saa治療鄭以州

1、www.themegallery.com,既往SAA治療,,,,www.themegallery.com,,BMT療效,,,www.themegallery.com,,,,,www.themegallery.com,,IST療效,,,,www.themegallery.com,,,,,,,www.themegallery.com,,SAA IST 現(xiàn)狀,,,,haematologica | 2009; 94(3)：310-312,www

2、.themegallery.com,SAA IST 現(xiàn)狀,,,,,,www.themegallery.com,,SAA IST 現(xiàn)狀,,,,www.themegallery.com,,我國(guó)mAA IST 現(xiàn)狀,,,,1/3:緩解 1/3:“穩(wěn)定”1/3:惡化,,,AA IST:困境與挑戰(zhàn),中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 血液病醫(yī)院 (血液學(xué)研究所)鄭以州,www.themegallery.com,基本問題1 RSAA的概念,標(biāo)準(zhǔn)IST（AT

3、G/CsA） 約30-70％患者對(duì)首次IST治療無效，是為難治性SAA（RSAA）， 是目前紅細(xì)胞疾病治療領(lǐng)域的重點(diǎn)和難點(diǎn),,,,www.themegallery.com,基本問題1 RSAA的概念,,,,,觀點(diǎn)② 外周血象恢復(fù)至不符合SAA診斷標(biāo)準(zhǔn)為有效治療反應(yīng),,觀點(diǎn)① IST后脫離血制品輸注判定為有效治療反應(yīng),,,www.themegallery.com,基本問題1 RSAA的概念,筆者支持觀點(diǎn)

4、②的原因,,,,www.themegallery.com,基本問題1 RSAA的概念,治療反應(yīng)至少要維持3月 部分病例IST后出現(xiàn)血液學(xué)改善，短時(shí)間內(nèi)可成功脫離血制品輸注，但維持治療過程中（<3個(gè)月）血象下降至治療前水平。筆者認(rèn)為這組病例亦應(yīng)歸于RSAA，而非IST復(fù)發(fā)病例。,,,,www.themegallery.com,基本問題2 RSAA發(fā)生的主要原因,,,,,,,,,,,,,,,,,,,RASS 主要原因,⑤

5、筆者認(rèn)為另有可 能的原因，即發(fā) 病機(jī)制確為異常 免疫抑制，但常 用的免疫抑制劑 不能阻斷該環(huán)節(jié),②造血干細(xì)胞 （HSC） 儲(chǔ)備耗竭,④診斷性偏差,③非免疫因素 導(dǎo)致骨髓造 血功能衰竭,① IST（特別是ATG）劑量不足,www.themegallery.com,基本問題3 療效評(píng)價(jià)的時(shí)間,個(gè)體化原則,,,,www.themegallery.com,預(yù)見性策略,先天

6、性骨髓衰竭綜合征為非免疫因素性疾患， 故IST無效 常見Fanconi 貧血（FA）、先天性角化不良 癥（DCG）等,,,,1.剔除先天性骨髓衰竭綜合征,www.themegallery.com,,預(yù)見性策略,,,1.剔除先天性骨髓衰竭綜合征,www.themegallery.com,預(yù)見性策略,,,,,2.優(yōu)化IST治療方案,?,,,,,增加新藥是否可提高現(xiàn)有療效,單一CsA有效率30％,聯(lián)合ATG/CsA有

7、效率60-70％,單一ATG有效率40-50％,www.themegallery.com,預(yù)見性策略,NIH研究 ATG/CsA聯(lián)合霉酚酸酯（MMF）作為一線 治療用于初診SAA，初步結(jié)果顯示MMF既不能 增加ATG/CsA有效率，亦無助于降低復(fù)發(fā)。 治療新思路,,,,,2.優(yōu)化IST治療方案,www.themegallery.com,預(yù)見性策略,粒細(xì)胞集落刺激因

