吳潔孕激素與成功妊娠的維持

1、孕激素與成功妊娠的維持,,內 容,孕激素的分類及特點孕激素與成功妊娠的維持地屈孕酮在保胎中的應用,內 容,孕激素的分類及特點孕激素與成功妊娠的維持地屈孕酮在保胎中的應用,天然孕激素,合成孕激素,孕激素分類,,,17 ?-羥孕酮,19-去甲基睪酮,醋酸甲羥孕酮 (MPA) 醋酸甲地孕酮 醋酸氯地孕酮 醋酸環(huán)丙孕酮(CPA),甾烷 炔諾孕酮 地索高諾酮 諾孕酯 孕二烯酮,19-去甲基孕酮,,,,,,地美孕酮 普

2、美孕酮 Nestorone 屈美孕酮,雌烷 炔諾酮 (NETA) 烯丙雌醇 Ethinodiol diacetate 利奈孕酮 Norethinodrel,,,黃體酮,,,逆轉孕酮 地屈孕酮,,1,,,Schindler AE，et al. Maturitas 2003; 46S1:S7-S16,Schindler AE. Maturitas 2009; 65S:S3-S11,孕酮和孕激素與受體親和力比較,,Schind

3、ler AE，et al. Maturitas 2003; 46S1:S7-S16,孕酮和孕激素的生物學作用,Schindler AE. Maturitas 2009; 65S:S3-S11,孕酮和孕激素的生物學作用,內 容,孕激素的分類及特點孕激素與成功妊娠的維持地屈孕酮在保胎中的應用,流產及常見病因,染色體異常（50%）母親年齡>35歲雙胎或多胎妊娠子宮畸形免疫性因素遺傳疾病未能控制的糖尿病,,母-胎界面中免

4、疫排斥,,,母-胎界面免疫屏障,母胎界面(Maternal-Fetal Interface）：母體組織與胎兒成分直接接觸的界面，胎兒的滋養(yǎng)層和母體的底蛻膜構成胎兒作為一種同種的半異體抗原能夠在母體內生存、生長和發(fā)育而不被排斥，母胎界面的特殊免疫現(xiàn)象起著關鍵性作用,母-胎界面免疫屏障,母-胎界面中的子宮蛻膜局部：聚集多種免疫活性細胞，產生不同細胞因子，發(fā)揮不同作用母胎界面的細胞因子：維持同種異體耐受的核心，滋養(yǎng)層細胞及與蛻膜層的免疫學

5、微環(huán)境免疫耐受中孕酮的關鍵性協(xié)調作用,孕酮維持妊娠的機制,第一階段：黃體期孕酮與胚胎著床第二階段：孕酮與胚胎保護性免疫調節(jié),第一階段：黃體期孕酮與胚胎著床,,,,,,,,,下丘腦,垂體,子宮內膜,宮頸粘液,卵巢激素,囊胚粘著的調控,Norwitz ER, et al, N Engl J Med, 2001,345( 19):1400-1408,,內細胞群,,宮腔上皮細胞,,COX-2,子宮內膜基質,子宮內膜腺體,,,子宮內膜毛細血

6、管,,,合體滋養(yǎng)層微絨毛,松柏網,,,調節(jié)前列腺素合成,生長因子和細胞因子,孕酮,白細胞抑制因子,表皮生長因子,生長因子和細胞因子,調節(jié)上皮細胞表面的改變,,,,,,,,,,,,,,,,,,孕酮和胚胎種植,維持子宮內膜蛻膜化改善胚胎著床環(huán)境，提高子宮內膜容受性調節(jié)子宮平滑肌的收縮性和宮頸機能促進母體免疫系統(tǒng)對半同種異體移植物胎兒的免疫耐受，通過淋巴細胞分泌的孕酮誘導封閉因子（PIBF）使免疫內環(huán)境向有利于妊娠的方向發(fā)展,排斥…,…

7、還是保護?,,,滋養(yǎng)層,發(fā)育中的胚胎,,母體血供,,第二階段：孕酮與胚胎保護性免疫調節(jié),Th1細胞介導,NK細胞介導,免疫排斥途徑,Th1 : 1型T輔助細胞 NK : 自然殺傷細胞,抗體介導,抗體（Ab）介導的胚胎毀損或保護,,,對稱性抗體結合效應器功能補體激活細胞毒作用 吞噬細胞作用,胚胎毒性抗體,Fab,Fc,,不對稱抗體結合無效應器功能 無補體 無細胞毒作用 無吞噬細胞作用,封閉抗體(

