重癥感染的抗生素選擇

1、臨床分離菌株的比例,,,,,,革蘭陽性菌N=6295,革蘭陰性菌N=12238,上海11家醫(yī)院2000年4月-2001年3月分離的18533株細菌,34%,66%,上海細菌耐藥性監(jiān)測協(xié)作組. 上海地區(qū)細菌耐藥監(jiān)測. 中國抗感染化療雜志 2002;2(1):1-9,醫(yī)院感染的常見病原菌,上海細菌耐藥性監(jiān)測協(xié)作組. 上海地區(qū)細菌耐藥監(jiān)測. 中國抗感染化療雜志 2002;2(1):1-9,N=18533,非發(fā)酵菌增多的趨勢,汪復,等. 頭

2、孢哌酮-舒巴坦對非發(fā)酵革蘭陰性菌的抗菌作用. 中國抗感染化療雜志 2002;2(2):129,年,占分離菌的比例,非發(fā)酵菌的主要種類,銅綠假單胞菌其他假單胞菌不動桿菌屬產(chǎn)堿桿菌伯克霍德爾菌黃桿菌屬嗜麥芽窄食單胞菌,特點引起院內(nèi)感染免疫缺陷病人感染耐藥性特別強多重耐藥臨床療效差可選擇的有效抗生素少,特治星對非發(fā)酵菌的抗菌活性最強,潘發(fā)憤, 等. 非發(fā)酵菌耐藥變遷及治療對策研究. 中華醫(yī)院感染學雜志 2002;12(

3、3):224,特治星對非發(fā)酵菌的作用最強,潘發(fā)憤, 等. 非發(fā)酵菌耐藥變遷及治療對策研究. 中華醫(yī)院感染學雜志 2002;12(3):224,潘發(fā)憤, 等. 非發(fā)酵菌耐藥變遷及治療對策研究. 中華醫(yī)院感染學雜志 2002;12(3):224,非發(fā)酵菌的耐藥狀況,特治星對非發(fā)酵菌的抗菌活性最強,潘發(fā)憤, 等. 非發(fā)酵菌耐藥變遷及治療對策研究. 中華醫(yī)院感染學雜志 2002;12(3):224,特治星對非發(fā)酵菌的作用最強,潘發(fā)憤, 等. 非

4、發(fā)酵菌耐藥變遷及治療對策研究. 中華醫(yī)院感染學雜志 2002;12(3):224,特治星對非發(fā)酵菌的作用最強,潘發(fā)憤, 等. 非發(fā)酵菌耐藥變遷及治療對策研究. 中華醫(yī)院感染學雜志 2002;12(3):224,特治星對非發(fā)酵菌的抗菌活性最強,潘發(fā)憤, 等. 非發(fā)酵菌耐藥變遷及治療對策研究. 中華醫(yī)院感染學雜志 2002;12(3):224,特治星對非發(fā)酵菌的作用最強,潘發(fā)憤, 等. 非發(fā)酵菌耐藥變遷及治療對策研究. 中華醫(yī)院感染學雜志

5、2002;12(3):224,潘發(fā)憤, 等. 非發(fā)酵菌耐藥變遷及治療對策研究. 中華醫(yī)院感染學雜志 2002;12(3):224,非發(fā)酵菌的耐藥狀況,?-內(nèi)酰胺類耐藥問題的嚴重程度,革蘭陽性菌 革蘭陰性菌 厭氧菌凝固酶陰性葡萄球菌不動桿菌屬 類桿菌屬腸球菌屬腸桿菌屬 梭桿菌屬 金黃色葡萄球菌 大腸埃希菌

6、 普雷沃菌屬流感嗜血桿菌 梭菌屬克雷伯菌屬卡他莫拉菌變形桿菌屬,1.Felmingham D, Washington J. J Chemother 1999;11:5–21.2.Jones ME et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1999;18:403–8.3.Finegold SM. Int J Antimicrob

7、 Agents 1999;12(Suppl 1):S9–S14.,許多病原菌中都發(fā)現(xiàn)了對?-內(nèi)酰胺類耐藥的問題：,,主要革蘭陰性菌的耐藥問題,上海細菌耐藥性監(jiān)測協(xié)作組. 上海地區(qū)細菌耐藥監(jiān)測. 中國抗感染化療雜志 2002;2(1):1-9,546/3051(17.9%),27/208(13.0%),203/1143(17.8%),701/2118(33.1%),ESBL產(chǎn)生率%,特治星對所有臨床分離菌的總體抗菌活性,Marsh

8、all SA, Aldridge KE, Allen SD, et al. Comparative antimicrobial activity of piperacillin- tazobactam tested against more than 5000 recent clinical isolates from five medical centers. A reevaluation after five years. Diag

