危重癥抗生素應(yīng)用

1、危重癥感染與抗生素應(yīng)用,北京兒童醫(yī)院陳賢楠,內(nèi)容提要,危重癥與重癥感染 流行病學信息 sepsis的新概念/現(xiàn)狀 重癥感染流行病學 抗生素學信息 細菌耐藥性和抗生素針對性應(yīng)用給藥方式 臨床藥理學一些臨床問題

2、 現(xiàn)狀和思考,危重癥與感染,Sepsis“膿毒癥、敗血癥、全身感染”1991年ACCP/SCCM的新的定義： Sepsis=感染+ SIRS(全身炎癥反應(yīng)綜合征)感染包括：細菌/病毒/真菌/支、衣原體/寄生蟲SIRS:體溫/呼吸/心率/白細胞和桿狀核 血小板/CRP/補體/血沉/細胞因子,腫瘤,院內(nèi)感染率：普通病房6~17%;ICU25~40%,Sepsis流行病學的變化,1979—1

3、999年sepsis發(fā)病率增加了300% 1995年美國人口調(diào)查的數(shù)據(jù)顯示每年大約有23萬6000患者死于此癥。常被視為并發(fā)癥，實際的死亡數(shù)高過50%。ICU內(nèi)發(fā)生率達20%， 感染性休克病死率50%。消耗大量醫(yī)療資源,醫(yī)療條件改善，重癥感染發(fā)病率為什么的增加？,** 先天性/遺傳性/腫瘤疾病增多** 人口的老齡化** 生命支持技術(shù)的提高** 免疫抑制治療的易感患者增加** 社區(qū)和醫(yī)院獲得性感染的增加**

4、 耐藥菌株的增加,巴塞羅那宣言 (國際危重醫(yī)學大會2002,10,2) －向sepsis宣戰(zhàn),聲明的目的： 全球sepsis的發(fā)病率和死亡率均很高，耗費大量的人力物力。 鑒于所面臨的嚴峻情況，我們作為”向sepsis”宣戰(zhàn)的成員，呼吁全球醫(yī)務(wù)專業(yè)人員和他們的組織、政府、衛(wèi)生機構(gòu)甚至公眾的對我們行動的支持, 力圖在5年內(nèi)將sepsis的死亡率減少25%。,兒科重癥感染的流行病學特點,全身感染/

5、肺部、腸道和CNS感染的發(fā)生率高病原體的多元化:病毒/細菌/支原體/真菌 同時或相繼出現(xiàn)多種病原體感染75% 以上院內(nèi)感染為細菌感染；50%為 G - 菌（成人65%），院內(nèi)耐藥菌/條件致病菌感染增加（VAP,導(dǎo)管敗血癥）病毒/細菌性傳染性疾病仍然存在：乙腦/流腦/痢疾/其他腸道感染/敗血癥反復(fù)實驗室培養(yǎng)（-），不明病原體的重癥Sepsis、MODS 增多,兒科感染危重癥的常見G-細菌：

6、,北京兒童醫(yī)院PICU重癥感染資料兒科常見院內(nèi)感染的G-細菌： 大腸埃希氏菌、肺炎克雷伯桿菌、陰溝腸桿菌、不動桿菌屬、銅綠假單胞菌、沙雷菌屬,例1.原發(fā)系統(tǒng)性肉堿缺乏綜合征并發(fā) sepsis， ARDS+MODS 女 10歲,,例2.支原體肺炎，繼發(fā)sepsis、MODS—女 ,9 m,2002,5,15第 2次入院：sepsis+ALI ， 氣道高反應(yīng)性，持續(xù)發(fā)熱2周 實驗室陽性病原學結(jié)果：血IgM:

