電離輻射誘發(fā)腫瘤效應(yīng)心腦血管藥理、食管癌放療增敏研究

1、電離輻射的誘發(fā)惡性腫瘤效應(yīng),中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院 劉新帆 殷蔚伯,繼發(fā)性惡性腫瘤和放射相關(guān)癌的發(fā)生 RIC研究的困難 RIC的生物學(xué)基礎(chǔ) RIC的遺傳學(xué)背景 RIC的相關(guān)因素 電離輻射誘發(fā)的癌腫 電離輻射誘發(fā)的肉瘤輻射 致癌危險(xiǎn)性的對策,SMN second malignant neoplasmRIC radiation-Induced carcinogenesis

2、 radiation-induced cancerStanford 醫(yī)學(xué)中心Boston聯(lián)合治療中心IA-IIIA HD, R±C, 15-20年追蹤死于 HD 41%-45% 心血管疾病12%-16% SMN 26%-29%,流行病學(xué)證據(jù)臨床證據(jù) 照射后25年中，SMN的發(fā)生幾率為2.6%-12.1% 乳腺癌放射治療后對側(cè)乳房RIC R

3、R 3.0-5.8 青春期女性HD，MF， RIC乳腺癌 RR 75 肺非目的性照射后 10年，同側(cè)RIC肺癌 RR 8.1 15年，對側(cè)RIC肺癌 RR 2.8 Stanford 1507例HD 15年，SMN 17.6±3.1% 其中

4、實(shí)體瘤SMN 13.2±3.1%,電離輻射是一種弱致癌性因素誘導(dǎo)發(fā)生SMN的潛伏期很長 白血病 4-9年皮膚癌25年頭頸部癌20-25年甲狀腺癌超過15年乳腺癌15年軟組織肉瘤10-20年,RIC研究的困難,對較自然發(fā)生率稍高一些的RIC 危險(xiǎn)度推測的相對性生存狀態(tài)中同時(shí)存在的其他致癌因素使RIC長期觀測復(fù)雜化患者基因型可能存在的先天遺傳學(xué)缺陷和

5、療后機(jī)體免疫狀態(tài)不同程度的改變成為RIC研究的重要背景,腫瘤患者生理—病理狀態(tài)中同時(shí)存在的其他異常和合并癥可能掩蓋了SMN的表現(xiàn)。影響RIC危險(xiǎn)度的宿主及物理因素很多，但所知不多。回顧性研究普遍存在有方法學(xué)上的缺欠，結(jié)論相對紛紜。,RIC的生物學(xué)基礎(chǔ),RIC的發(fā)生是一個(gè)多因素、多步驟的復(fù)雜轉(zhuǎn)化過程功能表現(xiàn)性突變‘gain of function’ mutation 功能喪失性突變‘loss of func

6、tion’ mutation RIC機(jī)制主要是抑制子的失能,電離輻射可能通過LOH而成為RIC的促發(fā)因素LOH提示癌癥發(fā)生的一種區(qū)域易感性放射誘發(fā)LOH wtp53乳腺上皮細(xì)胞，照射2Gy/次×15次 p53 表達(dá)(—) DNA序列檢驗(yàn)等位基因喪失LOH細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化 移植上述細(xì)胞于小鼠，100%誘發(fā)腫瘤,RIC機(jī)制可理解為低幾率誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化效應(yīng)和高幾率細(xì)胞殺滅效應(yīng)復(fù)合的結(jié)果

7、C3H/10T1/2細(xì)胞，1.5Gy照射 劑量的分割和延時(shí)，導(dǎo)致轉(zhuǎn)化的幾率的上升,RIC的遺傳學(xué)背景,某種意義上來說，基因型的遺傳學(xué)缺 陷與RIC的發(fā)生有更重要的相關(guān)性遺傳學(xué)缺陷導(dǎo)致腫瘤高危發(fā)生的易感性PIDS惡性腫瘤幾率15%-25%AIDS 16000例腎移植患者資料 NHL 32倍 肝膽癌 30.4倍 膀胱癌 5.5倍宮頸癌 4.7倍