9、n Microbiol Infect Dis. 1995;21(3):153-68,特治星對銅綠假單胞的活性最強,敏感率%,Bonfiglio G, Laksai Y, Franceschini N, et al. In vitro activity of piperacillin/tazobactam against 615 Pseudomonas aeruginosa strains isolated in intensive ca

10、re units. Chemotherapy. 1998;44(5): 305-12,N=615,?-內(nèi)酰胺酶抑制劑的作用機制,特治星治療院內(nèi)獲得性肺炎,83%（62/75）,71%（56/79）,P=0.09,臨床有效率%,Jaccard C, Troillet N, Harbarth S, et al. Prospective randomized comparison of imipenem- cilastatin and pi

11、peracillin-tazobactam in nosocomial pneumonia or peritonitis. Antimicrob Agents Chemother. 1998;42(11):2966-72,特治星治療急性腹膜炎,95%（72/76）,93%（77/83）,P=0.75,臨床有效率%,Jaccard C, Troillet N, Harbarth S, et al. Prospective randomiz

12、ed comparison of imipenem- cilastatin and piperacillin-tazobactam in nosocomial pneumonia or peritonitis. Antimicrob Agents Chemother. 1998;42(11):2966-72,對銅綠假單胞菌感染的療效,90.5%(19/21),50%(12/24),P=0.004,%,Jaccard C, Troill

13、et N, Harbarth S, et al. Prospective randomized comparison of imipenem- cilastatin and piperacillin-tazobactam in nosocomial pneumonia or peritonitis. Antimicrob Agents Chemother. 1998;42(11):2966-72,P=0.004,9.5%(2/21),

14、50%(12/24),特治星治療腹腔感染,Brismar B, Malmborg AS, Tunevall G, et al. Piperacillin-tazobactam versus imipenem-cilastatin for treatment of intra-abdominal infections. Antimicrob Agents Chemother. 1992;36(12):2766-73,91%(50/55),

15、69%(40/58),P=0.005,%,7%(4/55),31%(18/58),特治星治療尿路感染臨床有效率,83%（122/147）,79.9%（123/154）,臨床有效率%,Naber KG, Savov O, Salmen HC. Piperacillin 2 g/tazobactam 0.5 g is as effective as imipenem 0.5 g/cilastatin 0.5 g for the treatm

16、ent of acute uncomplicated pyelonephritis and complicated urinary tract infections. Int J Antimicrob Agents. 2002;19(2):95-103,特治星治療尿路感染細菌學有效率,57.8%（78/135）,48.6%（70/144）,細菌學有效率%,Naber KG, Savov O, Salmen HC. Piperacilli

17、n 2 g/tazobactam 0.5 g is as effective as imipenem 0.5 g/cilastatin 0.5 g for the treatment of acute uncomplicated pyelonephritis and complicated urinary tract infections. Int J Antimicrob Agents. 2002;19(2):95-103,抗生素干預

18、策略,在某一地區(qū)或單位有計劃地控制部分抗生素使用的策略目的是控制細菌耐藥一般選擇對生態(tài)友好，不容易誘導耐藥的藥物代替廣譜的三代或四代頭孢菌素類特治星是青霉素和酶抑制劑他唑巴坦的復合制劑，臨床試驗證明特治星干預治療有助于減少醫(yī)院的耐藥菌,Patterson JE, Hardin TC, Kelly CA, et al. Association of antibiotic utilization measures and contro

19、l of multiple-drug resistance in Klebsiella pneumoniae. Infect Control Hosp Epidemiol. 2000;21(7):455-8,肺炎克雷伯菌標本中對頭孢他啶和哌拉西林/他佐巴坦耐藥性的比率,MONTH,Rice, et al CID 1996;23:118-24 Rice et al, unpublished,抗生素干預策略,,三代頭孢菌素,克雷白菌屬

20、大腸桿菌屬(產(chǎn)ESBLs),伊米配能,過度使用,三代頭孢菌素不覆蓋,真菌,腸球菌屬,耐藥,萬古霉素,選擇,耐萬古霉素腸球菌（VRE）,不動桿菌屬,過多應用,抗生素干預策略,,,,,,,,,,Bernstein et al, Chest 1995,哌拉西林/他唑巴坦取代亞胺培南的雙盲隨機試驗,加拿大的一家大型3級教學醫(yī)院 - 溫哥華醫(yī)院體外研究表明：哌拉西林/他唑巴坦的抗菌譜和抗菌活性與亞胺培南相當大量的臨床試驗表明：哌拉西林/