8、掩蔽胎兒抗原),,流產傾向,胚胎保護,,,,Th1細胞介導的胚胎毀損,“血供自主性截斷” 凝血因子↑ ? ↑胎盤血管內凝血 ? 血管炎 ? ↓胚胎血供激活淋巴因子激活的殺傷（LAK）細胞,導致流產,Th1TNFaIFN?IL-2IL-12IL-18,Th2IL-4IL-5IL-6IL-10IL-13,Th1應答為主Th1細胞因子觸發(fā),,Raghupathy R, et al. BJOG

9、2005, Vol. 112, pp. 1096–1101,,,NK細胞介導的胚胎毀損,導致流產,Th1TNFαIFN?IL-2IL-12IL-18,Th2IL-4IL-5IL-6IL-10IL-13,,蛻膜NK細胞活性增加IL-2 和TNFa使NK細胞轉為LAK細胞(向細胞內注入穿孔素顆粒而殺死細胞)。,,,PIBF--胚胎存活的關鍵,PIBF（progesterone-induced blocking

10、factor ）胎兒-母體界面蛻膜細胞合成孕激素與孕激素受體結合激活后產生1989年匈牙利的學者Julia 首次報道13q22.1，編碼蛋白34 kDa,孕酮誘導封閉因子,,Joachim R, et al. Steroids. 2003, 68(10-13):931-40,一氧化氮與流產,胚胎植入部位蛻膜巨噬細胞使NO產生增多是自發(fā)流產的病因。有研究結果顯示反復自發(fā)流產患者血清及胎盤中NO的含量明顯高于正常妊娠組。反復自然流

11、產患者血清NO的含量與細胞因子的相關性 NO的含量與TNF呈正相關，而與IL-10呈負相關。 -----Haddad EK, Duclos AJ, Laoo WS, et al. J Immunol, 1997. --

12、--- Haddad EK, Duclos AJ, Baines MG. J Exp Med, 1995.,一氧化氮與流產,正常妊娠時，NO通過抑制TH1型反應維持免疫耐受，自然流產時NO的水平異常增高與TH1反應占主導，說明NO在影響TH1/TH2平衡時存在雙向調節(jié)作用。Ogando等發(fā)現(xiàn)，在脂多糖（LPS）誘導的小鼠流產模型中，LPS可通過介導iNOS表達使NO產生增加，NO抑制劑可使流產發(fā)生率顯著降低，說明NO高表達可增加流

13、產發(fā)生。,內 容,孕激素的分類及特點孕激素與成功妊娠的維持地屈孕酮在保胎中的應用,地屈孕酮藥代動力學特點（1）,口服易吸收，Tmax 0.5-2.5hrs，服藥3天后血藥濃度達穩(wěn)態(tài)，5-20mg/d范圍內藥動學呈線性關系；平均生物利用度 28%，高于微粉化孕酮10-20倍，有效劑量10-20mg/d，肝臟負荷小。,地屈孕酮藥代動力學特點（2）,主要代謝產物為雙氫地屈孕酮（DHD）保持較強的孕激素活性

14、 AUC （DHD/地屈孕酮）=40 Cmax （DHD/地屈孕酮）=2563%經尿排出，24h排出85%，72h完全排除 半衰期 地屈孕酮 5-7h DHD 14-17h,地屈孕酮,地屈孕酮具有孕激素的一般特性，補充黃體功能不足，舒張子宮平滑肌，調節(jié)早孕期母體免疫應答，合成PIBF而抑制滋養(yǎng)層的炎性反

15、應和繼發(fā)的血栓形成，主要通過以下三個途徑：誘導不對稱保護性 “封閉抗體”阻斷NK細胞的活性誘導TH2細胞因子產生，以激發(fā)TH2主導的細胞保護性免疫應答,循證醫(yī)學證據①--基礎研究證據地屈孕酮阻斷小鼠應激誘發(fā)的流產,Arck P. 22nd Annual Meeting of the American Society of Reproductive Immunology, 2002.,吸收 (%),,,,,,,,,,,,,,,,,