7、 支原體、CMV、微小病毒B19陽性 3次纖支鏡 痰培養(yǎng)：銅綠假單胞菌，肺炎克雷伯，鮑曼不動、毛霉菌；血培養(yǎng) MRSE; 其他化驗： CRP118mg/dl, Plt 40.8?1012/L ，ESR70 mm/h 血IgE121IU/ml(正常<32) ,CD4/CD8? 應(yīng)用多種抗生素(細菌/病毒/真菌)，CMV 30余天，放棄治療死亡,,耐藥菌株的出現(xiàn)是當前在抗生素使用中的一個重要的問題

8、,細菌耐藥-全球性難題,70年代末至今，G+、G-菌ESBLS超廣譜b-內(nèi)酰胺酶AmPC染色體介導(dǎo) I 型b-內(nèi)酰胺酶MRSA耐甲氧兩種葡萄球菌VRE耐萬古霉素腸球菌PRP耐青霉素肺鏈球菌,G-菌仍是主要的院內(nèi)感染致病菌,G-菌是細菌耐藥的主要原因,G-菌耐藥的主要機制,產(chǎn)ESBL產(chǎn)Ampc酶膜孔蛋白發(fā)生突變,超廣譜?內(nèi)酰胺酶（ESBLs） Extended Spectrum Beta-Lactamase,主要

9、由肺炎克雷伯菌、大腸桿菌和產(chǎn)酸克雷伯菌等腸桿菌科細菌產(chǎn)生很容易通過質(zhì)粒介導(dǎo)轉(zhuǎn)移到其他菌株，與多重耐藥有關(guān),β-內(nèi)酰胺酶分類及其特征,結(jié)構(gòu)分類 功能分類 名稱 來源 代表酶(Ambler） （Bush)絲氨酸-LamC 1 頭孢菌素酶

10、 染色體 AmpCA 2a 青霉素酶 質(zhì)粒 PC1 2b 廣譜酶 質(zhì)粒 TEM-1，2、SHV-1

11、 2be 超廣譜酶（ESBLs） 質(zhì)粒 TEM-3~29,SHV-2~6 2br 耐酶抑制劑廣譜酶（IRTs） 質(zhì)粒 TEM30-61,TRC-1 2c 羧芐霉

12、 質(zhì)粒 PSE-1.3.4，CARB-3 2e 頭孢菌素酶 染色體 Cxase 2f 非金屬碳青霉烯酶 染色體 IMI-1,NHC-A,Sme-1D 2d 氟唑西林酶

13、 質(zhì)粒 OXA-1~11,PSE-2 4 青霉素酶 染色體 Zinc-LamB 3 金屬酶 染色體 L1，I

14、MP-1，CcrA,,,,Ampc酶的特性,最早見于二代頭孢使用后Ampc酶水解所有三代頭孢酶的抑制劑無效,高選擇—產(chǎn)AmpC酶耐藥菌的主要原因,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,三代頭孢,高產(chǎn)AmpC酶的突變耐藥株,殺滅了其他敏感菌選擇出高產(chǎn)AmpC酶的突變耐藥株,高產(chǎn)AmpC酶的突變耐藥株大量繁殖，耐藥廣泛傳播,,,大量不合理使用第三代頭孢菌素不但選擇出產(chǎn)ESBL、AmpC酶的大量耐藥菌，而且也是 MR

15、SA、MRSE及VRE發(fā)生率明顯上升的一個重要原因,短時體溫,,體溫再耐藥菌株,,細菌耐藥的流行病學資料,近年來國內(nèi)32家醫(yī)院監(jiān)測G-結(jié)果可分析菌株數(shù)= 9890/ 10575(93%),菌名94 959698990001all綠膿桿菌1422583293052823623632041大腸桿菌1011583003192603563021796克雷伯菌屬812031772

16、912573122581579不動桿菌屬921471642042052242681304腸桿菌屬601361192342362061941185嗜麥芽窄食單胞15197503395106397變形桿菌屬27663847455326302沙雷菌屬13304143192631203假單孢菌屬639743235189195枸櫞

