尚亞民肝癌指南

1、«原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（指南）2017»解讀,漯河醫(yī)專二附院 普通外科 尚亞民,原發(fā)性肝癌是目前我國第四位的常見惡性腫瘤及第三位的腫瘤致死病因，嚴重威脅我國人民的生命和健康。原發(fā)性肝癌主要包括肝細胞癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）、肝內(nèi)膽管癌（Intrahepatic Cholangiocarcinoma，ICC）和HCC-ICC混合型三種不同病理類型，三者在發(fā)病機制

2、、生物學(xué)行為、組織學(xué)形態(tài)、治療方法以及預(yù)后等方面差異較大，其中肝細胞癌占到85%-90%以上，因此本規(guī)范中的“肝癌”指肝細胞癌。,一、概述,二、篩查和診斷,（一）高危人群的監(jiān)測篩查： 在我國，肝癌的高危人群主要包括：具有乙肝病毒“和/或”丙肝病毒感染、長期酗酒、非酒精脂肪性肝炎、食用被黃曲霉毒素污染食物、各種原因引起的肝硬化、以及有肝癌家族史等的人群，尤其是年齡40歲以上的男性風險更大。血清甲胎蛋白（AFP）和肝臟超聲檢查

3、是早期篩查的主要手段，建議高危人群每隔6個月進行至少一次檢查。,（二）肝癌的影像學(xué)檢查：,1. 超聲檢查2.CT3. MRI4.數(shù)字減影血管造影（DSA）5.核醫(yī)學(xué)影像檢查6. 肝穿刺活檢,影像學(xué)檢查,彩超,CT,CT,MRI,數(shù)字化造影DSA,核素掃描可見肝內(nèi)有放射性稀疏區(qū).,穿刺活檢,（三）肝癌的血清學(xué)分子標記物：,血清甲胎蛋白（AFP）是當前診斷肝癌常用而又重要的方法。 診斷標準： AFP≥4

4、00μg/L，排除慢性或活動性肝炎、肝硬化、睪丸或卵巢胚胎源性腫瘤以及懷孕等。 AFP低度升高者，應(yīng)作動態(tài)觀察，并與肝功能變化對比分析，有助于診斷。,（四）肝癌的病理學(xué)診斷：,1. 診斷標準： 肝臟占位病灶或者肝外轉(zhuǎn)移灶活檢或手術(shù)切除組織標本，經(jīng)病理組織學(xué)和/或細胞學(xué)檢查診斷為肝癌。 病理診斷須與臨床證據(jù)相結(jié)合，全面了解病人的HBV/HCV感染史、腫瘤標志物以及影像學(xué)檢查等信息。,2. 肝癌病理診斷

5、規(guī)范： 肝癌病理診斷規(guī)范由標本處理、標本取材、病理檢查和病理報告等部分組成。,（1）標本處理要點： ①手術(shù)醫(yī)生應(yīng)在病理申請單上標注送檢標本的部位、種類和數(shù)量，對手術(shù)切緣和重要病變可用染料染色或縫線加以標記；②盡可能將腫瘤標本在離體30min以內(nèi)完整送達病理科切開固定；③10%中性福爾馬林溶液固定12～24小時。,（2）標本取材要點： 肝癌周邊區(qū)域是腫瘤生物學(xué)行為的代表性區(qū)域。為此，應(yīng)采用“7點

6、”基線取材法（圖1），在腫瘤的12點、3點、6點和9點位置上于癌與癌旁肝組織交界處取材按1：1取材；在腫瘤內(nèi)部至少取材1塊；對距腫瘤邊緣≤1cm（近癌旁）和＞1cm（遠癌旁）范圍內(nèi)的肝組織分別取材1塊。鑒于多結(jié)節(jié)性肝癌具有單中心和多中心兩種起源方式，在不能除外由肝內(nèi)轉(zhuǎn)移引起的衛(wèi)星結(jié)節(jié)的情況下，單個腫瘤最大直徑≤3cm的肝癌，應(yīng)全部取材檢查。實際取材的部位和數(shù)量還須根據(jù)腫瘤的直徑和數(shù)量等情況考慮。,取材部位示意圖：,3．肝癌病理診斷報告：

