ebv病毒講課 ppt課件

1、EB病毒感染及其相關(guān)疾病,對人致病的皰疹病毒,皰疹病毒,一.EBV分子生物學(xué)特點與功能,,在細(xì)胞外成熟的病毒顆粒為球形,直徑為150-180ｎｍ有一個蛋白囊膜。囊膜內(nèi)是20面體的核衣殼,由62個管狀粒子粒組成。核衣殼內(nèi)是直徑約5ｎｍ的致密體,主要攜帶病毒基因組的線狀雙鏈DNA,EB病毒結(jié)構(gòu),1964年Epstein Achong和Barr首次從淋巴瘤細(xì)胞株分離出皰疹樣病毒,命名為EB病毒。,EBV抗原性EBV抗原性可分成兩大類:

2、一、病毒增殖感染相關(guān)的抗原；二、病毒潛伏感染時表達(dá)的抗原。病毒增殖感染相關(guān)的抗原(1)EBV早期抗原(EA)在病毒增殖開始時產(chǎn)生的,是病毒增埴早期誘導(dǎo)的非結(jié)構(gòu)蛋白,分為EAR、EAD,后者具有EBV特異的DNA多酶活性。EA出現(xiàn)是EBV活躍增殖的標(biāo)志。,(2) EBV病毒殼抗原(VCA)是病毒增殖后期合成的結(jié)構(gòu)蛋白,存在于胞漿和核內(nèi)。VCA與病毒DNA組成核衣殼,最后在核出芽時獲得包膜裝配完成完整的病毒體。(3) EBV膜

3、抗原(MA)位于病毒感染的細(xì)胞膜上,病毒的囊膜上也有這種抗原,是EBV的中和抗原,其中的糖蛋白gp340能誘導(dǎo)出中和抗體。,2 、EBV潛伏感染時表達(dá)的抗原(1)EBV核抗原(EBNA)所有EBV感染和轉(zhuǎn)化的B細(xì)胞核內(nèi)都可檢出這種核抗原包括EBNA1, EBNA2,EBNA3, EBNA3B, EBNA3C 主導(dǎo)蛋白(2) EBV潛伏膜蛋白(LMP):是病毒潛伏感染增殖轉(zhuǎn)化Ｂ細(xì)胞時出現(xiàn)的膜抗原,包括LMP1, LMP2A,

4、 LMP2B。LMP1是誘導(dǎo)Ｂ細(xì)胞轉(zhuǎn)化的主要因子,是目前唯一證實的EBV惡性轉(zhuǎn)化基因。,二、EBV主要致病機(jī)制,主要通過唾液傳播，也可經(jīng)輸血傳染EB病毒在口咽部上皮細(xì)胞內(nèi)增殖，然后感染B淋巴細(xì)胞,EBV包膜pg350/220 + B細(xì)胞膜上EBV受體CD21 細(xì)胞內(nèi)吞作用進(jìn)入內(nèi)網(wǎng)，進(jìn)入細(xì)胞核 狀態(tài)1： DN

5、A呈線性、滾動復(fù)制→細(xì)胞裂解 狀態(tài)2： 脫殼，EB－DNA環(huán)化成附加體，存在于 染色體之外，隨宿主細(xì)胞復(fù)制而復(fù)制， 潛伏狀態(tài) 感染B細(xì)胞進(jìn)入血循環(huán)可造成全身性感染在B細(xì)胞內(nèi)引起兩種形式的感染增殖性感染 非增殖性感染不同感染狀態(tài)時表達(dá)的抗原不同。,,,EBV感染B淋巴細(xì)胞的免疫反應(yīng),EBV抗原靜止TH（CD4）轉(zhuǎn)化為 活化的TH （兩種形式） 輔助B細(xì)胞產(chǎn)生抗體

6、的TH 靜止的B細(xì)胞 漿細(xì)胞 抗體（體液免疫） 誘導(dǎo)性T細(xì)胞（Ti） 前體CTL變成效應(yīng)CTL 淋巴毒素 靶細(xì)胞自殺 （特異性免疫） 穿孔素 靶細(xì)胞破壞 前體TDTH變成效應(yīng)TDTH，釋放淋巴因子，遲發(fā)型超