16、,,,12.5,44.1,25.4,18.7,5.8,0,10,20,30,40,50,對照組,應激組,應激組,15 mg/kg,達芙通®,應激組,50 mg/kg,達芙通®,應激組,200 mg/kg,達芙通®,*,,,,* p < 0.05,*,血漿PIBF (ng/ml),,對照組,,應激組,,應激/地屈孕酮組,,,,,,,,,,,,,,,20,40,60,,*,,,上調應激誘導流產模型的PIB

17、F,Arck P. 22nd Annual Meeting of the American Society of Reproductive Immunology, 2002.,% 不對稱 IgG,,對照組,,應激組,,應激/地屈孕酮組,,,,,,,,,,,,,20,40,60,,**,,,上調應激誘導流產模型的不對稱抗體,,,Arck P. 22nd Annual Meeting of the American Society of R

18、eproductive Immunology, 2002.,地屈孕酮對先兆流產婦女妊娠結局及 PIBF的影響,分組治療組27例先兆流產連續(xù)服用地屈孕酮（30-40 mg/天）10天對照組16例健康孕婦不接受任何治療作為對照觀察和測定項目（開始前和治療10天后）血清孕酮尿PIBF的濃度,Kalinka J, et al. Am J Reprod Immunol 2005; 53:166–71,循證醫(yī)學證據②--臨床研究證據

19、,表1：地屈孕酮對PIBF濃度的影響,PIBF (pg/ml),檢測Ⅰ（均值±標準差） 檢測Ⅱ（均值±標準差）,P值,先兆流產（n＝27）正常對照（n＝16）,,453.3+496.3 1291.6+1132.9 0.008,1057.9+930.8 1831.6+1979.2 0.26,,,,Kalinka J, et al

20、. Am J Reprod Immunol 2005; 53:166–71,表2：地屈孕酮對妊娠結局的影響,先兆流產（n=27） 正常對照（n=16）,P值,稽留流產早產分娩時的孕齡（周數，均值+標準差）新生兒出生體重（g,均值+標準差）,,3/27 1/16 NS,39.2+ 2.25 39.5

21、+1.12 NS,,,,Kalinka J, et al. Am J Reprod Immunol 2005; 53:166–71,2/27 0/16 NS,3373.57 + 789.64 3436.67+343.11 NS,循證醫(yī)學證據④--臨床研究證據地屈孕酮改善習

22、慣性流產的妊娠結局,1. El-Zibdeh MY. Gynecol Endocrinol 2001;15(S5):442. El-Zibdeh MY. Poster presented at the International Menopause Society, Berlin 20023. El-Zibdeh MY. Gynecol Endocrinol 2002;16(S1):29,*p<0.05,空白對照組(n=30)

23、,達芙通®治療組(n=48),流產率 (%),,一項隨機安慰劑對照的試驗共有114名習慣性流產參加，隨機分為達芙通治療組(10mg 2次/d n=48), 安慰劑治療組（不接受任何治療 n=30）。一旦確診妊娠后即開始治療，治療維持至12孕周。 結果顯示：與安慰劑治療組相比，達芙通能降低27％的流產率(p<0.05) 。,DHD:促進NO合成,DHD 促進人臍靜脈內皮細胞NO合成,Simoncini T e

24、t al. Fertil & Steril 2006;86(3):1235-42,DHD(ng/ml),Conc Dependent,2824201612840,302520151050,Nitrites(nMoles/mollion cells),eNOS activity(Converted Citrulline p mol/mg),051050100,DHD ---NO合成信號通路,S

25、imoncini T et al. Endothelial effects of dydrogesterone Fertil & Steril 2006;86(3):1235-42,DHD:ERK 1/2-MAPK signaling pathway,DHD ---NO合成信號通路,由于黃體酮介導的免疫調節(jié)機制失敗，出現(xiàn)胎兒母體界面免疫沖突蛻膜血管免疫性血管炎機制-Th1細胞血管內凝血 & 蛻膜血管截斷 Th2

26、阻斷上述損傷，發(fā)揮免疫保護,絨毛膜下出血,Dimitrie PO., Gynecological Endocrinology, October 2007; 23(S1): 77–81,100例妊娠出血并被超聲診斷為絨毛膜下血腫（7-11周）的女性予以地屈孕酮40mg/d，診斷后用藥至16周,,100例妊娠出血并被超聲診斷為絨毛膜下血腫（7-11周）的女性予以地屈孕酮40mg/d，診斷后用藥至16周，其中68%的病人來自IVF。流產率為