7、,由大體標本描述、顯微鏡下描述、免疫組化檢查結(jié)果、典型病理照片及病理診斷名稱等部分組成。此外，還可附有與肝癌克隆起源、藥物靶點檢測、生物學(xué)行為評估以及預(yù)后判斷等相關(guān)的分子病理學(xué)檢查結(jié)果，提供臨床參考。,（五）肝癌的臨床診斷標準及路線圖：,1.乙型或丙型肝炎以及肝硬化是肝癌的高危因素，對于肝臟占位性病變的診斷和鑒別診斷有重要的價值。近年來，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）與肝癌的關(guān)系越來越引起重視。 2.AFP在缺乏敏感的影像

8、學(xué)方法情況下曾用于肝癌的臨床診斷，如果AFP≥400μg/L，在排除妊娠、慢性或活動性肝病以及生殖腺胚胎源性腫瘤情況下，則高度提示肝癌。 3.結(jié)合肝癌發(fā)生的高危因素、影像學(xué)特征以及血清學(xué)分子標記物，依據(jù)路線圖的步驟對肝癌做出臨床診斷。,三、分期,肝癌的分期對于預(yù)后的評估、合理治療方案的選擇至關(guān)重要。影響肝癌病人預(yù)后的因素很多，包括腫瘤因素、病人一般情況及肝功能情況，據(jù)此國外有多種的分期方案，如：BCLC、TNM、JSH、

9、APASL等分期。 依據(jù)中國的具體國情及實踐積累，推薦下述肝癌的分期方案，包括：Ia期、Ib期、IIa期、IIb期、IIIa期、IIIb期、IV期。,四、治療,肝癌治療領(lǐng)域的特點是多種方法、多個學(xué)科共存，而以治療手段的分科診療體制與實現(xiàn)有序規(guī)范的肝癌治療之間存在一定的矛盾。因此肝癌診療須重視多學(xué)科診療團隊的模式，從而避免單科治療的局限性，為病人提供一站式醫(yī)療服務(wù)、促進學(xué)科交流，并促進建立在多學(xué)科

10、共識基礎(chǔ)上的治療原則和指南。合理治療方法的選擇需要有高級別循證依據(jù)支持，但也需要同時考慮地區(qū)和經(jīng)濟水平差異。,肝癌治療方法包括：肝切除術(shù)，局部消融治療，介入治療（TACE），放射治療，肝移植術(shù)，全身治療。,（一）肝切除術(shù)：,肝癌的外科治療是肝癌病人獲得長期生存最重要的手段，主要包括肝切除術(shù)和肝移植術(shù)。,1.肝切除術(shù)的基本原則,（1）徹底性：完整切除腫瘤，使切緣無殘留腫瘤。 （2）安全性：保留有足夠功能肝組織（具有良好血供以及

11、良好的血液和膽汁回流）以術(shù)后肝功能代償，降低手術(shù)死亡率及手術(shù)并發(fā)癥。,2.術(shù)前肝功能儲備的評估,在術(shù)前應(yīng)對病人的全身情況及肝功能儲備進行全面評價：常采用美國東部腫瘤協(xié)作組提出的功能狀態(tài)評分（ECOG PS）來評估病人的全身情況；采用Child-Pugh評分、吲哚氰綠（ICG）清除試驗或瞬時彈性成像測定肝臟硬度評價肝功能儲備情況；如預(yù)期保留肝組織體積較小，則采用CT和/或MRI測定剩余肝的體積，并計算剩余肝體積占標準化肝臟體積的百分比。一

12、般認為Child-Pugh A級、ICG15＜20%-30%是實施手術(shù)切除的必要條件；肝硬化病人余肝體積須占標準肝體積的40%以上，或無肝硬化病人須占30%以上也是實施手術(shù)切除的必要條件。,3.肝癌切除的適應(yīng)證,（1）肝臟儲備功能良好的Ia期、Ib期和IIa期肝癌是手術(shù)切除的首選適應(yīng)證，盡管有以往研究顯示對于直徑≤3cm肝癌，切除和射頻消融療效無差異，但最近的研究顯示外科切除的遠期療效更好。,（2）在部分IIb期和IIIa期肝癌病人中，

