痰熱清呼胸肺結(jié)核兒普外

1、1,新誼醫(yī)藥集團(tuán)熱 烈 歡 迎各位領(lǐng)導(dǎo)、專家 參加痰熱清研討會！,2,新誼醫(yī)藥集 團(tuán) 概 況,3,企業(yè)性質(zhì)：新誼醫(yī)藥集團(tuán)為國家 大型醫(yī)藥骨干企業(yè) 集團(tuán)組成： 新誼藥業(yè)股份有限公司 上海凱寶藥業(yè)有限公司 河南聯(lián)誼制藥有限公司,4,新誼醫(yī)藥集團(tuán) 新誼藥業(yè)綜合生產(chǎn)區(qū),5,聯(lián)誼制藥有限公司,6,上海凱寶藥業(yè)有限公司,7

2、,生產(chǎn)：新誼集團(tuán)是集原料藥合成及中西 藥制劑為一體的綜合性制藥企業(yè)。品種：可生產(chǎn)13個劑型200多個品種的 中西藥制劑和化學(xué)原料藥。職工：集團(tuán)現(xiàn)有職工2180名，其中工程 技術(shù)人員占31%。,8,資產(chǎn)：企業(yè)總資產(chǎn)6億元。 銷售：2006年完成銷售收入8.7億元， 實現(xiàn)稅收1.1億元。其中凱西萊銷 售收入完成4.4億元。痰熱清銷售 收入完成3.3億元。其它產(chǎn)品銷售

3、 完成1.0億.,9,痰熱清注射液：國家二類中藥新藥知 識 產(chǎn) 權(quán)：具有新誼完全知識產(chǎn)權(quán)。技 術(shù) 水 平：痰熱清為國家藥監(jiān)局首個批準(zhǔn)的采用指 紋圖譜控制產(chǎn)品質(zhì)量的產(chǎn)品。獲 得 榮 譽(yù)： 2002年 6月：痰熱清被國家發(fā)改委列為國家現(xiàn)代中藥 產(chǎn)業(yè)化專項項目。 2003年 5月：痰熱清被列為上海市抗擊非典推薦產(chǎn)品。

4、2004年11月：痰熱清注射液被評為上海市名優(yōu)產(chǎn)品。 2005年10月：痰熱清被國家衛(wèi)生部列為預(yù)防治療人禽 流感產(chǎn)品。,10,痰熱清注射液,11,痰熱清注射液由新誼醫(yī)藥集團(tuán)與北京繼發(fā)堂中藥研究所共同研制開發(fā)，歷時八年完成, 2003年5月獲得國家二類新藥證書。由集團(tuán)所屬上海凱寶藥業(yè)有限公司投入批量生產(chǎn) 。,痰 熱 清 注 射 液,12,幻 燈 片 內(nèi) 容,一、痰熱清注射液產(chǎn)品概

5、述 二、痰熱清注射液安全性評價 三、痰熱清注射液有效性評價 四、痰熱清注射液先進(jìn)性評價 五、痰熱清注射液的用藥須知,CCCCC,,13,,一.痰熱清概況,（一）品名的由來；該藥用于風(fēng)溫肺熱病屬 痰熱阻肺證，因痰熱可被清除而稱之為痰熱清注射液。風(fēng)溫肺熱病是由風(fēng)熱病邪經(jīng)口鼻侵犯肺系,以身熱、咳喘、口渴等為主要表現(xiàn)的一種急性外感熱病。常以邪襲肺衛(wèi)為首發(fā)證候,易進(jìn)

6、入里證期出現(xiàn)氣分證候,即痰熱阻肺證。,14,（二）痰熱清組方,處方組成：,,,,,,,,,O,=,,,O,H,OH,H,,H,,OH,,H,COOH,O,,HO,H,,,HO,HO,O,熊去氧膽酸,,,,,,,,,,,CH3,HO,OH,CH3,C,HCH2CH2COH,O,CH3,,,,,,,,黃酮類結(jié)構(gòu),15,（二）痰熱清組方,CH3,,CH,,NH2,,COOH,CH2O,CH2O,,,,,,,,,,,,,OCH3,OCH3,丙氨