8、子（G－CSF）,,,,2.優(yōu)化IST治療方案,,不推薦常規(guī)應(yīng)用,www.themegallery.com,預(yù)見性策略,目前SAA臨床研究的熱點(diǎn)領(lǐng)域之一意義,,,,3.預(yù)測(cè)IST療效相關(guān)指標(biāo)的研究,www.themegallery.com,預(yù)見性策略,造血干/祖細(xì)胞集落數(shù)T細(xì)胞亞群分析、Th1/Th2細(xì)胞比值造血負(fù)調(diào)控因子（尤其是γ－干擾素）表達(dá)水平是否伴有PNH克隆骨髓微環(huán)境血管密度及其VEGF表達(dá)強(qiáng)度SAA患者遺傳學(xué)表型

9、，包括HLA-DRB1*1501 端粒酶缺乏與端?？s短以及TERT基因突變等,,,,3.預(yù)測(cè)IST療效相關(guān)指標(biāo)的研究,www.themegallery.com,預(yù)見性策略,超重型再生障礙性貧血（VSAA）多對(duì)IST療 效欠佳。VSAA對(duì)G-CSF治療反應(yīng)與IST療效顯著相關(guān) 歐洲多中心報(bào)道100例SAA，ALG/CsA 總有效率77％，其中G-CSF治療后WBC<5×109/L

10、 者有效率僅37％，其死亡率高達(dá)42％。,,,,,3.預(yù)測(cè)IST療效相關(guān)指標(biāo)的研究,www.themegallery.com,預(yù)見性策略,今后方向 包括多變量的綜合IST療效預(yù)測(cè)體系,,,,3.預(yù)測(cè)IST療效相關(guān)指標(biāo)的研究,www.themegallery.com,,預(yù)見性策略,HSCT是RSAA重要的解救治療手段,,,,4.嚴(yán)格控制血制品輸注,www.themegallery.com,預(yù)見性策略,措施,,

11、,,4.嚴(yán)格控制血制品輸注,www.themegallery.com,解救治療策略,,,www.themegallery.com,解救治療策略,意大利多中心臨床研究 30例馬-ATG/CsA無效者接受第二療程IST（兔-ATG/CsA）治療，未發(fā)生嚴(yán)重的過敏反應(yīng)和其它毒副作用。 結(jié)果：23例 (76.7%) 至少獲得脫離輸血的治療反應(yīng)，脫離輸血中位時(shí)間95天（14-377天），其中9例獲得CR。

12、隨訪914天（121-2278天），總體生存率93％，且獲得療效者沒有出現(xiàn)復(fù)發(fā)。,,,二次ATG治療,www.themegallery.com,解救治療策略,,,二次ATG治療,,www.themegallery.com,解救治療策略,結(jié)果顯示，第一療程與重復(fù)療程ALG治療期間急性合并癥的發(fā)生率分別為26%及30%（P>0.2），其血清病反應(yīng)發(fā)生率亦無差異性，分別為63%及57%（P>0.2），但后者血清病反應(yīng)出現(xiàn)時(shí)間（中位

13、時(shí)間6天）明顯早于前者（中位時(shí)間13天）（P=0.008）,,,二次ATG治療,www.themegallery.com,解救治療策略,接受重復(fù)療程ALG治療的43例中27例（63%）脫離輸血，第一療程無效及復(fù)發(fā)患者對(duì)重復(fù)療程ALG的反應(yīng)率分別為64%及61%，本組患者10年生存率達(dá)52±8%。接受單一療程及重復(fù)療程ALG治療患者20年晚期克隆性疾病發(fā)病率分別為34±7%及53±10%（P=0.15）。,,

14、,二次ATG治療,www.themegallery.com,解救治療策略,上述結(jié)果顯示重復(fù)療程ALG不僅療程滿意，且具良好安全性我們亦有應(yīng)用重復(fù)療程IST（ATG/CsA）治療RSAA的成功病例,,,二次ATG治療,www.themegallery.com,,解救治療策略,,二次ATG治療,www.themegallery.com,解救治療策略,最近NIH報(bào)道二次ATG治療22例RSAA（年齡8-66歲，中位年齡31歲），兩次治療間