13、手術(shù)切除有可能獲得比其他治療方式更好的效果，但需更為謹慎的術(shù)前評估。 對于多發(fā)性肝癌，相關(guān)研究顯示，在滿足手術(shù)安全性的條件下，腫瘤數(shù)目≤3枚的多發(fā)性肝癌病人可能從手術(shù)獲益；若腫瘤數(shù)目＞3枚，即使已手術(shù)切除，在多數(shù)情況下其療效也并不優(yōu)于TACE等非手術(shù)治療。,（3）對于其它IIb期和IIIa期肝癌，如有以下情況也可考慮手術(shù)切除， 腫瘤數(shù)目＞3枚，但腫瘤局限在同一段或同側(cè)半肝者，或可同時行術(shù)中射頻消融處理切除范圍

14、外的病灶； 合并門靜脈主干或分支癌栓者，若腫瘤局限于半肝，且預(yù)期術(shù)中癌栓可完整切除或取凈，可考慮手術(shù)切除腫瘤并經(jīng)門靜脈取栓，術(shù)后再結(jié)合TACE、門靜脈化療或其他全身治療措施； 如合并膽管癌栓且伴有梗阻性黃疸，肝內(nèi)病灶亦可切除的病人； 伴有肝門部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，切除腫瘤的同時行淋巴結(jié)清掃或術(shù)后外放射治療； 周圍臟器受侵犯，但可一并切除者。,4.肝癌根治性切除標準,（1）術(shù)中判斷標準：

15、 ①肝靜脈、門靜脈、膽管以及下腔靜脈未見肉眼癌栓； ②無鄰近臟器侵犯，無肝門淋巴結(jié)或遠處轉(zhuǎn)移； ③肝臟切緣距腫瘤邊界＞1cm；如切緣＜1cm，但切除肝斷面組織學(xué)檢查無腫瘤細胞殘留，即切緣陰性。,（2）術(shù)后判斷標準： ①術(shù)后2個月行超聲、CT、MRI（必須有其中兩項）檢查未發(fā)現(xiàn)腫瘤病灶； ②如術(shù)前AFP 升高，則要求術(shù)后2個月AFP定量測定，其水平在正常范圍（極個別病人A

16、FP降至正常的時間超過2個月）。,5.手術(shù)切除技術(shù),常用的肝切除主要是包括入肝和出肝血流控制技術(shù)、肝臟離斷技術(shù)以及止血技術(shù)。,切除范圍較大導(dǎo)致余肝體積過少或顧忌余肝的功能，是阻礙根治性切除的主要原因。為了提高肝癌的可切除性，可采用如下方法： （1）術(shù)前TACE可使部分病人的腫瘤縮小后再切除。 （2）經(jīng)門靜脈栓塞（PVE）或門靜脈結(jié)扎（PVL）主瘤所在半肝，使余肝代償性增大后再切除。 （3）對于開腹后探查發(fā)

17、現(xiàn)肝硬化較重、腫瘤位置深在、多結(jié)節(jié)的腫瘤，術(shù)中消融可降低手術(shù)風險。,6.手術(shù)切除要點,?對于多發(fā)性腫瘤，可采用手術(shù)切除結(jié)合術(shù)中消融（如術(shù)中射頻等）方式治療，切除肝臟邊緣腫瘤，消融深部腫瘤。 ?對于門靜脈癌栓者，行門靜脈取栓術(shù)時應(yīng)暫時阻斷健側(cè)門靜脈血流，防止癌栓播散。 ?對于肝靜脈癌栓或腔靜脈癌栓者，可行全肝血流阻斷，盡可能整塊去除癌栓。 ④對于肝癌伴膽管癌栓者，在去除癌栓的同時，若腫瘤已部分