7、酸,,,,,,,,CH=CH - C O,HO,HO,,,,,,HO,COOH,OH,=,O,OH,,,,,,,,O,,O,木 脂 素,16,（三）方劑作用機(jī)理與方劑作用的方式,機(jī)理：是 “整體綜合調(diào)節(jié)”，中藥在治療疾病時是通過 發(fā)揮方藥的整體作用 而產(chǎn)生療效的，即中醫(yī)理論 的“標(biāo)本兼治”。(摘自中國中藥雜志2005年第1期 ),方式：是整合效應(yīng)，方劑的配伍對證侯的實際干預(yù)應(yīng)存在多層次、多階

8、段的整合，最終顯現(xiàn)治療作用。(摘自中國中藥雜志2005年第1期 ),17,（四）痰熱清藥理作用,1.抑菌作用 2.抗病毒作用 3.抗炎作用 4.解熱作用 5.祛痰鎮(zhèn)咳作用 6.抗驚厥、鎮(zhèn)靜作用,18,（五）痰熱清功能與主治,功能：清熱解毒、化痰鎮(zhèn)驚。主治：用于風(fēng)溫肺熱病屬痰熱阻肺癥。證見：發(fā)熱咳嗽、咳痰不爽、口渴、舌紅、

9、 苔黃咽喉腫痛等；即現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的急性肺炎、 急性支氣管炎慢阻肺急性發(fā)作等急性呼吸道 感染。,CCC,19,（六）痰熱清用法用量與療程,用法用量：靜脈滴注，每次20ml，重癥40ml，加入5%葡萄糖或0.9%氯化鈉 注射液250 ~ 500ml中,一日一次。療程：急性支氣管炎 7天 急性肺炎

10、 10天 慢支急性發(fā)作 14天 兒童用量；0.3~0.5ml∕kg 最高不超20ml,20,二.痰熱清的安全性 1.毒理實驗（GLP）,急性毒性實驗（小鼠）：最大耐受量8.38g/kg和16.75g/kg×7天，相當(dāng)于臨床用量150倍和300倍，LD50半數(shù)致死量未能測出。長期毒性實驗（犬）：0.67g/

11、Kg/和1.34g/Kg/×30天，相當(dāng)于臨床用量12倍和24倍.未見實驗動物血清生化學(xué)和主要臟器病理改變,CC,21,2. 安全性試驗（GLP）,①肌肉刺激性試驗：家兔股四頭肌1.0ml， 觀察48小時。 結(jié)論：本品不可供肌肉、皮下注射用。②血管刺激性試驗：家兔耳緣靜脈注射法。 結(jié)論：本品靜脈注射無明顯刺激性。③ 致過敏試驗 豚鼠靜脈注射14天和21天未發(fā)現(xiàn)異常反應(yīng)。④溶血試驗

12、： 結(jié)論：無溶血現(xiàn)象。,22,臨床安全評價,3.痰熱清Ⅰ期臨床試驗（GCP）,23,Ⅰ期臨床試驗結(jié)果,血壓、心率呼吸、體溫體重心電圖血、尿、便常規(guī)肝功能腎功能均未出現(xiàn)異常。,用藥前后：,CCCCCCC,24,心電圖肝功腎功血、尿、便三大常規(guī)均未見異常,在Ⅱ、Ⅲ期的442例臨床試驗中,均進(jìn)行了人體的安全性檢查.,CCCC,4.Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗（GCP）,臨床安全評價,25,已觀察病例206

13、6例，不良反應(yīng)發(fā)生率僅有輕度腹瀉、輕度皮疹、血管疼痛未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)事件，使用安全。,臨床安全評價,5.Ⅳ期臨床試驗（GCP）,26,6.高技術(shù)高品質(zhì)確保安全(GMP),以完善先進(jìn)的工藝技術(shù)生產(chǎn)以確切的質(zhì)量控制體系檢驗為產(chǎn)品安全提供可靠保證。,CCC,小容量水針劑生產(chǎn)線,27,三.痰熱清的有效性,㈠ 用于急性呼吸道感染 Ⅱ、Ⅲ期 臨床研究 參加單位： 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院

