基因檢測與葉酸代謝產(chǎn)科方向

1、MTHFR基因檢測與孕期管理,2024/1/24,,同型半胱氨酸,甲硫氨酸,S-腺苷甲硫氨酸（甲基供體）,5-甲基四氫葉酸,,2024/1/24,MTHFR 基因簡介,MTHFR全稱為亞甲基四氫葉酸還原酶(5,10-methylenetetra hydrofolate reductase),它是葉酸-甲硫氨酸代謝途徑中的關(guān)鍵酶。MTHFR可以使5,10-亞甲基四氫葉酸(5, 10-MTHF)還原為5-甲基四氫葉酸(5-MTHF)，

2、從而為體內(nèi)嘌呤、 嘧啶的合成及DNA、RNA、蛋白質(zhì)的甲基化提供甲基，同時(shí)維持體內(nèi)正常的同型半胱氨酸 (Hcy)水平。,亞甲基四氫葉酸還原酶基因多態(tài)性及臨床意義. 國外醫(yī)學(xué): 遺傳學(xué)分冊. 2005, 28(1): 29-32.,2024/1/24,MTHFR 與葉酸代謝,2024/1/24,MTHFR基因位于1號染色體lp36.3位置，具有多態(tài)性， 存在3種基因型：MTHFR C677T基因突變使得酶活性急劇下降。,MTHFR

3、 基因型,PLOS ONE. 2013, 8(3): e57917.,2024/1/24,MTHFR C677T 突變頻率,中國人群中，約29%的人MTHFR基因?yàn)?677TT型。,,2024/1/24,四氫葉酸,5,10-亞甲基四氫葉酸,5-甲基四氫葉酸,,,,MTHFR,葉酸,,同型半胱氨酸,甲硫氨酸,,S-腺苷甲硫氨酸,S-腺苷同型半胱氨酸,,,,,,,甲基受體,甲基化甲基受體,,DMG,甜菜堿,膽堿,,,,,H2O,,國際遺傳學(xué)

4、雜志.2007,2;30(1):39-44.,,-CH3,,,,,MTHFR酶活性下降，導(dǎo)致5-甲基四氫葉酸生成障礙,,MTHFR C677T基因突變造成葉酸代謝障礙,MTHFR C677T基因突變造成葉酸代謝障礙5-MTHF合成不足 Hcy向甲硫氨酸的轉(zhuǎn)換發(fā)生障礙，引發(fā)一系列疾病。,2024/1/24,,,,MTHFR C677T 基因突變造成葉酸代謝障礙,葉酸代謝障礙導(dǎo)致危害主要有兩種方式,2024/1/24,Am J Clin

5、Nutr. 2011 Jun;93(6):1365-72.,MTHFR C677T 對中國人葉酸轉(zhuǎn)化能力的影響,作者：Krista S Crider研究機(jī)構(gòu)：亞特蘭大疾病控制中心出生缺陷和發(fā)育障礙國家中心出處：Am J Clin Nutr.2011 Jun;93(6):1365-72SCI影響因子：6.669對象和方法：實(shí)驗(yàn)選取中國北方懷孕婦女932名，檢測MTHFR 677位點(diǎn)基因型，采用100µg/d，400&

6、#181;g /d，4000µg /d，4000µg /w四種方式補(bǔ)充葉酸，在不同時(shí)間點(diǎn)檢測血漿、紅細(xì)胞葉酸以及血漿Hcy濃度。實(shí)驗(yàn)結(jié)論：MTHFR C677T是紅細(xì)胞和血漿葉酸以及血液同型半胱氨酸(Hcy)濃度的獨(dú)立預(yù)測因子。,2024/1/24,,,MTHFR 677 C→T突變攜帶者血漿HCY濃度顯著上升,2024/1/24,葉酸代謝障礙引發(fā)胎兒畸形,1 葉酸代謝障礙與神經(jīng)管畸形（NTDs）神經(jīng)管畸形(NT

7、Ds)是是最嚴(yán)重的出生缺陷之一，約占所有出生缺陷的1/3。 胎兒神經(jīng)管畸形的發(fā)生在懷孕的前28天內(nèi)。2 葉酸代謝障礙與唐氏綜合癥(DS)唐氏綜合癥 （DS），又稱21-三體綜合征或先天愚型，發(fā)病率為1/600-1/800。 母親的生育年齡、葉酸代謝障礙是造成DS的危險(xiǎn)因素。,1.AmJ Epidemiol, 2000, 151(9): 862—877.2.Am J Clin Nutr. 1999 ,70(4):495-501.,&

8、#188; of NTD’s are attributed to C677T！,2024/1/24,3 葉酸代謝障礙與先天心臟?。–HD）先天心臟病 （CHD）是導(dǎo)致死胎、死產(chǎn)和新生兒死亡的主要原因。 近年來我國發(fā)病率逐漸增加，每年約20萬患兒出生。 葉酸代謝障礙導(dǎo)致的Hcy水平升高，影響胚胎早期心血管發(fā)育。4 唇腭裂（NSCL/P）唇腭裂（NSCL/P）是一種常見的先天性缺陷畸形，在中國發(fā)病率高達(dá)1.82‰。MTHFR基因C67