7、

8、 敏反應(yīng)TS（CD＋8）緩慢激活，抑制作用，形成抑制性免疫環(huán)路,,,,,,增殖性感染－溶細(xì)胞性感染,,,,,,,增殖性感染－溶細(xì)胞性感染,病毒增殖，感染細(xì)胞溶解死亡增殖性感染相關(guān)抗原EBV早期抗原（EA） 非結(jié)構(gòu)蛋白，具DNA多聚酶活性EBV衣殼抗原（VCA） 與病毒DNA組成EBV的核衣殼EBV膜抗原（MA） EBV的中和抗原,非增殖性感染,包括： 潛伏感染： 病毒基因組處于潛伏狀態(tài)

9、 感染的B細(xì)胞有大約10%的B細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化，成為能夠無限期生長的淋巴母細(xì)胞樣細(xì)胞系（“永生化” ）。轉(zhuǎn)化B細(xì)胞受到某些條件的促發(fā)，可發(fā)生染色體易位并致惡性轉(zhuǎn)變。的可被激活而轉(zhuǎn)為增殖性感染 惡性轉(zhuǎn)化： 轉(zhuǎn)化的B細(xì)胞受到某些條件的促發(fā)，可發(fā)生染色體易位并致 癌變,潛伏感染相關(guān)抗原 EBV核抗原（EBNA）：感染和轉(zhuǎn)化的B細(xì)胞核內(nèi)均可檢出 潛伏感染膜蛋白（LMP）：潛伏感染B細(xì)胞的表面抗原,非增殖性感染,慢性活動性

10、感染,EBV不進(jìn)入潛伏感染或潛伏感染狀態(tài)下的EBV可出現(xiàn)再次激活，大量復(fù)制，引起嚴(yán)重的病理改變，稱為慢性活動性EB病毒感染。,三、EB病毒感染的血清學(xué)診斷,（1）1　病毒特異性診斷 抗體診斷,抗EBV抗體：早期和晚期,抗EBV抗體：早期和晚期,,病程,[周],[月],抗體滴度,早期階段,晚期階段,癥狀,,（2）抗原診斷　EBV各項抗體是臨床診斷EBV感染的重要指標(biāo)之一 實時熒光定量PCR技術(shù)檢測,EBV感染疾病的血清學(xué)診斷

11、感染類型 VCA(IgG.) VCA(IgM.) EA EBNA既往無感染 - - - -IM(急性期) + + + -IM(恢復(fù)期) + +/- +/- -既往感染 +

12、 - 低+/- +慢性活動感染 高+ +/- 高+ -,血清學(xué)診斷中常見的問題,5% 的EBV新近感染，抗VCA抗體(IgM)陰性在罕見的病例中，抗VCA抗體(IgM)會持續(xù)陽性只有70-80%的EBV新近感染抗EA抗體(IgG)陽性血清學(xué)陰性也不能排除EBV急性感染慢性活動性EBV感染，抗EBNA-1抗體(IgG)通常會陰性細(xì)胞免疫受到

13、抑制，可導(dǎo)致繼發(fā)性的抗EBNA-1抗體陰性細(xì)胞免疫受到抑制，可導(dǎo)致抗CA抗體(IgG)和抗EA抗體 (IgG)滴度升高,2　非病毒特異性檢查（1）形態(tài)學(xué)檢查：異常淋巴細(xì)胞, 通常大于10% , 第2周為高峰, 持續(xù)4～8周。（2）嗜異凝集試驗( P - B - D試驗)：不是EBV特異性試驗, 但對傳染性單核細(xì)胞增多癥尚較特異, 陽性出現(xiàn)早, 在上世紀(jì)90年代以前一直是診斷傳染性單核細(xì)胞增多癥的重要手段。,四、EB病毒感染的臨床類

14、型和治療,1.傳染性單核細(xì)胞增多癥（ＩＭ）2.連鎖淋巴細(xì)胞增生綜合征(ＸＬＰ)3.病毒相關(guān)的噬血細(xì)胞綜合征(HLH)4.慢性活動性ＥＢ病毒感染5.口腔毛狀黏膜白斑病(ＯＨＬ)6.惡性腫瘤,ＥＢ病毒感染的臨床表現(xiàn)-1,1.傳染性單核細(xì)胞增多癥（IＭ）免疫功能正常的人初次感染EBV后約有50%表現(xiàn)為典型的傳染性單核細(xì)胞增多癥(IM)。IM時EBV主要感染B細(xì)胞,繼之引起T細(xì)胞的強(qiáng)烈反應(yīng),形成周圍血中可見到的異常淋巴細(xì)胞,也就是