8、 肺癌 2.4倍,Kinlen報(bào)告 腎移植NHL RR 58.6(尤CNS)鱗癌23惡性黑色素瘤8基底細(xì)胞癌1.2,遺傳學(xué)缺陷導(dǎo)致SMN發(fā)生率的上升美國多所醫(yī)療中心 視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(RB) SMN5年累積發(fā)生率非遺傳型 RB 5.0±3.0%遺傳型 RB51.0±6.2%曾放射治療者

9、58.3±8.9%未放射治療者26.5±10.7%,Hawkins報(bào)告 兒童腫瘤放射治療后存活者累積骨肉瘤的發(fā)生率遺傳型RB患兒 7.2%非RB兒童腫瘤 0.5% 9170例兒童腫瘤治療后存活20年累積骨SMN發(fā)生率 2.8％RB患兒 14.1％Ewing肉瘤 22.1％,遺傳易感性基因致體細(xì)胞突變 隱性癌癥基因 乳腺癌

10、 BRCA-1 BRCA-2 結(jié)腸癌 MSH-1 MSH-2 APC DCC 惡性黑色素瘤 CDK—2 腎細(xì)胞癌 RCC,腫瘤相關(guān)基因遺傳缺陷的沿續(xù)傳遞乳腺癌家族攜帶突變BRCA-1(定位17q21) 70歲時(shí)乳腺癌累積危險(xiǎn)度85%遺傳型RB(40%)，常染色體隱性遺傳，攜帶 RB基因(定位13q14?1)缺失或突變Wilms瘤兒童，攜帶有

11、11p13(WT1)和11p15基因突變Li報(bào)告 療后 20年 累積SMN幾率 6±6%Breslow報(bào)告15年后 累積SMN發(fā)生率1.6%,RIC的相關(guān)因素,Fry推測每照射一個(gè)cGy劑量 可能使RIC的危險(xiǎn)度上升 0.024-0.05潛在發(fā)生RIC危險(xiǎn)的相關(guān)因素宿主因素輻射物理因素同期暴露的其他致癌因素,宿主因素,年齡 兒童或青少年腫瘤，成功治療25年存活者累積SMN

12、發(fā)生率為2.6%-12.1%年齡因素的生物學(xué)含義：機(jī)體組織和器官需要順應(yīng)機(jī)體不同生理發(fā)育階段的內(nèi)分泌環(huán)境而進(jìn)行增殖和分化，但也因此成為相應(yīng)組織發(fā)生轉(zhuǎn)化和癌變在不同階段差異性的依據(jù)。,RIC乳腺癌的RR隨受到照射時(shí)年齡的上升而下降從青春期到30歲年齡段女性HD患者放射治療后 有最高RIC乳腺癌發(fā)生的危險(xiǎn)性Bhatia報(bào)告 483例＜16歲女性HD，RT±Chemo.SMN乳腺癌RR

13、 ＜10歲 1 10-16歲 6.7,Hancock. 885例 ＜15歲 RR 136 ＞30歲 RR0.7Aisenberg 女性HD ≤19歲 RR 56 20-29歲 7.0 ≥30歲 0.9Swerdlow. 2085例

14、 RIC乳腺癌RR 2.5 其中<25歲者 14.4,性別 RIC有相似的病理類型分布和危險(xiǎn)度 Parker 頭頸部照射后RIC的分布，59％為男性基因型 已發(fā)生過一個(gè)癌癥的患者有更高于普通人群再患同一種癌或另一惡性腫瘤的可能性 Buiatti 追蹤19252例肺、胃、乳腺、結(jié)直腸癌患者，463例(2.4%)發(fā)生了另一惡性腫瘤組織體積

15、 RIC最常見的組織型為軟組織肉瘤,照射后時(shí)間的延續(xù) HD治療后發(fā)生RIC乳腺癌的平均時(shí)間為15（4-20）年Hancock 女性HD照射后，RIC乳腺癌 追蹤＜15年 RR 2.0≥15年 RR 13.6,宿主同時(shí)暴露于其他致癌因素 Hancock HD放射治療RIC乳腺癌 RR 0.8 加用MOPP化療者 R