17、酸桿菌屬2923374032644281黃桿菌屬3145710101766洋蔥博克菌11111310141565,,,,,,呼吸及相關(guān)肺炎病原學資料 1.(北京兒童醫(yī)院PICU1998.2~2000.2),小兒急救醫(yī)學2001,(2) ：13~15,注：R 耐藥；I 中度敏感 ； S 敏感； 3*3 : * 前3例為ESBL、*后3例為耐藥,呼吸機相關(guān)肺炎病原學資料 2.,44例病

18、人。培養(yǎng)98例次，平均每例培養(yǎng)2.2次除銅綠假單胞、陰溝腸桿菌、鮑曼不動、肺炎克雷柏、粘質(zhì)沙雷外，其他細菌包括：大腸埃希氏、副流感嗜血桿菌、產(chǎn)氣桿菌、洛菲不動、枯草桿菌、肺炎鏈球菌、草綠色鏈球菌、表皮葡、溶血葡萄、萘瑟氏菌、短黃桿菌、嗜麥芽假單胞等 培養(yǎng)陽性率95.4%、25例（56.8%）為混合感染,三種以上病原菌5例VAP發(fā)生率69.8%、病死率81.8% 本組資料顯示 肺炎克雷柏耐藥性最廣，ESBL均出自該菌，銅綠假單胞

19、對頭孢三代均顯示耐藥，丁胺卡納/泰能/環(huán)丙敏感陰溝腸、鮑曼不動、粘質(zhì)沙雷,,大腸埃希菌/克雷白菌屬/志賀菌屬/變形桿菌屬對內(nèi)酰胺類抗生素耐藥率比較,肺炎克雷白菌,,,,陰溝腸桿菌,,,,抗生素應(yīng)用方式,經(jīng)驗性治療：已經(jīng)發(fā)生感染，但尚未明 確感染的微生物。目標性治療：已經(jīng)獲得致病菌的藥物敏 感性調(diào)查結(jié)果。?預(yù)防性用藥：具

20、有感染高危因素患者用藥。,,經(jīng)驗性抗生素應(yīng)用,正確選擇抗生素的重要性,初治經(jīng)驗性抗菌方案不恰當時,即使隨后再改變初治方案，病人的病死率仍然增加，因此，必須對重癥感染病人，嚴格按照公認的經(jīng)驗性抗生素應(yīng)用指南來選擇抗生素。,ICU中嚴重感染的危重病患者早期不適當治療的相關(guān)病死率,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0%,20%,40%,60%,80%,100,%,Luna, 1997,Ibrahim, 2000

21、,Kollef, 1998,Kollef, 1999,Rello, 1997,Alvarez-Lerma,1996,,早期適當治療,,早期不充分治療,*死亡率指粗死亡率或感染相關(guān)死亡率。Alvarez-Lerma F et al. Intensive Care Med 1996;22:387-394.Ibrahim EH et al. Chest 2000;118L146-155.Kollef MH et al. Ches

22、t 1999; 115:462-474Kollef MH et al. Chest 1998;113:412-420.Luna CM et al. Chest 1997;111:676-685.Rello J et al. Am J Resp Crit Care Med 1997;156:196-200.,病死率*,不適當抗生素治療增加ICU感染肺炎病死率,Adapted from Alvarez-Lerma F et al

23、Intensive Care Med 1996;22:387-394.,一項前瞻性單中心隊列研究,重癥感染的抗生素經(jīng)驗用藥,選擇的目標：足夠的抗菌活性/沒有耐藥現(xiàn)象廣譜，覆蓋潛在的可能感染菌,經(jīng)驗性選擇抗生素的總原則1.,盡可能選擇殺菌藥物而非抑菌藥物應(yīng)考慮藥物組合的協(xié)同作用流行病學資料/感染部位推測可能的致病菌在進行經(jīng)驗治療的同時，應(yīng)為目標治療作相應(yīng)準備,經(jīng)驗性選擇抗生素的總原則2.,社區(qū)感染：頭孢噻肟、頭孢曲松 中重度