9、7T的突變會(huì)使葉酸的生成減少，進(jìn)而影響DNA的合成和HCY（高同型半胱氨酸血癥），導(dǎo)致NSCL/P的發(fā)生。,3. Cardiol Young. 2013 Feb;23(1):89-98.4.Am J Epidemiol．2003．157(7)：583-591.,2024/1/24,母親677TT純合子突變使出生神經(jīng)管缺陷嬰兒的風(fēng)險(xiǎn)升高2倍MTHFR 677TT基因型妊娠前未服用葉酸的母親生唇腭裂兒的風(fēng)險(xiǎn)升高 5.9倍677T等位

10、基因型母親比677 CC基因型母親生育Down綜合征兒的風(fēng)險(xiǎn)升高2.6倍677T等位基因型母親比677 CC基因型母親生育先天性心臟病兒高1.2倍,1.AmJ Epidemiol, 2000, 151(9): 862—877.2.Am J Epidemiol．2003．157(7)：583-591.3.Am J Clin Nutr. 1999 ,70(4):495-501. 4. Cardiol Young. 2013 Feb;

11、23(1):89-98.,MTHFR C677T基因突變使出生缺陷風(fēng)險(xiǎn)升高,2024/1/24,補(bǔ)充葉酸能降低新生兒神經(jīng)管畸形風(fēng)險(xiǎn),研究表明，孕期每天補(bǔ)充0.4-0.8mg葉酸片，能降低神經(jīng)管畸形風(fēng)險(xiǎn)50-70%,Hannah Blencowe et al . International Journal of Epidemiology2010;39:i110-i121.,,降低NTDs的比率（%）,單純?nèi)~酸片,14,2024/1/24,

12、妊娠初期增補(bǔ)葉酸可減少先天性心臟病發(fā)生,先心病患病率(‰),P＜0.01,我國一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究共納入8332例新生兒及其母親，其中葉酸增補(bǔ)組n=3216例，未補(bǔ)組n=5116例,楊江帆; 楊戎威; 李煒等.葉酸預(yù)防先天性心臟病的作用.中國新生兒科雜志 .2007;22(03): 129-132,16.61‰,8.71‰,嚴(yán)重復(fù)雜先心病患病率(‰),P＜0.01,4.89‰,0.93‰,孕前3月至孕后3月增補(bǔ)葉酸可減少先心病, 尤其

13、是嚴(yán)重復(fù)雜先心病的發(fā)生,15,2024/1/24,補(bǔ)充葉酸有助于降低后代發(fā)生唇腭裂的風(fēng)險(xiǎn),基于人群的病例對照研究，納入731例唇腭裂嬰兒的母親和734例非畸形嬰兒的母親結(jié)果，與未服用者相比，圍孕期服用含葉酸多維元素片的女性，后代發(fā)生唇腭裂的風(fēng)險(xiǎn)降低27-50%,Shaw GM, Lammer EJ, Wasserman CR,et al. Risks of orofacial clefts in children born to wo

14、men using multivitamins containing folic acid periconceptionally. Lancet. 1995 Aug 12;346(8972):393-6.,16,2024/1/24,葉酸代謝障礙與妊娠高血壓（HDP）,妊娠高血壓（HDP），約占所有孕婦的5%，多數(shù)發(fā)生在妊娠20周與產(chǎn)后兩周。HDP是孕產(chǎn)婦及圍生兒死亡的重要原因。MTHFR C667T基因突變使重度先兆子癇風(fēng)險(xiǎn)增加4.1

15、倍。,中華醫(yī)學(xué)雜志，2008,88（42）：2957-2962.,2024/1/24,,綜合114項(xiàng)研究，總計(jì)37,381例研究對象的薈萃分析顯示：MTHFR基因突變的孕婦患妊娠高血壓的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于MTHFR未突變者,2024/1/24,MTHFR基因突變的孕婦妊高癥風(fēng)險(xiǎn)較高,,2024/1/24,,與CC型（野生型）相比，TT型（突變純合子）患者卒中、心梗等心腦血管風(fēng)險(xiǎn)事件的發(fā)生率更高，風(fēng)險(xiǎn)比約為1.93,,,2024/1/24,葉酸

16、代謝障礙導(dǎo)致的Hcy水平升高，損傷內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能，激活血小板粘附和聚集，促進(jìn)血栓形成，從而增加妊高征發(fā)病的危險(xiǎn)性。,Hcy的輕中度升高可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的抗凝功能下降, 可以使內(nèi)皮細(xì)胞合成減少, 影響前列環(huán)素(PGI2)的合成,而PGI2有抑制血小板的粘附和聚集, 增強(qiáng)血管擴(kuò)張的作用。,HCY與妊娠期高血壓,葉酸代謝障礙致HCY升高導(dǎo)致妊高征發(fā)生原因:,2024/1/24,MTHFR C677T多態(tài)性增加亞洲懷孕女性流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn),Gene