21、他唑巴坦治療肺炎的臨床治愈率為62%（肺炎）到91%（腹腔感染）亞胺培南的臨床治愈率為56%（肺炎）和77%（腹腔內(nèi)感染）探討在常規(guī)處方中用哌拉西林/他唑巴坦代替亞胺培南的可行性,Marra F, Reynolds R, Stiver G, et al. Piperacillin/tazobactam versus imipenem: a double-blind, randomized formulary feasibility

22、study at a major teaching hospital. Diagn Microbiol Infect Dis. 1998;31(2):355-68,研究設計,隨機化雙盲研究對照藥物：哌拉西林/他唑巴坦3-4g IV q6h亞胺培南/西司他丁500mg IV q6h入選病例≥16歲無兩種藥物使用的禁忌癥研究時間1995年3月-1996年6月,治療的適應證,Marra F, Reynolds R, Stive

23、r G, et al. Piperacillin/tazobactam versus imipenem: a double-blind, randomized formulary feasibility study at a major teaching hospital. Diagn Microbiol Infect Dis. 1998;31(2):355-68,治療的適應證,Marra F, Reynolds R, Stiver G

24、, et al. Piperacillin/tazobactam versus imipenem: a double-blind, randomized formulary feasibility study at a major teaching hospital. Diagn Microbiol Infect Dis. 1998;31(2):355-68,臨床結果-治療72小時的病人,Marra F, Reynolds R, Sti

25、ver G, et al. Piperacillin/tazobactam versus imipenem: a double-blind, randomized formulary feasibility study at a major teaching hospital. Diagn Microbiol Infect Dis. 1998;31(2):355-68,臨床結果-所有病人,Marra F, Reynolds R, Sti

26、ver G, et al. Piperacillin/tazobactam versus imipenem: a double-blind, randomized formulary feasibility study at a major teaching hospital. Diagn Microbiol Infect Dis. 1998;31(2): 355-68,不良反應發(fā)生率,Marra F, Reynolds R, Sti

27、ver G, et al. Piperacillin/tazobactam versus imipenem: a double-blind, randomized formulary feasibility study at a major teaching hospital. Diagn Microbiol Infect Dis. 1998;31(2): 355-68,結論：常規(guī)處方中可用哌拉西林/他唑巴坦代替亞胺培南,臨床療效相

28、似不良反應情況相當哌拉西林/他唑巴坦可代替亞胺培南用于治療下列感染：腹腔感染肺炎中性粒細胞減少伴發(fā)熱皮膚軟組織感染,特治星不影響人體正常菌群,20名腹腔感染病人，用特治星（哌拉西林4g /他唑巴坦500mg）靜脈q8h治療4-8天治療前、中、后采集大便標本作需氧菌和厭氧菌培養(yǎng)治療中只有6例病人的大便標本中可測到哌拉西林濃度，4例病人可測到他唑巴坦?jié)舛冉Y果腸道菌群（包括需氧菌和厭氧菌）變化很小，停藥后迅速恢復到正常無

29、1例出現(xiàn)艱難梭菌無1例病人發(fā)生腹瀉，病人大便中均未檢測到細胞毒素,Nord CE, Brismar B, Kasholm-Tengve B, et al. Effect of piperacillin/tazobactam therapy on intestinal microflora. Scand J Infect Dis 1992;24(2):209-13,亞胺培南/西司他丁可能增加腸道的耐藥革蘭陰性菌,某些抗生素破壞胃腸道的寄

30、殖抗力 (CR) 會增加二重感染的危險中重度全身感染的病人進行對照研究頭孢噻肟10例復方磺胺10例亞胺培南/西司他丁19例比較抗生素治療前和治療后8天時糞便中的需氧菌數(shù)量，數(shù)量增加表示CR被破壞，數(shù)量減少表示腸道細菌對抗生素敏感,Van der Leur JJ, et al. Effects of imipenem, cefotaxime and cotrimoxazole on aerobic microbialcolon

31、ization of the digestive tract. Scand J Infect Dis 1993;25(4):473-8,亞胺培南/西司他丁可能增加腸道的耐藥革蘭陰性菌,結果：亞胺培南/西司他丁組的腸球菌和念珠菌明顯增加，而需氧革蘭陰性桿菌相對恒定頭孢噻肟組病人的腸球菌增多，念珠菌未增多，大腸埃希菌明顯減少復方磺胺組革蘭陰性桿菌明顯減少，而念珠菌顯著增加，腸球菌變化不大結論：三種抗生素都損害了腸道的寄殖抗力，無

32、論CR被破壞后是否有耐藥菌的過度生長，取決于腸道中的藥物濃度是否高于對細菌的MIC亞胺培南/西司他丁和頭孢噻肟治療后出現(xiàn)耐藥革蘭陰性桿菌過度生長的危險高于復方磺胺治療組,Van der Leur JJ, et al. Effects of imipenem, cefotaxime and cotrimoxazole on aerobic microbialcolonization of the digestive tract. Sc