15、活化的抑制性T細(xì)胞。病理改變:淋巴組織的良性增生,肝、脾、心肌、腎、腎上腺、肺及中樞神經(jīng)均可受累,表現(xiàn)為異常的淋巴細(xì)胞浸潤。臨床改變：以發(fā)熱、咽峽炎、肝脾淋巴結(jié)腫大及外周血異型淋巴細(xì)胞增多為主要表現(xiàn),如無并發(fā)癥預(yù)后大多良好。IM病死率為1%～2%,多死于并發(fā)癥。,IM的常見并發(fā)癥,（1）氣道阻塞　EBV引起鼻咽部、腭和扁桃體肥大及其周圍軟組織水腫,導(dǎo)致氣道阻塞。其發(fā)生率小于5%。（2）藥物性皮疹1967年,Pullen和Pa

16、tel首次報道IM患者在應(yīng)用氨芐青霉素(或阿莫西林)后出現(xiàn)紅色斑丘疹,有瘙癢感,以軀干為主,可累及手足心,持續(xù)1周左右后出現(xiàn)少許脫屑。由于氨芐青霉素抗體免疫復(fù)合物沉積引起,多發(fā)生于成年人,無需特殊處理。,（3）血液系統(tǒng)并發(fā)癥EBV可使機(jī)體產(chǎn)生自身抗體以及其他多種抗體，這些抗體可與正常組織中具有相似結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)發(fā)生交叉反應(yīng),引起造血系統(tǒng)異常:IM患者中約有3%發(fā)生自身免疫性溶血性貧血再生障礙性貧血是一個少見并發(fā)癥,多發(fā)生于病程的第

17、3周,免疫功能正常的患者4～8d可以完全恢復(fù)造血。25%～50%患者在病程的2～3周可發(fā)生輕度血小板減少,重度血小板減少少見。 EBV引起患者體內(nèi)血小板相關(guān)抗原IgG升高。約3%的患者發(fā)生粒細(xì)胞減少(<1×109/L),持續(xù)時間從數(shù)天到2周不等。 B細(xì)胞多克隆化導(dǎo)致抗中性粒細(xì)胞抗體的產(chǎn)生是其主要發(fā)病機(jī)制。,（4）神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥50%IM患者可伴有頭痛,1%～5%表現(xiàn)為嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,以腦膜腦炎最常見。2

18、7%的患者腦脊液檢查發(fā)現(xiàn)有淋巴細(xì)胞增多23%患者的腦電圖有局灶性異常和彌漫性慢波改變。（5）脾破裂脾破裂多發(fā)生于病程第2～3周,成人發(fā)生率為0.5%,兒童較成人少見。脾破裂是IM最常見的危險因素,但極少引起死亡。,（6）肝炎EBV相關(guān)肝炎在病理上表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞浸潤，Kupffer細(xì)胞增殖,導(dǎo)致輕度肝內(nèi)膽汁淤積,小葉結(jié)構(gòu)完整,不伴有壞死灶。病程第2～4周轉(zhuǎn)氨酶升高10%～15%病例可出現(xiàn)肝臟腫大及肝區(qū)疼痛5%的病例出現(xiàn)輕

19、度黃疸,其中大部分是由于膽汁淤積及病毒引起的溶血造成的。（7）肺炎肺炎是一個少見并發(fā)癥,由于合并病毒、細(xì)菌或支原體感染引起。多為間質(zhì)性肺炎, 常伴有胸腔積液。,,（8）心血管系統(tǒng)約6%的病例,病程最初3周無癥狀性的心電圖改變,可痊愈不留后遺癥,心肌炎少見。IM伴心肌損害機(jī)制為機(jī)體免疫反應(yīng)紊亂,產(chǎn)生自身抗體而致心肌細(xì)胞損傷。,患兒男，5歲發(fā)熱6天，腹脹2天查體 陽性體征：（1）腹股溝區(qū)可觸及數(shù)個黃豆大小的淋巴結(jié)，活動度