18、侵犯膽管壁，則應(yīng)同時切除受累膽管并重建膽道，以降低局部復(fù)發(fā)率。,小肝癌合并門脈高壓癥術(shù)式的選擇,小肝癌 標準：單個癌結(jié)節(jié)最大直徑≤3cm；多個癌結(jié)節(jié)數(shù)目不超過2個，其最大直徑總和≤3cm。,1.既往有曲張靜脈出血史，尤其是近期有出血者，手術(shù)以解決門靜脈高壓癥所致的消化道出血為主 如肝癌位于肝表面、肝功能ChildA級，行肝癌切除+脾切除+賁門周圍血管離斷術(shù)。,2.既往無消化道出血史者，但食管胃底靜脈重度曲張

19、伴脾大脾亢： ?若肝功能為ChildA級，且肝功能儲備良好，行肝癌切除+脾切除+賁門周圍血管離斷術(shù)。,?若肝功能為ChildB級，經(jīng)積極保肝治療后達到ChildA級，肝臟儲備能力較差，同時腫瘤又在肝實質(zhì)內(nèi)者，則手術(shù)應(yīng)以局部消融治療為主，同時針對門脈高壓癥的主要矛盾進行處理。,3.對肝功能為ChildB級，經(jīng)積極保肝治療后不能達到ChildA級甚至肝功能繼續(xù)惡化的小肝癌病人，不管有無消化道出血病史，主張行非手術(shù)治療，有條件者可

20、行肝移植術(shù)。,7. 術(shù)前治療,對于不可切除肝癌，肝動脈結(jié)扎插管、介入治療、外放射等治療可能導(dǎo)致腫瘤降期從而使部分病人獲得手術(shù)切除的機會，降期后切除的肝癌病人可能獲得較好的長期生存效果。對于可切除肝癌，術(shù)前介入治療并不能改善病人生存。,8.術(shù)后治療（轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的防治）,病人術(shù)后需要接受密切隨訪。一旦發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，根據(jù)腫瘤復(fù)發(fā)的特征，可以選擇再次手術(shù)切除、局部消融、介入治療、放療或系統(tǒng)治療等，延長病人生存期。 此外，對于伴有門靜

21、脈癌栓病人術(shù)后經(jīng)門靜脈置管化療聯(lián)合肝動脈化療栓塞，也可延長病人生存。,（二）肝移植術(shù),肝移植是肝癌根治性治療手段之一，尤其適用于有失代償肝硬化背景、不適合切除的小肝癌病人。合適的適應(yīng)證是提高肝癌肝移植療效，保證寶貴的供肝資源得到公平合理應(yīng)用的關(guān)鍵。,（三）局部消融治療,盡管外科手術(shù)是肝癌的首選治療方法，但因肝癌病人大多合并有肝硬化，或者在確診時大部分病人已達中晚期，能獲得手術(shù)切除機會的病人約20%-30%。近年來廣泛應(yīng)用的局部消融治療，

22、具有創(chuàng)傷小、療效確切的特點，使一些不耐受手術(shù)切除的肝癌病人亦可獲得根治的機會。,局部消融治療是借助醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的引導(dǎo)對腫瘤靶向定位，局部采用物理或化學(xué)的方法直接殺滅腫瘤組織的一類治療手段。主要包括射頻消融（RFA）、微波消融（MWA）、冷凍治療、高功率超聲聚焦消融（HIFU）以及無水乙醇注射治療（PEI）等。局部消融最常用超聲引導(dǎo)，具有方便、實時、高效的特點。,示意圖,注意事項,要注意腫瘤與鄰近器官的關(guān)系，制定合理的穿刺路徑及消融范圍，