24、醫(yī)院內(nèi)感染： 馬斯平、頭孢他啶酶抑制劑復(fù)合制劑 舒普深/特治星危及生命的重癥感染：碳青霉烯類加萬古霉素（替考拉寧）加抗真菌藥物,碳青霉烯類的應(yīng)用原則,危及生命的感染易早期使用。劑量不宜太大(成人一般不大于1.5g/d,兒童25~50mg/d,8~15mg/kg)。酌情使用抗真菌藥物，保護腸道（益生素制劑），注意菌群失調(diào)。使用時間不宜過長，1～２ｗ,碳青霉烯類 —— 將面臨的挑戰(zhàn) 細菌獲

25、得碳青酶烯類水解酶:?內(nèi)酰胺酶B類的金屬酶/?內(nèi)酰胺酶A類的SME-1,VIM- 1,IMI-1。（單環(huán)類抗生素和克拉維酸等可能有效）,,β-內(nèi)酰胺酶分類及其特征,結(jié)構(gòu)分類 功能分類 名稱 來源 代表酶(Ambler） （Bush)絲氨酸-LamC 1

26、 頭孢菌素酶 染色體 AmpCA 2a 青霉素酶 質(zhì)粒 PC1 2b 廣譜酶

27、 質(zhì)粒 TEM-1，2、SHV-1 2be 超廣譜酶（ESBLs） 質(zhì)粒 TEM-3~29,SHV-2~6 2br 耐酶抑制劑廣譜酶（IRTs） 質(zhì)粒 TEM30-61,TRC-1 2c 羧芐霉

28、 質(zhì)粒 PSE-1.3.4，CARB-3 2e 頭孢菌素酶 染色體 Cxase 2f 非金屬碳青霉烯酶 染色體 IMI-1,NHC-A,Sme-1D

29、 2d 氟唑西林酶 質(zhì)粒 OXA-1~11,PSE-2 4 青霉素酶 染色體 Zinc-LamB 3 金屬酶

30、 染色體 L1，IMP-1，CcrA,,,,馬斯平在兒科危重癥中應(yīng)用定位,策略性替換三代頭孢菌素 避免三代頭孢誘導(dǎo)耐藥，對中重度危重病人及時應(yīng)用策略性替代碳青酶烯類 重度危重病人，尚未發(fā)生嚴重臟器功能不全時可選用，避免真菌/嗜麥芽窄食假單孢菌出現(xiàn),,針對性抗生素應(yīng)用(耐藥G-菌),治療產(chǎn)ESBLs酶耐藥菌感染,按美國國家實驗室標準化委員會（NCCLC）規(guī)定：凡實驗室確診為ESB

31、Ls，應(yīng)報告該菌株對所有的青霉素類，頭孢菌素類，氨曲南耐藥，即使是體外顯示藥物敏感，也應(yīng)視為耐藥。應(yīng)選用碳青酶烯類藥,對執(zhí)行NCCLS標準的爭論主要表現(xiàn)在兩個方面：一是對ESBL的藥敏結(jié)果是按實際的實驗室結(jié)果來報，還是按NCCLS的要求來報二是我國ESBL耐藥菌株的流行及對各種抗菌藥物的耐藥情況與美國類同嗎？,治療產(chǎn)ESBLs酶細菌感染,近年來，國內(nèi)專家認為：各國，各醫(yī)院流行的ESBLs亞型不同，國外已TEM和SHV型為主，我國不少

32、醫(yī)院耐藥株流行以CTX-M型為主，它對頭孢曲松等水解率高、對頭孢噻肟100%耐藥，對頭孢比肟耐藥率低，因此治療上可根據(jù)藥敏試驗結(jié)果選擇馬斯平,治療產(chǎn)AmpC酶耐藥菌感染,首選馬斯平或碳青酶烯類也可選氟喹諾酮（環(huán)丙沙星／左氧氟沙星）或氨基糖苷類（阿米卡星）避免使用三代頭孢、酶抑制劑復(fù)合制劑,綠膿桿菌感染的治療,過去：綠膿桿菌肺炎/敗血癥死亡率高 近年：呼吸道定植（VAP）/生物膜病 少數(shù)原發(fā)性綠膿