14、 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽醫(yī)院 北京中醫(yī)藥大學(xué)附屬東直門醫(yī)院 中國中醫(yī)研究院北京廣安門醫(yī)院 中國中醫(yī)研究院北京西苑醫(yī)院 北京中日友好醫(yī)院,28,1.急性肺炎療效,合格受試者232例 對照藥為雙黃連針,與對照組相比：P<0.05

15、,29,2.急性支氣管炎療效,合格受試者210例 對照藥為雙黃連針,與對照組相比：P<0.05,30,3.治療兒童急性呼吸道感染,Ⅳ期臨床共有12家醫(yī)院觀察，總計病例為380例。參加臨床研究的單位有:,1. 上海復(fù)旦大學(xué)兒科醫(yī)院2. 上海兒童醫(yī)院3. 上海兒童醫(yī)學(xué)中心4 .上海曙光醫(yī)院5. 上海市中醫(yī)院6 .北京首都兒科研究所7. 南京市兒童醫(yī)院8. 河北省兒童醫(yī)院 9. 武漢中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院10新疆

16、自治區(qū)中醫(yī)院11深圳中醫(yī)院12.江西省兒童醫(yī)院Ⅳ期臨床兒童用藥總有效率為98.60%.,CC C C??CCCCCC,31,兒科增加適應(yīng)癥已發(fā)表的論文,32,4.治療老年慢支.慢阻肺急性發(fā)作,Ⅳ期臨床共7家醫(yī)院,每家醫(yī)院觀察30例，總計為210例。參加臨床研究的單位有;,1.上海中醫(yī)大附屬龍華醫(yī)院2.廣東省中醫(yī)院3.四川大學(xué)附屬華西醫(yī)院4.西安交大二附院5.內(nèi)蒙古醫(yī)附一院6.武漢結(jié)核病醫(yī)院7.哈爾濱第四

17、人民醫(yī)院 Ⅳ期臨床老年用藥總有效率為96.36%,CCCCCCC,33,5.合并呼吸道感染治療,論文發(fā)表的臨床研究的單位有;,34,合并呼吸道感染治療,35,（二）增加適應(yīng)癥的治療,論文發(fā)表的臨床研究的單位有;,36,增加適應(yīng)癥的治療,37,痰熱清注射液治療慢阻肺急性加重期隨機(jī)對照試驗,四川大學(xué)華西醫(yī)院呼吸科中國循證醫(yī)學(xué)雜志2004--5期,38,試驗方法,治療組（29例）： 痰熱清20ml+5%GS250ml

18、，iv gtt,qd對照組（29例）： NS20ml+5%GS250ml， iv gtt,qd 基礎(chǔ)治療： 氧療，頭孢噻肟2g,iv gtt, q12h，沐舒坦，舒弗美,39,兩組一般資料比較,40,兩組臨床療效分析,41,兩組治療前后IL-8、IL-17、LTB4的組內(nèi)比較（PP人群）,42,兩組治療后IL-8、IL-17、LTB4（白三烯）的組間比較,43,痰熱清注射液治療開胸術(shù)后痰潴留23例臨

19、床觀察,黑龍江省齊齊哈爾市第一人民醫(yī)院中華中西醫(yī)結(jié)合雜志2004—7期,44,試驗方法,治療組（23例） 痰熱清20ml+5%GS300ml，iv gtt,qd對照組（22例） 沐舒坦15mg+5%GS20ml，iv,bid基礎(chǔ)治療：兩組同時應(yīng)用抗生素療程：7d,45,兩組間療效比較,46,兩組臨床癥狀比較（d）,47,痰熱清與氟康唑聯(lián)合應(yīng)用治療肺結(jié)核繼發(fā)真菌感染療效探討,哈爾濱市胸科醫(yī)院哈爾濱理工大學(xué)