17、. 2013.514(2):105-11.,2024/1/24,MTHFR C677T基因突變增加?jì)D女胎盤早剝的風(fēng)險(xiǎn),母親MTHFR基因CT雜合子和TT純合子發(fā)生習(xí)慣性流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)比野生型增加8.75倍和9.33倍。,O bstet Gynecol. 1999, 181(2):126-29.,2024/1/24,,,5-甲基四氫葉酸不足使甲基化供體不足，導(dǎo)致有絲分裂過程中，DNA甲基化異常，影響胎兒發(fā)育,5-甲基四氫葉酸合成不足，導(dǎo)致高同

18、型半胱氨酸血癥的形成，血液處于易凝狀態(tài)，在胎盤處形成小血栓，最終導(dǎo)致胎盤早剝，懷孕失敗。,,MTHFR C677T多態(tài)性引發(fā)女性流產(chǎn)的原因,習(xí)慣性流產(chǎn)有別于一般偶發(fā)性流產(chǎn)，原因包括遺傳因素、 感染、子宮發(fā)育異常、內(nèi)分泌失調(diào)、免疫系統(tǒng)異常等。 不明原因的習(xí)慣性流產(chǎn)常與血液高凝狀態(tài)和低S-腺苷甲硫氨酸密切相關(guān)， MTHFR C677T基因突變造成葉酸代謝障礙，引發(fā)習(xí)慣性流產(chǎn)。具體原因分為以下兩個(gè)方面：,2024/1/24,已報(bào)道的MTHFR

19、基因多態(tài)性婦產(chǎn)科相關(guān)疾病,當(dāng)葉酸代謝障礙和低水平葉酸共同存在時(shí)， 對個(gè)體造成的危害相當(dāng)大。,2024/1/24,,各國在面粉中強(qiáng)化葉酸的效果非常明顯：美國和加拿大：成年人血漿葉酸水平增加了2倍 , 神經(jīng)管畸形的發(fā)生率下降了20 ～ 50%加拿大：育齡婦女血清葉酸水平提高近1倍，神經(jīng)管畸形發(fā)生率由4.37‰下降到0.98‰哥斯達(dá)黎加：城市居民血漿葉酸水平由1996年的10.1ng/ml上升到2000年的15.8ng/ml, 在該國國

20、家兒童醫(yī)院出現(xiàn)的神經(jīng)管畸形由1995年的105例減少到2001年的26例,截至2009年，全球有51個(gè)國家開展面粉強(qiáng)化強(qiáng)制政策，實(shí)施了葉酸強(qiáng)化。,營養(yǎng)健康新觀察（第四十期）：孕期營養(yǎng)專題. 2012.,2024/1/24,,,葉酸補(bǔ)充劑量過多帶來毒副性作用,掩蓋VitB12缺乏，增加永久神經(jīng)損害的危險(xiǎn),01,增加多胎妊娠的危險(xiǎn)性,對于素食主義的孕婦易產(chǎn)生胰島素抵抗,促進(jìn)有病灶的癌細(xì)胞分裂增殖,04,03,掩蓋VitB12缺乏，引發(fā)巨幼紅

21、細(xì)胞貧血,05,02,過量補(bǔ)充葉酸的危害,2024/1/24,MTHFR基因突變者血漿葉酸濃度顯著低于非突變者,,2024/1/24,MTHFR C677T 基因突變患者需要更多葉酸,TT型患者孕期每天需要補(bǔ)充800μg才能達(dá)到野生型患者補(bǔ)充400μg的效果！,Am J Med. 2004, 117(1):26-31.,2024/1/24,個(gè)體化葉酸補(bǔ)充,方式：服用葉酸可有效彌補(bǔ)葉酸代謝障礙，針對葉酸代謝障礙的人群，應(yīng)該在葉酸服用的時(shí)間

22、和劑量上進(jìn)行強(qiáng)化。分次補(bǔ)充對吸收更有利。 時(shí)間：至少孕前3個(gè)月開始補(bǔ)充 （3個(gè)月才能達(dá)到穩(wěn)定的血藥濃度），強(qiáng)調(diào)整個(gè)孕期都增補(bǔ)葉酸。提示： 1、以上補(bǔ)充劑量指合成葉酸補(bǔ)充劑或強(qiáng)化劑的攝入量，不包括食物。 2、對所有成年人包括孕婦和乳母，合成葉酸制劑的可耐受的最高攝入量（UL）設(shè)定為1000微克/天。因此800微克／天的葉酸制劑是安全的。 3、具體請遵醫(yī)囑。,中國疾控中心《婦幼保健醫(yī)療臨床遺傳檢測項(xiàng)