33、桿菌敗血癥／休克治療原則：聯(lián)合用藥，療效佳且減少耐藥性的產(chǎn)生聯(lián)合應(yīng)用氨基糖苷類和ß-內(nèi)酰胺類兩種抗生素,,多重耐藥的綠膿桿菌,美平/馬斯平/舒普深/頭孢他啶/環(huán)丙沙星+ 丁胺卡那/氨曲南,嗜麥芽窄食假單孢菌（泰能誘導(dǎo)）,磺胺 + 舒普深/特美汀/頭孢他啶,陰溝腸/鮑曼不動桿菌感染,馬斯平或碳青酶烯類　　　　　　　　?。‥SBLs陽性者直接用碳青酶烯類）不用三代頭孢/酶抑制劑復(fù)合制劑。因為陰溝腸桿菌對三代

34、頭孢敏感率<50～70%；即使藥敏+，也可能誘導(dǎo)CTX-M型酶和Ampc酶的耐藥菌株。用藥后，可短時體溫有所下降，二天后又上升，培養(yǎng)仍為陰溝腸或陰性，報告為敏感或中敏，此可能篩選突變耐藥株,流行性腦脊髓炎,目前兒科常用頭孢曲松WHO推薦馬斯平為首選,暴發(fā)性流腦, 感染性休克,男， 4歲，發(fā)熱18小時，皮疹2小時 2002年2月4日入院查體；呼吸44，HR180，BP70/40mmHg，煩躁，雙肺音清，心音低鈍，皮膚較多淤斑，

35、融合成片，尿量少20ml/h，四肢發(fā)涼發(fā)花，RCT5’’。CSF－，皮膚壓片G-球菌WBC12000，N90％，PLT4萬，乳酸6mmol/L，pH7.14,診斷：暴發(fā)性流腦休克型，DIC治療：羅氏芬，擴容糾酸強心，血管活性藥，激素，IVIG，肝素NCPAP和CMV呼吸支持。6h后休克基本糾正，擴容達70ml/kg，但仍存在嚴重代酸和皮膚淤斑增加。同時有消化道出血。,,繼續(xù)擴容：達100ml/kg-120ml/kgDIC治療：

36、肝素10ug/kg/h，因消化道出血嚴重，改用低分子肝素。10h血壓、尿量穩(wěn)定，皮膚淤斑未再擴大——休克糾正。第2天，CRP 160-200ug/ml，WBC3.2萬加強抗感染：頭孢比肟 50mg/kg.次 q 8 h.48h肺水腫，心衰，調(diào)整強心藥，CMV呼吸支持，利尿等24h后好轉(zhuǎn)。腦水腫治療；甘露醇0.5g/kg, q6h第5天，體溫平穩(wěn)，心、肺、腦、DIC、胃腸情況均有好轉(zhuǎn)。共住院23天，痊愈出院。,2002.2

37、.4,,預(yù)防性用藥,預(yù)防性用藥指針,預(yù)防目的：預(yù)防暴露、預(yù)防疾病、預(yù)防復(fù)發(fā)大部在外科術(shù)前或早產(chǎn)兒HIV感染者的預(yù)防用藥指南 卡肺，真菌，病毒，細菌門診病毒性呼吸道感染的小嬰兒？中性粒細胞低下？其他具有感染高危因素患者？ 免疫抑制劑(骨髓或器官移植，白血病，放療化療) 創(chuàng)傷燒傷主要分歧點：是否導(dǎo)致耐藥菌產(chǎn)生？,預(yù)防性抗生素應(yīng)用--隨機多中心研究顯示有效,氟康唑預(yù)防早產(chǎn)兒的真菌定殖和感染研究設(shè)計