20、醫(yī)院,48,試驗方法,治療組（56例） 痰熱清20ml+5%GS250ml或 0.9%NS250ml 氟康唑0.2, iv gtt, qd對照組（48例） 氟康唑0.2，iv gtt,qd 療程：7d,49,起效時間比較,治療組 3天內(nèi)癥狀改善：32例，占57.14%對照組 3天內(nèi)癥狀改善：11例，占22.92%P<0.01,50,兩組療效比較,51,痰熱清注射液治療兒童

21、急性呼吸道感染臨床觀察,上海第二醫(yī)科大學(xué)附屬新華醫(yī)院(上海兒童醫(yī)學(xué)中心)第七次全國中西結(jié)合呼吸會論文匯編,52,試驗方法,治療組（35例）：5.86±2.99歲 痰熱清 0.5～0.8ml/kg·/次+5%GS250ml iv gtt，qd對照組（35例）：5.43±2.59歲 必嗽平 4mg/次+25%GS20ml iv，bid兩組均合并使用抗生素 療程：5～7d,53,兩組治療

22、前后臨床綜合改善比較,54,兩組治療后7天療效比較,55,痰熱清注射液霧化吸入在全麻腹部手術(shù)病人圍手術(shù)期應(yīng)用,中山大學(xué)附屬第二醫(yī)院普外科陳汝福　鄒泉波等,56,適應(yīng)的疾病,急性胰腺炎及胰腺炎肺水腫急性膽囊炎急性黃疸性肝炎肝膽手術(shù)后與抗生素聯(lián)合應(yīng)用胃腸道腫瘤合并慢性阻塞性肺疾病腹部大手術(shù)后肺并發(fā)癥的預(yù)防,57,病例納入標(biāo)準(zhǔn)及分組,納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡大于 40歲，有或無吸煙史：② 術(shù)前無肺部及呼吸道感染；③惡性腫瘤病人無肺

23、部轉(zhuǎn)移。分組：將1０0例病人隨機(jī)分入痰熱清組和對照組肺功能測定及血氣分析兩組均無明顯差別。所有病例手術(shù)前后均進(jìn)行常規(guī)綜合治療及護(hù)理。,58,試驗方法,痰熱清組和對照組均術(shù)前２天及術(shù)后5天 進(jìn)行霧化吸入治療。 射流式醫(yī)用霧化器進(jìn)行霧化給藥。痰熱清組：（50例）痰熱清注10mI+NS10m1進(jìn)行霧化吸入，一天兩次，對照組（50例）慶大霉素4萬u+α糜蛋白酶4000U+NS10m1+地米５mg進(jìn)行霧化吸入， 一天兩次。,

24、59,觀察指標(biāo),觀察指標(biāo)：①記錄手術(shù)及治療情況；②統(tǒng)計兩組病例術(shù)后至出院期問并發(fā)肺部感染情況。③術(shù)后24h連續(xù)監(jiān)測血氧飽和度；④記錄術(shù)后3天每天排痰量； 肺部感染診斷標(biāo)準(zhǔn)：① 口腔溫度>38~C，并持續(xù)24小時以上。②術(shù)后發(fā)生咳嗽或原咳嗽增多。③痰液增多增濃。④肺部聞及羅音。⑤胸部有新的浸潤性改變。⑥ 血白細(xì)胞>11．0×109／L。,60,兩組間療效比較,61,結(jié) 論,應(yīng)用痰熱清注射液霧化吸入的方法預(yù)