20、好（2）肝肋下約4.0cm,質(zhì)中緣銳，脾肋下未觸及輔助檢查：（1）EB病毒定量：2.2×10?copies/ml(08.3.18）（2）血常規(guī) ： WBC4.5×10?/L ，N% 57.2% ,L% 28.7%,M% 9.6% Hb76g/L, PLT 396×10?/L(08.3.22）（3）骨髓涂片：呈增生性貧血骨髓象（4）外周血涂片：未見異常淋巴細(xì)胞,病例,IM治療,1、更昔洛韋

21、 10ｍｇ/ｋｇ·ｄ，分2次靜脈滴注,療程7～10天。2、可用大劑量丙種球蛋白3、對癥治療,EB病毒感染的臨床表現(xiàn)-2,2.Ｘ連鎖淋巴細(xì)胞增生綜合征(X-linked lymphoproli-ferative syndrome, XLP)XLP是一種與ＥＢ病毒感染相關(guān)的以性連鎖免疫缺陷為特征的家族性遺傳病所有患者均為男性兒童，大約有75%在發(fā)病后幾周內(nèi)死于致死性ＩＭ繼發(fā)性低或無免疫球蛋白血癥、惡性多克隆源性淋巴瘤、再

22、生障礙性貧血、慢性淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎等。病死率高達(dá)60％。,是單核/巨噬細(xì)胞系統(tǒng)反應(yīng)性疾病, 病理特征為組織細(xì)胞良性增生伴吞噬血細(xì)胞現(xiàn)象。一組相似的臨床特征－－持續(xù)發(fā)熱、肝脾腫大、全血細(xì)胞減少、肝功能異常、骨髓、肝、淋巴結(jié)等器官內(nèi)有大量噬血細(xì)胞。,噬血細(xì)胞綜合征,,,EB病毒感染的臨床表現(xiàn)-3,遺傳因素、感染、腫瘤、自身免疫性疾病、藥物等多種因素均可引起HLH感染因素中以EBV最為常見，稱為EB病毒相關(guān)淋巴組織細(xì)胞增生性噬

23、血綜合征（ hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH ）,臨床表現(xiàn),(1) 發(fā)熱早期多有發(fā)熱,熱型波動而持續(xù),可自行下降;約20 %的患者可出現(xiàn)一過性皮疹,多伴高熱,無特異性(2)肝脾腫大 肝、脾明顯腫大,且呈進(jìn)行性約有一半患者有淋巴結(jié)腫大,甚至為巨大淋巴結(jié)。此外,還可出現(xiàn)黃疸、腹水等。(3) 中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀 晚期多見,但也可發(fā)生在病程早期。表現(xiàn)為興奮,抽搐,小兒前囟飽脹,頸

24、強(qiáng)直,肌張力增高或降低,第VI 或第VII 對顱神經(jīng)麻痹,共濟(jì)失調(diào),偏癱或全癱,失明和意識障礙,顱內(nèi)壓增高等(4) 其他可有寒顫、乏力、厭食、體重下降、胃腸道癥狀、呼吸系統(tǒng)癥狀等,實驗室檢查,(1) 血象多為全血細(xì)胞減少,以血小板計數(shù)減少最為明顯,白細(xì)胞計數(shù)減少程度較輕觀察血小板計數(shù)的變化,可作為本病活動性的一個指征病情緩解時,首先可見到血小板計數(shù)上升而在病情惡化時,則首先見到血小板計數(shù)下降,早期—增生性骨髓象,噬血細(xì)胞現(xiàn)象不

25、明顯,常表現(xiàn)為反應(yīng)性組織細(xì)胞增生,無惡性細(xì)胞浸潤。極期—除組織細(xì)胞顯著增生外,紅系、粒系及巨噬細(xì)胞系均減少,可有明顯的吞噬血細(xì)胞現(xiàn)象。晚期—骨髓增生度降低,這很難與細(xì)胞毒性藥物所致的骨髓抑制鑒別。有的病例其骨髓可見大的顆粒狀淋巴細(xì)胞,胞體延長如馬尾或松粒狀,這可能是HPS 的一種特殊類型的淋巴細(xì)胞。,(2) 骨髓象,HLH骨髓中的噬血組織細(xì)胞,,(3) 血液生化檢查血清轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、甘油三酯、LDH、中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶(NAP