38、：體重<1000g,<5天，前瞻隨機分組，氟康唑組 iv 3mg/kg,最初2周每3天1次；第3~4周每2天1次；第5、6周每天給藥1次。安慰組以等溶鹽水代替結(jié)果：,未見不良反應(yīng) N Engl J Med 2001;345:1660~1666,抗生素治療策略,最大限度地擴大抗生素的療效進行患者病情的分級限制抗生素使用的級別

39、策略性定期更換抗生素聯(lián)合抗生素治療輪換抗生素治療控制感染知識培訓(xùn),巴塞羅那宣言，西班牙，2002.10.,在一個病區(qū)內(nèi)應(yīng)防止長時間的使用一種或幾種抗生素。嚴格限制第三代頭孢菌素的應(yīng)用。一個病區(qū)內(nèi)應(yīng)根據(jù)本病區(qū)的細菌學調(diào)查情況，抗生素的敏感情況，選用抗生素?？商娲^孢菌素的藥物：馬斯平、舒普深、特治星等。,策略性換藥治療原則,,臨床藥理學簡介,選對藥物只是第一步了解臨床藥理，正確的用藥才能保證優(yōu)良臨床療效現(xiàn)有的應(yīng)用方法并不

40、一定合理？,投藥時間,組織體液濃度,感染部位濃度,藥理毒理,抗菌作用,藥動學PK,藥效學PD,抗菌藥物在體內(nèi)的過程,投藥方案,,,,,,,,,,,,,,PK/PD基本概念,PK：機體對藥物的作用PD：藥物對機體的作用,PK/PD研究示意圖,PK/PD：研究某一給藥劑量相應(yīng)的時間-效應(yīng)過程,,,,有關(guān)抗菌活性的藥理參數(shù),MIC:最小抑菌濃度MBC：最小殺菌濃度 藥物對病原體殺滅能力不代表殺菌時間長短血藥峰濃度

41、/MICAUC(area under the curve )：血藥濃度-時間曲線下面積血藥濃度 > MIC的持續(xù)時間 (time above the MIC,%)抗生素后效應(yīng)(PAE):血藥濃度< MIC或脫離抗生素接觸后，細菌生長仍受抑制的時間,抗生素分類—從臨床應(yīng)用角度,時間依賴性： 血藥濃度達MIC 4~5倍時，殺菌率飽和，殺菌率和范圍取決于接觸時間，藥效主要取決于大于MIC所能維持的時間；該時間

42、應(yīng)能維持在2次給藥間隔的40%以上 抗生素后效應(yīng)（PAE）短或無濃度依賴性： 血藥濃度越高，殺菌率和范圍越大； 藥效主要取決于 CMAX/MIC、AUC24/MIC； AUC/MIC大于25最佳 有抗生素后效應(yīng)時間依賴/抗菌活性長久 有PAE或T1/2較長；藥效主要取決于AUC24/MIC,注：1.?-內(nèi)酰胺類，萬古，大環(huán)內(nèi)酯類和克林霉素的抗菌活性主要決定于維持MIC以上

43、 時間的長短，其次是峰濃度。 2.細菌接觸4~8倍MIC的抗生素2小時后，可發(fā)生最長的 PAE；接觸?-內(nèi)酰胺類， 碳青霉烯和萬古類抗生素PAE可持續(xù)2~6h,但對葡萄球菌，腸桿菌，假單胞菌 的PAE極短；大環(huán)內(nèi)酯類有較長PAE.,抗生素的藥代動力學/藥效學特點,時間依賴性抗生素,,,,MIC1,Time above MIC,,,,,,30％,50％,,,,,MIC2,B-內(nèi)酰胺類克林霉素大環(huán)內(nèi)脂