33、and J Infect Dis 1993;25(4):473-8,亞胺培南對β-內(nèi)酰胺酶的誘導作用比哌拉西林強,李勝歧,等. 檢測生物被膜銅綠假單胞菌、克雷伯菌產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶活性. 中華醫(yī)院感染學雜志. 2002;12:649,亞胺培南誘導有被膜銅綠假單胞菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的活性最強，哌拉西林最弱,小 結,特治星是哌拉西林和他唑巴坦的復方制劑對革蘭陰性菌、革蘭陽性菌和厭氧菌均具有優(yōu)異的抗菌活性，其抗菌譜和抗菌活性與亞胺培南相似

34、但對于臨床上逐漸增多的非發(fā)酵菌，特治星的抗菌活性和敏感率最強，明顯優(yōu)于亞胺培南臨床研究表明，對于院內(nèi)肺炎、敗血癥、腹腔感染、復雜尿路感染等嚴重感染的經(jīng)驗治療，特治星的臨床和細菌學療效略高于亞胺培南，但無統(tǒng)計學差異臨床安全性方面，亞胺培南治療的病人可能發(fā)生驚厥和念珠菌二重感染，病人的胃腸道CR可能被破壞而特治星對胃腸道生態(tài)友好，不容易誘導耐藥菌的產(chǎn)生國外大型教學醫(yī)院隨機對照研究的結果表明：可以用特治星代替亞胺培南用于嚴重感染的經(jīng)驗

35、治療,降階梯策略,“降階梯”(de-escalation)策略：重癥VAP初始經(jīng)驗性治療必須覆蓋所有可能的病原體，采用抗假單胞菌β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合氨基糖苷類或喹諾酮類，48～72h后一旦獲得可靠病原學診斷即改為選擇性目標治療，所謂“降階梯”治療，亦稱Tarragona (西班牙地名)策略。它有助于降低重癥肺炎的病死率和防止光譜聯(lián)合治療不適當長時間使用導致耐藥與其他不良后果。,歐洲的研究 西班牙,ICU內(nèi)530例565次NP(91.9%

36、接受MV)；根據(jù)細菌培養(yǎng)和藥敏結果評價抗生素治療足夠與否。標本包括經(jīng)氣管吸引或咳痰，血或胸水、BAL或PSB，定量培養(yǎng)；可供評價430例次，其中214例次更改抗生素治療；更改指征：未覆蓋分離菌(62.1%)、臨床療效提示治療失敗(36.0%)、治療中出現(xiàn)細菌耐藥(6.5%)、其他11.7%。病死率：足夠組16.2% Vs 不足組24.7%(p=0.04)。,抗生素治療不足對重癥醫(yī)院獲得性肺炎預后的影響,(Alvarez-Ler

37、ma等)(Intensive Care Med.1996),南美的研究 (阿根廷，Luna等),內(nèi)外科ICU 132例 VAP全部病例行BAL，49.2%細菌陽性。細菌培養(yǎng)陽性和陰性患者的病死率無差別，盡管陽性組大多數(shù)病人隨后根據(jù)BAL培養(yǎng)結果調(diào)整治療，給予了足夠抗菌藥物；病死率(71.4% Vs 69.6%,p=0.899);治療不足的原因大多與耐廣譜頭孢菌素GNB(ESBL)和MRSA的存在有關；BAL陽性者其病原體與先期

38、接受抗生素治療與否無關(p＞0.05);病死率：足夠組37.5% Vs 不足組91.2% (p＜0.01)。,Chest 1997 111: 676-685,美國的研究（MH Kollef , S Ward ）,130例內(nèi)科ICU內(nèi) VAP，mini-BAL陽性46.2%;細菌陽性60例中73.3%(44/60)為抗生素治療不足(病原體對經(jīng)驗性使用的抗生素顯示耐藥)，7例未予經(jīng)驗性治療。70例細菌培養(yǎng)陰性者經(jīng)驗性治療足夠(N=9)；

39、,MH Kollef ，S Ward ，Chest 1998 113: 412-420,1. Combination therapy based on unit-specific antibiogram,2. Modify therapywithin 48 hours based on micro data,3. Established criteria for duration of therapy,SuspectedVAP,V

40、AP = ventilator-associated pneumonia.Ibrahim EH, et al. Crit Care Med. 2001;29:1110.,Protocol Therapy for VAP,ImipenemQuinoloneVancomycin,,Ibrahim EH, et al. Crit Care Med. 2001;29:1111.,,P<.001,,,Adequate Initial