26、) 可增高。在全身感染時,可有低鈉血癥、低白蛋白血癥及血清鐵蛋白增多。(4) 凝血功能在疾病活動期,可有血漿纖維蛋白原減低,纖維蛋白降解產(chǎn)物增多,部分凝血活酶時間延長。在有肝損害時,凝血酶原時間也可延長。(5) 免疫學(xué)檢查抗核抗體(ANA) 和 Coombs 試驗可呈陽性。在疾病活動期, IFN-γ水平增高, IL-2、IL-10、IL-6濃度也多增高。家族性HPS常有自然殺傷細(xì)胞及T 細(xì)胞活性降低。(6) 腦脊液檢查細(xì)胞增

27、多,主要為淋巴細(xì)胞,可能有單核細(xì)胞,但很少有噬血細(xì)胞,蛋白質(zhì)增多,但有的患者即使有腦炎的臨床表現(xiàn),其腦脊液亦可能正常。,(6) 腦脊液檢查細(xì)胞增多,主要為淋巴細(xì)胞,可能有單核細(xì)胞,但很少有噬血細(xì)胞,蛋白質(zhì)增多,但有的患者即使有腦炎的臨床表現(xiàn),其腦脊液亦可能正常。(7) 病理學(xué)檢查受累器官病理活檢在單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)良性的淋巴組織細(xì)胞浸潤,組織細(xì)胞呈吞噬現(xiàn)象,以紅細(xì)胞被吞噬最多,有時也吞噬血小板和白細(xì)胞。,（8）EB 病毒感染的

28、證據(jù) 血清學(xué)檢查及分子生物學(xué)方法檢測血漿、骨髓及其他病理標(biāo)本中EBV-DNA實時熒光定量PCR定量血清中EBV游離DNA ，作為病毒載量水平，反映病毒復(fù)制水平EBV抗體測定,診斷,EBV-HLH的診斷包括HLH的診斷和EBV感染兩個方面 （HLH-2004方案）1.發(fā)熱(持續(xù)時間≥7 d ,最高體溫≥38. 5°C) 2.脾臟增大(肋下≥3 cm) 3.外周血至少兩系減少（血紅蛋白＜90g/L,血小板

29、＜100×109/L，中性粒細(xì)胞＜1.0×109/L） 4.高甘油三酯血癥和/或低纖維蛋白原血癥 （甘油三酯(空腹) ≥310mmol/L ；纖維蛋白原≤1. 5g/ L）5.骨髓、脾或淋巴結(jié)活檢吞噬血細(xì)胞現(xiàn)象,無惡性疾病證據(jù)。6.NK細(xì)胞活力降低或缺乏7.血清鐵蛋白≥ 500mg/L8.可溶性CD25（SIL-2R） ≥2400u/ml以下 8條有5條符合即可診斷HLH,EBV 病毒感染的

30、證據(jù)VCA-IgM>10和EBNA＜10診斷急性EBV原發(fā)感染VCA-EADR-IgG>40表示EBV再激活血清學(xué)不能明確EBV急性感染或再激活者應(yīng)測血清/血漿中EBV游離DNA，如其拷貝數(shù)增高可確診EBV-HLH,診斷,EBV-HLH的病理生理機(jī)制及轉(zhuǎn)歸,,舉例,一般資料：男11例,女5 例;年齡0. 8～14 歲主要表現(xiàn)：發(fā)熱,肝、脾、淋巴結(jié)大,皮膚黃染、出血點,皮疹血常規(guī)：二系減少4 例,三系減少12 例骨

31、髓檢查：均找到噬血細(xì)胞肝功能：轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶(LDH) 升高,高三酰甘油血癥;血清鐵蛋白( SF) 、β2微球蛋白 增高,纖維蛋白原降低。激活的部分凝血活酶時間(APTT) 、凝血酶原時間(PT) 延長;尿β2MG增高2 例。CD3 比例異常,CD4/ CD8、NK細(xì)胞降低,白細(xì)胞介素22 受體( IL22R) 、IL26 、IL28 、腫瘤壞死因子( TNF) 增高EB 病毒抗體( IgM) 陽性16例,病例,患兒，男，14歲