44、類紅霉素克拉霉素TMP/SMZ,隨著MIC增高，給藥間隔應(yīng)該縮短,要求血藥濃度大于MIC的時間占給藥間隔的40%以上,,,MIC,,時間,,曲線下面積,另一類抗菌素：AUC24/MIC決定預(yù)后,,氟喹諾酮類氨基糖甙類,濃度依賴性抗生素要求AUC24/MIC比值大于25倍,抗生素血濃度,細菌學治愈: 97% 臨床治愈感染的癥狀與體癥迅速消退防止耐藥的傳播,細菌學清除,規(guī)范用藥方式：足夠的抗生素治療,,,,,,,,,時間依

45、賴抗生素用藥方式--足量抗生素治療的結(jié)果,,,,,,,,,敏感菌耐藥菌,,,Dagan et al. Pediatr Infect Dis J 1998;17:776–782,T>MIC>40-50%,,細菌學治療失敗：63% 臨床治愈感染癥狀及體癥消退緩慢存在治療失敗的危險性增加臨床并發(fā)癥的危險,耐藥菌的傳播,,敏感菌耐藥菌,不規(guī)范的給藥方式意味著不足量抗生素治療,耐藥菌持續(xù)存在并繁殖,,,,時間依賴抗

46、生素用藥方式 --不足量抗生素治療的結(jié)果,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Dagan et al. Pediatr Infect Dis J 1998;17:776–782,T>MIC<40-50%,臨床顯效不等于細菌學治愈,不規(guī)范用藥方式的不良后果 --時間依賴性抗生素,藥物濃度長時間低于細菌MIC值（<40%）細菌不能徹底清除可能有助于耐藥細菌

47、的產(chǎn)生,Time> MIC與動物感染模型致死率的關(guān)系 -- 時間依賴性抗生素給藥間隔的重要性,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100 %,,,,,,0,20,40,60,80,100,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,血濃度 > MIC 占單次給藥間隔時間的%,青霉素,頭孢菌素,,,,,,Craig. Diagn Microbiol Infect Di

48、s 1996; 25:213–217,,治療4天后致死率％,AUC24h /MIC與感染動物模型致死率的關(guān)系,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,AUC 24h /MIC,1,25,10,5,2.5,0,20,40,60,80,100,100,50,,致死率％,,氟喹諾酮類,致死率,危重癥的特殊性,PK/PD受循環(huán)/肝腎功能和血液凈化等醫(yī)院性因素的影響，個體差異大。根據(jù)各

49、種抗生素在患者個體的藥代動力學參數(shù)，設(shè)計出危重病人個體化的給藥方案是臨床藥師和危重病臨床醫(yī)師共同合作的重要內(nèi)容，也是提高抗生素臨床療效/減少副作用的不可忽視的一個實踐領(lǐng)域。,,臨床問題？,抗生素治療無效情況的處理,抗生素不能覆蓋的細菌。（泰能） 誘導(dǎo)出耐藥菌株。 抗生素的劑量不夠,局部組織的濃不足。 患者是復(fù)合性感染. 抗生素所針對的細菌不是來自病灶 機體反應(yīng)性/免疫功能病灶不易引流/清除DVT( 深靜脈血栓)其他非感染

50、性發(fā)熱因素并存：基礎(chǔ)病/藥物熱過敏綜合癥,臨床問題,按藥敏用藥，抗生素用到頭，感染不能控制始終未獲得病原體證據(jù)實驗室病原學結(jié)果是否為致病菌致病菌/定植菌？菌群紊亂所致？如何判斷抗生素有效/無效,兒科臨床問題,實驗室細菌學資料不易獲得，難以實現(xiàn)目標性治療（培養(yǎng)、涂片）： 標本量少，次數(shù)少多重感染，抗感染治療無效，呈現(xiàn)腎衰等副作用，最終導(dǎo)致治療失敗,如何判斷抗生素有效/無效？,重要性：抗生素療程如何掌握/更換的問題？過長發(fā)

