為特征可見吞噬血細(xì)胞現(xiàn)象,,* 早期噬血并不常見,與臨床嚴(yán)重程度不相平行,晚期陽(yáng)性率高,故需多次多部位骨穿. 25%患者確診時(shí)可無噬血細(xì)胞.,EBV-HLH

11、 肝臟受累,肝功能：可表現(xiàn)為血清轉(zhuǎn)氨酶不同程度 增高或膽紅素增高，與肝臟受 累程度一致，低白蛋白血癥。凝血功能紊亂：凝血與抗凝均可異常。,EBV-HLH 中樞異常,MRI具有早期診斷意義。CSF可有蛋白升高，細(xì)

12、胞數(shù)增加，以淋巴單核為主。,In the endoneurial space, many Macrophages are visible,One macrophage is labeled bySilver granules, it is located inSchwann cell cytoplasm, which is labeled by gold particles. (MS normal myelin sheath

13、),Severe rarefaction of nerve fibers. AMacrophage has penetrated a Schwann cell; the myelin sheaths arebeginning to be destroyed.,A macrophage dissociates the Myelin sheath. Schwann-cell cytoplasm.,A: 硬膜下滲出, 多處壞死(CT

14、)B:大片高信號(hào)融合區(qū)(T2加權(quán))C:對(duì)稱性小腦白質(zhì)的壞死,A: (MRI)T2 加權(quán)白質(zhì)局部高信號(hào)B: (MRI) 1年后同一患者白質(zhì)和皮質(zhì)萎縮,(MRI) 小腦T1加權(quán), 小箭頭示軟腦膜增強(qiáng), 寬箭頭血管周圍間隙增強(qiáng)(淋巴)細(xì)胞及噬血細(xì)胞浸潤(rùn),T2加權(quán)MRI, 小腦高密度(繼發(fā)脫髓鞘),CAEBV,過去的研究證實(shí)CAEBV患者EBV特異性細(xì)胞毒T細(xì)胞（CTL）活性缺陷 CAEBV患者所表達(dá)的L

15、MP1通過白介10對(duì)T細(xì)胞具有免疫抑制作用；CAEBV患者在調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞激活或增殖方面存在缺陷，導(dǎo)致EBV特異性CD8T細(xì)胞數(shù)量的減少,CAEBV診斷標(biāo)準(zhǔn),Straus1988診斷標(biāo)準(zhǔn)：1）以原發(fā)EBV感染起病的嚴(yán)重病變持續(xù)超過6個(gè)月，伴隨明顯的EBV抗體滴度的升高。VCAIgG》5120，EAIgG》640，或EBNAIgG《2，2）主要器官受累的組織學(xué)證據(jù)如間質(zhì)性肺炎、某些骨髓細(xì)胞的低增生，葡萄膜炎、淋巴結(jié)炎、持續(xù)性肝炎或脾大。3）

16、感染組織中EBV數(shù)量增加。 然而很多病歷無法滿足上述指標(biāo)，或滴度不足、或僅有皮疹如蟲咬性皮炎或種痘樣水皰病而無臟器受累。,CAEBV診斷標(biāo)準(zhǔn),Richarson標(biāo)準(zhǔn)：慢性反復(fù)傳單癥狀持續(xù)1年以上。EBV抗體EA上升和/或EBNA下降。無原發(fā)性免疫缺陷或近期感染可解釋的目前狀況。為臨床方便1993年倉(cāng)繁隆信簡(jiǎn)化該標(biāo)準(zhǔn)： 超過半年高熱、肝脾淋巴結(jié)腫大，慢性肝炎，或全血細(xì)胞或部分血細(xì)胞減少等癥狀，由EBV所致淋巴增殖綜

17、合征即可診斷。,CAEBV診斷標(biāo)準(zhǔn),1999年Kawa提出：慢性或反復(fù)發(fā)作性傳單樣綜合征持續(xù)3個(gè)月以上。異常EBV抗體譜：抗EBV-VCA抗體和抗EA抗體滴度升高（ EBV-VCA IgG滴度1:1280或更高），缺乏抗EBNA抗體，或兩者均有。無原發(fā)性免疫異常的證據(jù)。外周血單個(gè)核細(xì)胞EBV基因組存在（PCR）發(fā)熱、肝脾大、肝功損害和全血細(xì)胞減少提示嚴(yán)重病歷，預(yù)后不良。,CAEBV診斷,高滴度EBV抗體并非總是CAEBV感染診

18、斷的先決條件。通過實(shí)時(shí)PCR測(cè)定單個(gè)核細(xì)胞中病毒載量對(duì)診斷和療效的監(jiān)測(cè)非常有意義。建議單個(gè)核細(xì)胞中載量超過102.5拷貝/μg DNA用于CAEBV診斷標(biāo)準(zhǔn)。 Hiroshi Kimura,Yo Hoshino,et al.Clinical and virologic characteristics of chronic active Epstein-Barr virus infection.Blood,15July

19、 2001:98,2,280-286.,CAEBV,T細(xì)胞型： 感染的T 細(xì)胞被激活，釋放炎性因子（γ干擾素、IL-6、TNF-α），導(dǎo)致嚴(yán)重炎癥和發(fā)熱，并誘導(dǎo)多克隆B細(xì)胞—高滴度EBV抗體，高IgG水平（高于NK細(xì)胞型）。NK細(xì)胞型： 蟲咬性皮炎、高IgE，原因不清，預(yù)后較T 細(xì)胞型好。,,口咽部EBV感染幼稚B細(xì)胞，表達(dá)全部潛伏蛋白（潛伏3型），由此使B細(xì)胞激活、增殖，并移動(dòng)至淋巴濾泡形成生

20、發(fā)中心。,EBNA3和LP被下調(diào)，僅EBNA1和LMPs表達(dá)（潛伏2型）。LMPs表達(dá)使B細(xì)胞在生發(fā)中心的反應(yīng)中存活下來并成為靜止期記憶B細(xì)胞,,,記憶B細(xì)胞進(jìn)入血循環(huán)，其它EBV蛋白的下調(diào)使EBV在B細(xì)胞中持續(xù)存在并逃避宿主免疫反應(yīng)，EBNA1在分裂的B細(xì)胞中周期性表達(dá)使病毒基因組被分配到每一個(gè)子細(xì)胞中（潛伏1型）,當(dāng)B細(xì)胞再循環(huán)至口咽部，成熟B細(xì)胞轉(zhuǎn)化為漿細(xì)胞可能觸發(fā)EBV進(jìn)入裂解期，病毒復(fù)制，釋放入唾液感染新的宿主

21、或同一宿主中未感染的B細(xì)胞。,治療,急性感染：更昔落韋、丙球、激素到目前為止CAEBV的治療尚未確定，抗病毒和免疫調(diào)節(jié)如更昔落韋、阿昔、阿糖、干擾素、白介2過繼病毒特異細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞輸注都有應(yīng)用，然而尚無確定有效的方案。干擾素治療：可持續(xù)緩解但有繼發(fā)甲低可能。,治療,免疫化療6mp、激素、CSA被提出用于CAEBV，但無證據(jù)顯示出有效性。CAEBV感染的T/NK細(xì)胞表達(dá)多藥耐藥P-糖蛋白，其所產(chǎn)生的淋巴瘤化療效果極差.,