15、隔中位時(shí)間為205天（57-2024天），其中5例因臨床情況惡化而在首次ATG后6個(gè)月內(nèi)接受治療結(jié)果總體反應(yīng)率僅27％（6/22），明顯低于意大利協(xié)作組可能原因：該組病例兩次治療間隔較意大利協(xié)作組長(zhǎng)2月左右，后者部分有效病例可能為馬－ATG的延后療效？,,,二次ATG治療,www.themegallery.com,解救治療策略,,三次ATG治療,www.themegallery.com,解救治療策略,目前認(rèn)為兩次IST無效者可能存在

16、HSC質(zhì)的缺陷，而非免疫因素介導(dǎo)的造血功能衰竭，不宜接受三次ATG治療，應(yīng)選擇BMT,,,三次ATG治療,www.themegallery.com,,解救治療策略,CTX是烷化劑的代表藥物，通過降低外周血淋巴細(xì)胞數(shù)量實(shí)現(xiàn)免疫抑制HD-CTX用于SAA的研究,,HD-CTX,www.themegallery.com,,解救治療策略,,HD-CTX治療,Brodsky報(bào)道HD-CTX治療難治（10例）和復(fù)發(fā)SAA （7例）的結(jié)果，中位年

17、齡31歲（6-58歲），中位患病時(shí)間14個(gè)月（6-58個(gè)月）HD-CTX劑量為CTX 50mg/kg/天，連續(xù)4天主要毒副作用為早期感染導(dǎo)致死亡（其中4例VSAA在治療后3個(gè)月內(nèi)死于敗血癥）,www.themegallery.com,,解救治療策略,,HD-CTX治療,隨訪29個(gè)月（5－73個(gè)月），10例患者存活，其中CR 4例，PR 5例。9例有效者中5例為復(fù)發(fā)病例，4例為難治病例，其中性粒細(xì)胞>0.5×109/L

18、 時(shí)間為54天（35－119天），脫離血小板輸注的時(shí)間為99天（51－751），脫離紅細(xì)胞輸注的時(shí)間為125天（63－796天）值得提出的是有效病例均停用IST，且全部獲得良好的生活質(zhì)量,www.themegallery.com,,解救治療策略,,CD52單克隆抗體（CAMPATH-1H） 為基因工程技術(shù)合成的人源化CD52單抗，通過淋巴細(xì)胞毒作用誘導(dǎo)強(qiáng)烈的免疫抑制，已成功用于淋巴細(xì)胞增殖性疾病的治療NIH應(yīng)用該藥治療8例RSAA

19、，未見嚴(yán)重毒副作用，其中4例出現(xiàn)治療反應(yīng)目前NIH正進(jìn)行CAMPATH-1H治療初治SAA的隨機(jī)對(duì)照臨床研究,其他免疫抑制劑,www.themegallery.com,,解救治療策略,,其他免疫抑制劑,MMF、西羅莫司、雷帕霉素、FK506等都具有與ATG/CsA不同的獨(dú)特作用機(jī)制，抑制免疫反應(yīng)其他靶點(diǎn)，理論上可能對(duì)部分RSAA有效抗CD3、IL-2受體（Daclizumab）及γ-IFN單克隆抗體等,www.themegalle

20、ry.com,,解救治療策略,,同胞BMT,www.themegallery.com,,解救治療策略,,同胞BMT,法國(guó)St.Louis醫(yī)院報(bào)道133例同胞BMT治療SAA的臨床療效，中位隨訪13.6年 ，結(jié)果顯示以下因素與患者生存率明顯負(fù)相關(guān)年齡大預(yù)處理方案含有胸腹放療（TAI）移植前接受任何治療（包括雄激素和IST）發(fā)生Ⅱ-Ⅳ度急性GVHD,www.themegallery.com,,解救治療策略,,UBMT,由于UBMT高