51、生菌叢紊亂，肝腎毒性； 療程不足病原菌不能徹底清除，病情反復(fù)高熱的危重病人（觀察24~72小時，以小時為時間判定單元）臨床觀察：體溫、血象、感染中毒癥狀、細菌學培養(yǎng)、免疫指標感染器官癥狀體征：胸片/尿便常規(guī) 難點在于： 混合感染、基礎(chǔ)疾病(膠原病/自身免疫病/SIRS)、藥物熱、局部病灶/積液/積膿、激素使白細胞增加、培養(yǎng)陽性率下降、其他實驗室指標受干擾,抗生素是否有效的判斷2.,感染直接導(dǎo)致的發(fā)熱：

52、體溫驟降 感染伴有炎癥反應(yīng)失調(diào)或體腔積液等非感染直接發(fā)熱因素：體溫逐漸下降（開始觀察到下降趨勢的時間和下降的過程可以存在很大的個體差異）亞急性慢性狀態(tài)，伴膠原/自身免疫?。盒杈C合判斷，體溫高峰逐漸降，可反復(fù)?；旌细腥荆盒杈C合判斷，體溫高峰短時內(nèi)逐漸下降，可重新惡化伴耐藥菌感染：如果治療未能覆蓋全部感染菌，短時好轉(zhuǎn)后再次惡化 醫(yī)源性藥物熱等因素：則體溫下降更為緩慢或反復(fù)舉例：姜怡元、任正霞,,抗生素是否有效的判斷—臨床觀察,先

53、后CMV78天，腎替代療法5天住院115天出院,兒科抗生素應(yīng)用現(xiàn)狀,缺乏兒科經(jīng)驗性抗生素應(yīng)用規(guī)范對藥敏報告單的理解或重要性的認識不足對抗生素藥效學，藥動力學重視不夠臨床病原菌的動態(tài)監(jiān)測不夠抗生素的個體化應(yīng)用?,當前抗感染治療的困惑,培養(yǎng)陰性，感染是否存在？是否是導(dǎo)致疾病持續(xù)存在、惡化或死亡的直接原因？（兒科標本不易獲得）混合感染時，幾種病原體引起？何種為主？如何變化體外藥敏于體內(nèi)整體療效的關(guān)系危重癥病人感染、炎癥（免疫）

54、、原發(fā)疾病與醫(yī)源性因素在發(fā)病機制中動態(tài)的因果關(guān)系？---危重癥致病網(wǎng)絡(luò),臨床醫(yī)師的責任、挑戰(zhàn)—臨床與基礎(chǔ)的協(xié)作來完成,1. 從宏觀角度出發(fā)，制定對抗生素應(yīng)用的策略和原則2. 設(shè)計制定個體化用藥方案方法—實踐、實踐、再實踐 以抗生素學、微生物學（細菌變異/耐藥）、臨床藥理（PK/PD,免疫藥理/遺傳藥理學）理論為指導(dǎo)去治療個體病人，總結(jié)經(jīng)驗并提供臨床資料，檢驗/促進這些理論的發(fā)展發(fā)揮臨床醫(yī)師在醫(yī)學基礎(chǔ)科學發(fā)展中不可替代的作

55、用。,關(guān)于微生物,微生物是地球上數(shù)量最多，生命力最強的生物，人體細胞數(shù)1012，細菌數(shù)為其10倍（ 1013 ），腸道有400多種細菌，多位正常菌從。天然耐藥菌生長慢，因為它必須產(chǎn)生多種酶，是長期進化適應(yīng)過程； 真菌生長的兩種形態(tài)（雙態(tài)：菌絲型和酵母型）也是適應(yīng)的方式胎兒由無菌環(huán)境進入有菌環(huán)境生長人體微生物分布狀況： 無菌：血液循環(huán)、肝、腦 有菌：腸道、口腔、泌尿道 半無菌：肺、胃