32、“間斷發(fā)熱2月”之主訴入院2月前無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，呈晝輕夜重，體溫最高達(dá)41℃ ，白天體溫可降至正常（＜37℃），不伴寒顫、頭痛、咳嗽、嘔吐、腹瀉等不適，精神可。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院按“上感”給予“雙黃連” 7天后體溫正常。停藥2天后再次出現(xiàn)發(fā)熱，熱型同前。當(dāng)?shù)乜诜幬铮ň唧w不詳）后好轉(zhuǎn)。停藥后2—3天再次出現(xiàn)發(fā)熱，縣醫(yī)院給予“青霉素” 靜點7天后體溫下降。停藥后再次出現(xiàn)發(fā)熱，為求進(jìn)一步診治，遂來我院，遂以“發(fā)熱待查”收住入院。自發(fā)病以來，精

33、神可，食納夜休均可，小便正常，大便較干，色黃。,入院查體： T38.5 ℃，P140bpm，R40bpm，Bp11560mmHg，Wt35kg，神志清，全身皮膚粘膜無黃染、皮疹及皮下出血點，全身淺表淋巴結(jié)未捫及腫大，頭顱五官無畸形，咽略紅，扁桃體Ⅱ°腫大，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性羅音，心率140次／分，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音，腹平軟，肝肋下未及，脾肋下剛及，臍周有壓痛并可觸及一包塊，邊界不清，質(zhì)軟，腹部叩診呈

34、鼓音。腸鳴音4次／分，生理反射存在，病理反射未引出。,血常規(guī)：WBC3.52×109∕L↓，Hb103g∕L↓,Plt74×109∕L↓，N﹪50.5﹪，M﹪14.2﹪，L﹪34.7﹪IgG:722.00mg ∕dl ↓。IgA 、 IgM均正常生化系列示：ALT 68IU ∕L↑,AST 82IU ∕L↑,R-GT 43U ∕L↑,TCHO 5.82mmol/L↑,LDH 363IU/L↑ EBV-DNA

35、 3.25E+004IU/ml(＜10E+003) ↑ 結(jié)締組織全套均呈陰性,結(jié)明試驗陰性,T細(xì)胞亞群比例正常。ESR 41mm/h↑。 C4 43.70mg/dl ↑,CRP 3.43mg/dl ↑ 。C3、RF、ASO均正常。凝血全套示：PT 9.6秒，TT25.90秒↑,FIB-C 488.50mg/dl ↑ 。 腹部B超示脾大。 骨髓象示：1.骨髓中網(wǎng)狀細(xì)胞易見，有嗜血現(xiàn)象。 2.紅系有病態(tài)

36、造血現(xiàn)象。 3.血片中桿狀粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞比例偏高。,EBV-HLH治療,EBV-HLH預(yù)后不好，病死率高，且發(fā)病年齡越小，預(yù)后越差 最新的治療方案HLH-2004治療方案初始治療（1-8周）鞏固治療（第9周開始）,初始治療(1- 8 周) 地塞米松：10mg/ (m2 ·d) ,2 周; 5mg/ (m2 ·d) , 2周; 2.5mg/ (m2 ·d) , 2周; 1

37、.25mg/ (m2 ·d) , 1周;減停1 周VP16 ：150mg/ m2 , 2 次/周, 2 周; VP16 每次150mg/ m2 , 1 次/周, 6 周。環(huán)孢素A：6mg/ ( kg·d) ,口服,使血藥濃度維持在200mg/L左右。有神經(jīng)癥狀者或腦脊液異常MTX與潑尼松龍二聯(lián)鞘注第3周開始,每周1次,共4次。,EBV-HLH治療,維持治療(9-40周) 地塞米松：10mg/ (m2

38、 ·d) , 3d /2 周VP16 ：150mg/ m2 , 1次/2周環(huán)孢素A：同初始治療,直至40周后造血干細(xì)胞移植（SCT）SCT 適應(yīng)于FHL 、XLP及對VP-16等化療反應(yīng)不佳的EBV-HLH患者SCT的目的在于通過干細(xì)胞移植重建免疫，使患者獲得對EBV的正常免疫反應(yīng)，消滅EBV感染及造成的免疫損傷SCT應(yīng)盡早進(jìn)行，一旦錯過時機(jī)，將會導(dǎo)致預(yù)后不良,EBV-HLH治療,慢性活動性EB病毒感染IＭ是一