16、R 6.3肺非目的性照射后10年 RIC肺癌 RR 8.1 其中吸煙者 16.6 不吸煙者 6.7,放射物理因素,總照射劑量 低LET射線 低劑量水平 相應(yīng)于高危RIC隨總劑量的增加，射線的殺滅效應(yīng)趨于主導(dǎo)Boice 41109例乳腺癌 放射后4年 對側(cè)RIC乳腺癌幾率 2

17、.7％ 照射量 2Gy RR 1.54 4Gy RR 2.35,女性HD， MF照射，RIC乳腺癌危險(xiǎn)度 Tinger報(bào)告≤40Gy RR 2.6 ＞40Gy RR 6.2Bhatia報(bào)告20-40Gy 相對于＜20Gy RR 5.9,照射的劑量方式 低LET射線 劑量的分割和延時(shí)，使RI

18、C的危險(xiǎn)度下降 但很低劑量時(shí)，RIC誘導(dǎo)效應(yīng)上升 高LET射線 劑量的分割和延時(shí)使RIC危險(xiǎn)度上升,劑量率 低LET射線 NCRP 輻射率由 112cGy/hr. 降到1.75cGy/hr. RIC效應(yīng)曲線的斜率逐步下降 高LET射線 劑量率效應(yīng)不明顯

19、,劑量體積和劑量分布放射線質(zhì) 不同質(zhì)射線與RIC效應(yīng)相應(yīng)的 RBE尚未建立,電離輻射誘發(fā)的癌腫,幾乎可致各種受照射組織發(fā)生轉(zhuǎn)化 幾乎可誘導(dǎo)發(fā)生各種類型的腫瘤 最常見的是結(jié)締組織肉瘤 上皮型以乳腺癌和肺癌常見 RIC實(shí)體腫瘤的幾率為RIC白血病的5倍 RIC較同型自然發(fā)生的腫瘤具有更高的致死性,某些特征表現(xiàn) 自然發(fā)生乳腺癌 RIC乳腺癌位于中央

20、區(qū) 20% 40%-50%同期兩側(cè)罹病0.3%-3.0%21%異期雙側(cè)罹病7%-12%29%,頭頸部照射后RIC,潛伏期10-25年，照射劑量可以很低(2-6Gy) Seydel 1464例 RIC幾率 1.6% Parker 2151例 SMN危險(xiǎn)度 2.5/年·1000人 Boysen 714例 SMN幾率11.3%

21、 相對危險(xiǎn)度2.4 Lawson 喉部照射后，RIC幾率 10% 腦組織照射后，常見RIC腦脊膜瘤和高分級(jí) 星形細(xì)胞瘤,睪丸惡性腫瘤療后追蹤,可發(fā)生食道、肺、結(jié)直腸、膀胱等多種SMNGlanzmann報(bào)告，發(fā)生率5.5%Moller報(bào)告，危險(xiǎn)度1.2-2.3 其中 白血病2.4 軟組織肉瘤3.0,骨髓受到低于失活劑量的照射可致

22、惡性轉(zhuǎn)化潛伏期＜10年，10年后RR下降，15年回復(fù)常態(tài)Storm報(bào)告，放射相關(guān)ANLL RR 3.5Curtis報(bào)告，放射相關(guān)ANLL RR 2.4SMN白血病的發(fā)生，化療是更強(qiáng)的誘發(fā)因素Swerdlow報(bào)告 HD治療相關(guān)白血病 RR 16.0 其中僅接受放射治療RR 2.5,HD療后SMN的發(fā)生,Swerdlow 2846例，療后15年 SMN發(fā)生率，兒童9％，成人11％-12％

23、 RR 其中 結(jié)腸 3.2 肺3.8 甲狀腺9.4 骨15.2 Tucker 1507例，療后15年 SMN發(fā)生率 17.6±3.1% 其中 實(shí)體腫瘤 13.2±3.1% 白血病 10年 3.3±0.6% NHL15年 1.6±0.7%,乳腺癌治療后對側(cè)R