23、在保證安全的前提下，達到足夠的安全范圍。腫瘤距肝門部肝總管、左右肝管的距離應(yīng)至少為5mm。不推薦對＞5cm的病灶單純施行消融治療。對于多個病灶或更大的腫瘤，根據(jù)病人肝功能狀況，采取治療前TACE+消融聯(lián)合治療，效果優(yōu)于單純的消融治療。消融范圍應(yīng)力求包括5mm的癌旁組織，以獲得“安全邊緣”，徹底殺滅腫瘤。,局部消融可作為手術(shù)切除之外的另一種治療選擇。對于2-3個癌灶位于不同區(qū)域、或者位居肝臟深部或中央型≤5cm的肝癌，局部消融可以達到

24、手術(shù)切除療效，獲得微創(chuàng)下根治性消融。,（四）介入治療（TACE）,介入治療目前被公認為肝癌非手術(shù)治療的最常用方法之一。 適應(yīng)證：（1）IIb期、IIIa期和IIIb期的部分病人，肝功能分級Child-PughA或B級，ECOG評分0-2；（2）可以手術(shù)切除，但由于其他原因（如高齡、嚴重肝硬化等）不能或不愿接受手術(shù)的Ib期和IIa期病人；（3）多發(fā)結(jié)節(jié)型肝癌；（4）門靜脈主干未完全阻塞，或雖完全阻塞但肝動脈與門靜脈間代償

25、性側(cè)支血管形成；（5）肝腫瘤破裂出血或肝動脈-門脈靜分流造成門靜脈高壓出血；（6）控制局部疼痛、出血以及栓堵動靜脈瘺；（7）肝癌切除術(shù)后，DSA造影可以早期發(fā)現(xiàn)殘癌或復(fù)發(fā)灶，并給予介入治療。,禁忌證： （1）肝功能嚴重障礙（Child-Pugh C級），包括黃疸、肝性腦病、難治性腹水或肝腎綜合征；（2）凝血功能嚴重減退，且無法糾正；（3）門靜脈主干完全被癌栓栓塞，且側(cè)支血管形成少；（4）合并活動性肝炎或嚴重感染且不能同時治療者；

26、（5）腫瘤遠處廣泛轉(zhuǎn)移，估計生存期＜3個月者；（6）惡液質(zhì)或多器官功能衰竭者；（7）腫瘤占全肝比例≥70%癌灶（如果肝功能基本正常，可考慮采用少量碘油乳劑分次栓塞）；（8）外周血白細胞和血小板顯著減少，白細胞＜3.0×109/L（非絕對禁忌，如脾功能亢進者，與化療性白細胞減少有所不同），血小板＜50×109/L；（9）腎功能障礙：肌酐＞2mg/dl或者肌酐清除率＜30ml/min。,（五）放射治療,放射治療（簡稱放療

27、）分為外放療和內(nèi)放療。外放療是利用放療設(shè)備產(chǎn)生的射線（光子或粒子）從體外對腫瘤照射。內(nèi)放療是利用放射性核素，經(jīng)機體管道或通過針道植入腫瘤內(nèi)。,（六）全身治療,對于沒有禁忌證的晚期肝癌病人，全身治療可以減輕腫瘤負荷，改善腫瘤相關(guān)癥狀，提高生活質(zhì)量，延長生存時間。,1. 抗腫瘤治療,（1）分子靶向藥物 索拉非尼仍然是唯一獲得批準治療晚期肝癌的分子靶向藥物。（2）系統(tǒng)化療（3）免疫治療（4）中醫(yī)藥,2.抗病毒治療及其他保肝

28、治療,合并有乙肝病毒感染且復(fù)制活躍的肝癌病人，口服核苷（酸）類似物抗病毒治療非常重要。宜選擇強效低耐藥的藥物如恩替卡韋、替比夫定或替諾福韋脂等?？共《局委熯€可以降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，因此，抗病毒治療應(yīng)貫穿肝癌治療的全過程。,肝癌病人在自然病程中或者治療過程中可能會伴隨肝功能異常，因此應(yīng)及時適當?shù)膽?yīng)用保肝藥物，如異甘草酸鎂注射液（甘草酸二銨腸溶膠囊）、復(fù)方甘草酸苷、還原型谷胱甘肽、多磷脂酰膽堿等；抗炎治療藥物如廣譜水解酶抑制劑烏司他丁等；利膽類