吳潔——孕激素與成功妊娠的維持

1、孕激素與成功妊娠的維持,,,,內(nèi) 容,孕激素的分類及特點(diǎn)孕激素與成功妊娠的維持地屈孕酮在保胎中的應(yīng)用,內(nèi) 容,孕激素的分類及特點(diǎn)孕激素與成功妊娠的維持地屈孕酮在保胎中的應(yīng)用,天然孕激素,合成孕激素,孕激素分類,,,17 ?-羥孕酮,19-去甲基睪酮,醋酸甲羥孕酮 (MPA) 醋酸甲地孕酮 醋酸氯地孕酮 醋酸環(huán)丙孕酮(CPA),甾烷 炔諾孕酮 地索高諾酮 諾孕酯 孕二烯酮,19-去甲基孕酮,,,,,,地美孕酮

2、 普美孕酮 Nestorone 屈美孕酮,雌烷 炔諾酮 (NETA) 烯丙雌醇 Ethinodiol diacetate 利奈孕酮 Norethinodrel,,,黃體酮,,,逆轉(zhuǎn)孕酮 地屈孕酮,,1,,,Schindler AE，et al. Maturitas 2003; 46S1:S7-S16,Schindler AE. Maturitas 2009; 65S:S3-S11,孕酮和孕激素與受體親和力比較,,Schi

3、ndler AE，et al. Maturitas 2003; 46S1:S7-S16,孕酮和孕激素的生物學(xué)作用,Schindler AE. Maturitas 2009; 65S:S3-S11,孕酮和孕激素的生物學(xué)作用,內(nèi) 容,孕激素的分類及特點(diǎn)孕激素與成功妊娠的維持地屈孕酮在保胎中的應(yīng)用,流產(chǎn)及常見(jiàn)病因,染色體異常（50%）母親年齡>35歲雙胎或多胎妊娠子宮畸形免疫性因素遺傳疾病未能控制的糖尿病,,母-胎界面

4、中免疫排斥,,,母-胎界面免疫屏障,母胎界面(Maternal-Fetal Interface）：母體組織與胎兒成分直接接觸的界面，胎兒的滋養(yǎng)層和母體的底蛻膜構(gòu)成胎兒作為一種同種的半異體抗原能夠在母體內(nèi)生存、生長(zhǎng)和發(fā)育而不被排斥，母胎界面的特殊免疫現(xiàn)象起著關(guān)鍵性作用,母-胎界面免疫屏障,母-胎界面中的子宮蛻膜局部：聚集多種免疫活性細(xì)胞，產(chǎn)生不同細(xì)胞因子，發(fā)揮不同作用母胎界面的細(xì)胞因子：維持同種異體耐受的核心，滋養(yǎng)層細(xì)胞及與蛻膜層的免

5、疫學(xué)微環(huán)境免疫耐受中孕酮的關(guān)鍵性協(xié)調(diào)作用,孕酮維持妊娠的機(jī)制,第一階段：黃體期孕酮與胚胎著床第二階段：孕酮與胚胎保護(hù)性免疫調(diào)節(jié),第一階段：黃體期孕酮與胚胎著床,,,,,,,,,下丘腦,垂體,子宮內(nèi)膜,宮頸粘液,卵巢激素,囊胚粘著的調(diào)控,Norwitz ER, et al, N Engl J Med, 2001,345( 19):1400-1408,,內(nèi)細(xì)胞群,,宮腔上皮細(xì)胞,,COX-2,子宮內(nèi)膜基質(zhì),子宮內(nèi)膜腺體,,,子宮內(nèi)膜毛