24、IC乳腺癌的危險(xiǎn)性,文獻(xiàn)報(bào)告，RR 3.0-5.8 Lavey 無轉(zhuǎn)移乳腺癌 療后10年資料 AR RRS407例8.7 4.2S+C226例1.7 1.1S+R140例3.3 2.1S+R+C308例1.4 0.5,電離輻射誘發(fā)的肉瘤,RAS radiation-associated sarcomaRIS radiation-indu

25、ced sarcomaPRS postradiation sarcomaRIS發(fā)生的年齡域很寬 (3-81歲)RIS的發(fā)生率，一般報(bào)告＜1%兒童腫瘤療后25年 SMN累積發(fā)生率 12% 其中接受過放射治療者 17%Storm 19470例原位癌，24970例宮頸癌30年 SMN幾率 64/年·10000人，RR 1.9,照射范圍內(nèi)SMN， 42％為肉瘤 RIS常見組織

26、型為高分級(jí)骨肉瘤 和惡性纖維組織細(xì)胞瘤(MFH) 潛伏期 Cahan 1948年提出5年以上的判斷標(biāo)準(zhǔn) Robinson 1.2年 Murray 1.9年，最長50年 Kim RIS軟組織肉瘤 12(3-40)年 RIS骨肉瘤 11(4-27)年 Huvos RIS骨肉瘤 10.5(3.5-33)年,RIS的發(fā)生與照射劑量相

27、關(guān) 高量高危 LESG報(bào)告 9170例癌癥，療后2年RIS骨肉瘤0.7%其中 ＜10Gy RR 0.6 ＞60Gy RR 38.3Murray報(bào)告，RIS平均劑量 48Gy RIS的臨床預(yù)后，明顯為差,RIS診斷依據(jù),RIS發(fā)生區(qū)域，于照射前病理學(xué)和/或影像學(xué)均無已存在肉瘤的證據(jù)RIS明確為與原治療腫瘤不同的病理診斷RIS發(fā)生于5%等劑量線范圍以內(nèi)有相對為長(10-20年)的

28、潛伏期，但不拒絕暫短潛伏期(＜2年)的可能,RIS危險(xiǎn)性的對策總則,嚴(yán)格放射線的應(yīng)用 消除各種協(xié)同因素 對于潛在SMN的長期存活者進(jìn) 行適宜的醫(yī)療監(jiān)視,HD治療后RIC乳腺癌的監(jiān)視,乳房自我檢查的意義 積極的影像學(xué)檢查和必要的活檢 HD治療后8年，每6個(gè)月一次的體檢，每年一次影像學(xué)檢查；或25歲時(shí)拍攝 乳腺基線片，每6個(gè)月一次的體檢，每 2-3年一次影像檢查，40歲以后每年一次,化學(xué)預(yù)防的

29、嘗試,成熟期前誘導(dǎo)閉經(jīng)狀態(tài) Tamoxifen， Raloxifene HD治療期間實(shí)施卵巢激素阻斷 口服避孕藥物 LHRH/GnRH,“陰影問題”的普遍存在,化療藥物有更強(qiáng)的SMN潛在危險(xiǎn) 乳腺癌根治術(shù)后，局部結(jié)構(gòu)的淋巴水腫是 誘發(fā)血管肉瘤的原因 膀胱外翻癥，實(shí)施輸尿管乙狀結(jié)腸吻合術(shù), 致吻合位置結(jié)腸腺癌 潛伏期22年 幾率 9.9/1000 自然發(fā)生率 9.9/

30、100，000,Ziffren報(bào)告 根治性頸清掃手術(shù)死亡率 60-69歲 3.1% 70-79歲 3.7% ＞80歲 18.1% Vacanti報(bào)告58078例手術(shù) 麻醉意外死亡率體能狀態(tài) Ⅰ0.07% Ⅲ1.40% Ⅳ8.10%,治療策劃，竭盡放射優(yōu)勢，爭取現(xiàn)實(shí)治療利益Coleman 推測