21、發(fā)的移植排斥率和嚴(yán)重的GVHD，其早期治療SAA的3年生存率僅為26-40％，故僅將其作為IST難治或復(fù)發(fā)病例的解救治療移植和HLA配型技術(shù)的發(fā)展、支持治療的改善，UBMT治療SAA的生存曲線已漸接近同胞BMT,www.themegallery.com,,解救治療策略,,UBMT,www.themegallery.com,,解救治療策略,,UBMT,日本UBMT治療15例年輕（<20歲）RSAA自診斷SAA至移植的時(shí)間為34個(gè)

22、月（8-74個(gè)月），預(yù)處理方案為CTX、ATG聯(lián)合全身照射（TBI），所有病例成功植活，5例發(fā)生Ⅱ-Ⅳ度急性GVHD隨訪51個(gè)月（2-86個(gè)月），全部病例均存活，除1例發(fā)生廣泛的慢性GVHD外，其余14例生活質(zhì)量良好,www.themegallery.com,,解救治療策略,,UBMT,美德英多中心研究報(bào)道62例RSAA接受HLA相合UBMT預(yù)處理方案為CTX、ATG聯(lián)合低劑量TBI結(jié)果移植物排斥率僅2％，70％發(fā)生Ⅱ-Ⅳ度急

23、性GVHD，中位隨訪7年，總體生存率61％,www.themegallery.com,,解救治療策略,,其他來源HSCT,目前已有上述HSCT成功治療RSAA的報(bào)道樣本小，需進(jìn)一步積累資料明確,www.themegallery.com,,解救治療策略,,預(yù)處理方案的研究,現(xiàn)在最廣泛的經(jīng)典方案為CTX聯(lián)合ATG，用于首選BMT者療效理想，但對(duì)RSAA則因免疫抑制程度不足而效果欠佳,www.themegallery.com,解救治療策略

24、,,預(yù)處理方案的研究,強(qiáng)力免疫抑制劑氟達(dá)拉濱成功加入預(yù)處理方案，明顯提高了RSAA的生存率，具有良好的推廣應(yīng)用價(jià)值,,www.themegallery.com,解救治療策略,,預(yù)處理方案的研究,EBMT應(yīng)用UBMT治療38例RSAA獲得滿意療效，其改良的預(yù)處理方案為氟達(dá)拉濱、CTX聯(lián)合ATG全組病例中位年齡14歲（3-37歲），7例（18％）移植失敗，4例（11％）出現(xiàn)Ⅱ-Ⅲ度急性GVHD，10例（27％）出現(xiàn)慢性GVHD中位隨訪6

25、21天，2年實(shí)際生存率高達(dá)73％；年齡≤14歲患者移植失敗率僅5％，2年實(shí)際生存率更高達(dá)84％,,www.themegallery.com,解救治療策略,,預(yù)處理方案的研究,,NIH選擇同一預(yù)處理方案，應(yīng)用親緣供者BMT治療13例RSAA全組病例中位紅細(xì)胞輸注量57單位，血小板42份，自SAA診斷至BMT中位期間隔時(shí)間18個(gè)月盡管存在上述高危因素，全部病例植活成功，中位隨訪21個(gè)月，12例持續(xù)無病生存，僅1例于移植后16月死于感染相

26、關(guān)并發(fā)癥,www.themegallery.com,解救治療策略,,HLA配型技術(shù)的發(fā)展,,法國(guó)多中心的研究報(bào)道UBMT治療73例RSAA，1999－2004年間治療組5年生存率50±7％，明顯高于1998年前治療組的29±7％，這期間發(fā)生的主要事件就是HLA配型技術(shù)的發(fā)展高分辨HLA完全相合年輕患者5年生存率可高達(dá)78±11％，多因素分析顯示HLA配型發(fā)展與生存率明顯相關(guān)。,www.themegall