6、細(xì)血管,,,合體滋養(yǎng)層微絨毛,松柏網(wǎng),,,調(diào)節(jié)前列腺素合成,生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子,孕酮,白細(xì)胞抑制因子,表皮生長(zhǎng)因子,生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子,調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞表面的改變,,,,,,,,,,,,,,,,,,孕酮和胚胎種植,維持子宮內(nèi)膜蛻膜化改善胚胎著床環(huán)境，提高子宮內(nèi)膜容受性調(diào)節(jié)子宮平滑肌的收縮性和宮頸機(jī)能促進(jìn)母體免疫系統(tǒng)對(duì)半同種異體移植物胎兒的免疫耐受，通過(guò)淋巴細(xì)胞分泌的孕酮誘導(dǎo)封閉因子（PIBF）使免疫內(nèi)環(huán)境向有利于妊娠的方向發(fā)展,排斥…

7、,…還是保護(hù)?,,,滋養(yǎng)層,發(fā)育中的胚胎,,母體血供,,第二階段：孕酮與胚胎保護(hù)性免疫調(diào)節(jié),Th1細(xì)胞介導(dǎo),NK細(xì)胞介導(dǎo),免疫排斥途徑,Th1 : 1型T輔助細(xì)胞 NK : 自然殺傷細(xì)胞,抗體介導(dǎo),抗體（Ab）介導(dǎo)的胚胎毀損或保護(hù),,,對(duì)稱性抗體結(jié)合效應(yīng)器功能補(bǔ)體激活細(xì)胞毒作用 吞噬細(xì)胞作用,胚胎毒性抗體,Fab,Fc,,不對(duì)稱抗體結(jié)合無(wú)效應(yīng)器功能 無(wú)補(bǔ)體 無(wú)細(xì)胞毒作用 無(wú)吞噬細(xì)胞作用,封閉抗

8、體(掩蔽胎兒抗原),,流產(chǎn)傾向,胚胎保護(hù),,,,Th1細(xì)胞介導(dǎo)的胚胎毀損,“血供自主性截?cái)唷?凝血因子↑ ? ↑胎盤血管內(nèi)凝血 ? 血管炎 ? ↓胚胎血供激活淋巴因子激活的殺傷（LAK）細(xì)胞,導(dǎo)致流產(chǎn),Th1TNFaIFN?IL-2IL-12IL-18,Th2IL-4IL-5IL-6IL-10IL-13,Th1應(yīng)答為主Th1細(xì)胞因子觸發(fā),,Raghupathy R, et al. BJO

9、G 2005, Vol. 112, pp. 1096–1101,,,NK細(xì)胞介導(dǎo)的胚胎毀損,導(dǎo)致流產(chǎn),Th1TNFαIFN?IL-2IL-12IL-18,Th2IL-4IL-5IL-6IL-10IL-13,,蛻膜NK細(xì)胞活性增加IL-2 和TNFa使NK細(xì)胞轉(zhuǎn)為L(zhǎng)AK細(xì)胞(向細(xì)胞內(nèi)注入穿孔素顆粒而殺死細(xì)胞)。,,,PIBF--胚胎存活的關(guān)鍵,PIBF（progesterone-induced blockin

10、g factor ）胎兒-母體界面蛻膜細(xì)胞合成孕激素與孕激素受體結(jié)合激活后產(chǎn)生1989年匈牙利的學(xué)者Julia 首次報(bào)道13q22.1，編碼蛋白34 kDa,孕酮誘導(dǎo)封閉因子,,Joachim R, et al. Steroids. 2003, 68(10-13):931-40,一氧化氮與流產(chǎn),胚胎植入部位蛻膜巨噬細(xì)胞使NO產(chǎn)生增多是自發(fā)流產(chǎn)的病因。有研究結(jié)果顯示反復(fù)自發(fā)流產(chǎn)患者血清及胎盤中NO的含量明顯高于正常妊娠組。反復(fù)自

11、然流產(chǎn)患者血清NO的含量與細(xì)胞因子的相關(guān)性 NO的含量與TNF呈正相關(guān)，而與IL-10呈負(fù)相關(guān)。 -----Haddad EK, Duclos AJ, Laoo WS, et al. J Immunol, 1997.