39、種自限性淋巴細(xì)胞增生性疾病,一般持續(xù)3～6周。大多數(shù)ＩＭ患者轉(zhuǎn)變成無癥狀的病毒攜帶者,極少數(shù)的患者發(fā)展成慢性活動性ＥＢ病毒感染狀態(tài)。,EB病毒感染的臨床表現(xiàn)-4,概念及發(fā)病機(jī)制,處于潛伏感染狀態(tài)下的EBV可出現(xiàn)再次激活，大量復(fù)制，引起嚴(yán)重的病理改變，稱為慢性活動性EB病毒感染 原因可能包括機(jī)體免疫系統(tǒng)、病毒方面及雙方平衡的破壞等因素 主要病理過程并非感染本身，而是感染細(xì)胞的克隆增生 T細(xì)胞感染及克隆增生是CAEBV的發(fā)病機(jī)制

40、 之一 有可能使巨噬細(xì)胞活化吞噬血細(xì)胞，即出現(xiàn)HLH,主要癥狀和體征,發(fā)熱（92.7%）,可呈現(xiàn)低燒、中等度燒及高燒，合并HLH時常常出現(xiàn)高燒不退肝臟腫大(79.3% ) , 脾臟腫大(73.2% ) , 肝功能異常(67.1% )血象異常：血小板減少癥(45.1% ), 貧血(43.9%), 淋巴結(jié)病(40.2%) 蚊蟲過敏, 表現(xiàn)為蚊蟲叮咬后局部皮膚的紅斑、水皰及潰瘍形成，并且伴有高燒。皮疹，皮膚牛痘樣水皰, 腹瀉及視網(wǎng)

41、膜炎,實驗室檢查,常規(guī)檢查及針對受累器官功能的檢查EBV抗體滴度實時熒光定量PCR測定外周血血漿中EBV游離 ＤＮＡ拷貝數(shù)即VL較EBV抗體滴度對臨床 診斷及病情監(jiān)測更有意義,診 斷,I. 下述情況持續(xù)6月以上a) 從EBV原發(fā)感染開始癥狀一直持續(xù)b) EBV抗體滴度異常 （包括抗VCA-IgG≥ 1：5120 EA抗體≥1：640

42、 EBNA抗體<1：2。,診 斷,II．主要臟器受損的組織學(xué)標(biāo)志a) 淋巴結(jié)炎b) 噬血現(xiàn)象c) 腦膜腦炎d) 持續(xù)性肝炎e) 脾腫大f) 間質(zhì)性肺炎g) 骨髓增生不良h) 視網(wǎng)膜炎,III．證實受損組織或外周血中EBV數(shù)量增多a) 受損組織中EBV的DNA、RNA或蛋白增多b) 外周血中EBV的DNA水平增高診斷CA

43、EBV需滿足上述每一項中的至少一條并排外任何免疫缺陷包括HIV感染,診 斷,診斷,CAEBV并不是一種獨立的疾病,診斷CAEBV的同時需要加上主要病理損害器官的疾病，如： 惡性淋巴瘤、HLH、冠狀動脈瘤、心肌炎等如果臨床疾病與EBV相關(guān)，但外周血中抗體滴度或EBV的DNA拷貝數(shù)不增高，則只能診斷為慢性 EB病毒感染（CEBV）合并嚴(yán)重合并癥的CAEBV稱為嚴(yán)重慢性EB病毒活動性感染（SCAEBV），包括淋巴瘤、心肌

44、病、冠狀動脈瘤、HLH及肝功能衰竭等,治療,抗病毒治療 常用阿昔洛韋、更昔洛韋或烏環(huán)鳥苷等 干擾素及細(xì)胞因子免疫治療：輸注自體EBV特異性T細(xì)胞常規(guī)化療：合并惡性淋巴瘤或NK細(xì)胞白血病HLH04治療方案：合并EBV-HLH造血干細(xì)胞移植可有效降低CAEBV 患者病毒載量但因CAEBV患者常有多器官損害及嚴(yán)重合并癥，移植后發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險較大,口腔毛狀黏膜白斑病(ＯＨＬ)一種舌外側(cè)緣疣狀病灶，最初在人類免疫缺陷病毒攜帶者