12、----- Haddad EK, Duclos AJ, Baines MG. J Exp Med, 1995.,一氧化氮與流產(chǎn),正常妊娠時(shí)，NO通過(guò)抑制TH1型反應(yīng)維持免疫耐受，自然流產(chǎn)時(shí)NO的水平異常增高與TH1反應(yīng)占主導(dǎo)，說(shuō)明NO在影響TH1/TH2平衡時(shí)存在雙向調(diào)節(jié)作用。Ogando等發(fā)現(xiàn)，在脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的小鼠流產(chǎn)模型中，LPS可通過(guò)介導(dǎo)iNOS表達(dá)使NO產(chǎn)生增加，NO抑制劑可使流產(chǎn)發(fā)生率顯著降低，說(shuō)明NO高表達(dá)可增

13、加流產(chǎn)發(fā)生。,內(nèi) 容,孕激素的分類及特點(diǎn)孕激素與成功妊娠的維持地屈孕酮在保胎中的應(yīng)用,地屈孕酮藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)（1）,口服易吸收，Tmax 0.5-2.5hrs，服藥3天后血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)，5-20mg/d范圍內(nèi)藥動(dòng)學(xué)呈線性關(guān)系；平均生物利用度 28%，高于微粉化孕酮10-20倍，有效劑量10-20mg/d，肝臟負(fù)荷小。,地屈孕酮藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)（2）,主要代謝產(chǎn)物為雙氫地屈孕酮（DHD）保持較強(qiáng)的孕激素活性

14、 AUC （DHD/地屈孕酮）=40 Cmax （DHD/地屈孕酮）=2563%經(jīng)尿排出，24h排出85%，72h完全排除 半衰期 地屈孕酮 5-7h DHD 14-17h,地屈孕酮,地屈孕酮具有孕激素的一般特性，補(bǔ)充黃體功能不足，舒張子宮平滑肌，調(diào)節(jié)早孕期母體免疫應(yīng)答，合成PIBF而抑制滋養(yǎng)層的炎

15、性反應(yīng)和繼發(fā)的血栓形成，主要通過(guò)以下三個(gè)途徑：誘導(dǎo)不對(duì)稱保護(hù)性 “封閉抗體”阻斷NK細(xì)胞的活性誘導(dǎo)TH2細(xì)胞因子產(chǎn)生，以激發(fā)TH2主導(dǎo)的細(xì)胞保護(hù)性免疫應(yīng)答,循證醫(yī)學(xué)證據(jù)①--基礎(chǔ)研究證據(jù)地屈孕酮阻斷小鼠應(yīng)激誘發(fā)的流產(chǎn),Arck P. 22nd Annual Meeting of the American Society of Reproductive Immunology, 2002.,吸收 (%),,,,,,,,,,,,,,,

16、,,,,,12.5,44.1,25.4,18.7,5.8,0,10,20,30,40,50,對(duì)照組,應(yīng)激組,應(yīng)激組,15 mg/kg,達(dá)芙通®,應(yīng)激組,50 mg/kg,達(dá)芙通®,應(yīng)激組,200 mg/kg,達(dá)芙通®,*,,,,* p < 0.05,*,血漿PIBF (ng/ml),,對(duì)照組,,應(yīng)激組,,應(yīng)激/地屈孕酮組,,,,,,,,,,,,,,,20,40,60,,*,,,上調(diào)應(yīng)激誘導(dǎo)流產(chǎn)模型的P

17、IBF,Arck P. 22nd Annual Meeting of the American Society of Reproductive Immunology, 2002.,% 不對(duì)稱 IgG,,對(duì)照組,,應(yīng)激組,,應(yīng)激/地屈孕酮組,,,,,,,,,,,,,20,40,60,,**,,,上調(diào)應(yīng)激誘導(dǎo)流產(chǎn)模型的不對(duì)稱抗體,,,Arck P. 22nd Annual Meeting of the American Society of

18、 Reproductive Immunology, 2002.,地屈孕酮對(duì)先兆流產(chǎn)婦女妊娠結(jié)局及 PIBF的影響,分組治療組27例先兆流產(chǎn)連續(xù)服用地屈孕酮（30-40 mg/天）10天對(duì)照組16例健康孕婦不接受任何治療作為對(duì)照觀察和測(cè)定項(xiàng)目（開(kāi)始前和治療10天后）血清孕酮尿PIBF的濃度,Kalinka J, et al. Am J Reprod Immunol 2005; 53:166–71,循證醫(yī)學(xué)證據(jù)②--臨床研究

19、證據(jù),表1：地屈孕酮對(duì)PIBF濃度的影響,PIBF (pg/ml),檢測(cè)Ⅰ（均值±標(biāo)準(zhǔn)差） 檢測(cè)Ⅱ（均值±標(biāo)準(zhǔn)差）,P值,先兆流產(chǎn)（n＝27）正常對(duì)照（n＝16）,,453.3+496.3 1291.6+1132.9 0.008,1057.9+930.8 1831.6+1979.2 0.26,,,,Kalinka J, et

20、al. Am J Reprod Immunol 2005; 53:166–71,表2：地屈孕酮對(duì)妊娠結(jié)局的影響,先兆流產(chǎn)（n=27） 正常對(duì)照（n=16）,P值,稽留流產(chǎn)早產(chǎn)分娩時(shí)的孕齡（周數(shù)，均值+標(biāo)準(zhǔn)差）新生兒出生體重（g,均值+標(biāo)準(zhǔn)差）,,3/27 1/16 NS,39.2+ 2.25 39

21、.5+1.12 NS,,,,Kalinka J, et al. Am J Reprod Immunol 2005; 53:166–71,2/27 0/16 NS,3373.57 + 789.64 3436.67+343.11 NS,循證醫(yī)學(xué)證據(jù)④--臨床研究證據(jù)地屈孕酮改

22、善習(xí)慣性流產(chǎn)的妊娠結(jié)局,1. El-Zibdeh MY. Gynecol Endocrinol 2001;15(S5):442. El-Zibdeh MY. Poster presented at the International Menopause Society, Berlin 20023. El-Zibdeh MY. Gynecol Endocrinol 2002;16(S1):29,*p<0.05,空白對(duì)照組(n=3

23、0),達(dá)芙通®治療組(n=48),流產(chǎn)率 (%),,一項(xiàng)隨機(jī)安慰劑對(duì)照的試驗(yàn)共有114名習(xí)慣性流產(chǎn)參加，隨機(jī)分為達(dá)芙通治療組(10mg 2次/d n=48), 安慰劑治療組（不接受任何治療 n=30）。一旦確診妊娠后即開(kāi)始治療，治療維持至12孕周。 結(jié)果顯示：與安慰劑治療組相比，達(dá)芙通能降低27％的流產(chǎn)率(p<0.05) 。,DHD:促進(jìn)NO合成,DHD 促進(jìn)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞NO合成,Simoncini T

24、 et al. Fertil & Steril 2006;86(3):1235-42,DHD(ng/ml),Conc Dependent,2824201612840,302520151050,Nitrites(nMoles/mollion cells),eNOS activity(Converted Citrulline p mol/mg),051050100,DHD ---NO合成信號(hào)通路

25、,Simoncini T et al. Endothelial effects of dydrogesterone Fertil & Steril 2006;86(3):1235-42,DHD:ERK 1/2-MAPK signaling pathway,DHD ---NO合成信號(hào)通路,由于黃體酮介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制失敗，出現(xiàn)胎兒母體界面免疫沖突蛻膜血管免疫性血管炎機(jī)制-Th1細(xì)胞血管內(nèi)凝血 & 蛻膜血管截?cái)?T

26、h2阻斷上述損傷，發(fā)揮免疫保護(hù),絨毛膜下出血,Dimitrie PO., Gynecological Endocrinology, October 2007; 23(S1): 77–81,100例妊娠出血并被超聲診斷為絨毛膜下血腫（7-11周）的女性予以地屈孕酮40mg/d，診斷后用藥至16周,,100例妊娠出血并被超聲診斷為絨毛膜下血腫（7-11周）的女性予以地屈孕酮40mg/d，診斷后用藥至16周，其中68%的病人來(lái)自IVF。流產(chǎn)