25、防 全麻手術(shù)病人術(shù)后并發(fā)肺部感染有較好 的療效痰熱清注射液的霧化吸入方法值得推廣 應(yīng)用。,62,四、痰熱清的先進(jìn)性,㈠工藝技術(shù)先進(jìn)1.有效組分配伍的新模式根據(jù)治療痰熱阻肺證有效組分而配伍，在有效成份明確的基礎(chǔ)上充分發(fā)揮其藥理效應(yīng)。確認(rèn)黃芩苷、熊總膽酸、山羊角水解物、綠原酸、連翹苷等為方中主要有效成分后，分別進(jìn)行提取與精制，制得干燥物，然后配制。該模式作用靶點明確,作用環(huán)節(jié)及作用機(jī)理清楚,為中醫(yī)方劑配伍的繼

26、承與創(chuàng)新.具有時代特色.,63,2.熊膽粉增溶作用,熊總膽酸：熊去氧膽酸+鵝去氧膽酸 （不易溶于水）,,,熊去氧膽酸,鵝去氧膽酸,,,,,鈉鹽,膽酸,藥理 增溶作用 作用,,,OH,H,64,⒊超濾技術(shù)應(yīng)用,以聚砜中空纖維分子膜為濾材，可濾除分子量在5000以上的大分子物質(zhì)(0.001um).此 過濾方法達(dá)到以下作用；1. 可

27、除去熱原2. 可除去雜質(zhì)3. 可脫色 4. 澄明度顯著提高 (9號降至7號),超濾過濾裝置,65,4.全自動偵檢技術(shù)應(yīng)用,用激光的均勻光束照射在注射劑產(chǎn)品上，在特定的角度對旋轉(zhuǎn)藥液中不溶性物質(zhì)引起的散射光能量進(jìn)行連續(xù)攝像，并對序列圖像進(jìn)行處理，然后根據(jù)預(yù)先設(shè)定的值,自動對超過一定大小的不溶性物質(zhì)，判定其合格與否。 意大利貝威爾公司設(shè)備，RMB 300萬

28、異物粒子徑 40um 國家規(guī)定50 um 效率 1萬支/小時,66,全自動異物偵檢機(jī),67,5.真空帶式干燥機(jī)應(yīng)用,引進(jìn)浙江大學(xué)國家十五攻關(guān)項目1.密閉容器、無菌環(huán)境2.自動加料3.真空狀態(tài)4.低溫均勻加熱5.自動出料、一次性完成,68,真空帶式干燥機(jī),,69,6．計算機(jī)控制生產(chǎn)工藝過程,將生產(chǎn)工藝控制點與計算機(jī)相連，所有單元工藝均在計算機(jī)控制下，實現(xiàn)模塊下的管道化運行，同時采用快速有效的過程參數(shù)快速檢測和化學(xué)物質(zhì)

29、在線分析手段，對中藥提取的溫度、壓力、時間、PH值等提取物分別進(jìn)行監(jiān)控測定。依最佳的工藝路線，保證產(chǎn)品批次質(zhì)量均一．,70,中藥提取的計算機(jī)監(jiān)控,,71,㈡ 質(zhì)量控制先進(jìn),⒈采用中藥指紋圖譜技術(shù) 中藥指紋圖譜的概念:是指某種中藥中所共有的，具有特征性的某類或幾類成分的色譜或光譜的圖譜。 (1)通過指紋圖譜的特征性，能有效鑒別產(chǎn)品的 真?zhèn)危?(2)通過指紋圖譜主要特征峰的面積和比例的制 定，能有效控制樣品質(zhì)量，保證

30、產(chǎn)品質(zhì)量的 相對穩(wěn)定。,72,1.2國外指紋圖譜技術(shù)的應(yīng)用,都有關(guān)于指紋圖譜作為質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容之一的描述。德國銀杏葉標(biāo)準(zhǔn)提取物規(guī)定控制總黃酮和總內(nèi)酯的量，控制黃酮中槲皮素、山奈酚和異鼠李素的比例等，其批間樣品的HPLC指紋圖譜非常穩(wěn)定，含量差異不超過士5％，為其品質(zhì)評價提供了切實可行的科學(xué)依據(jù)。,指紋圖譜技術(shù),歐共體草藥質(zhì)量指南英國草藥典印度草藥典加拿大藥用植物學(xué)會德國藥用植物學(xué)會,國外應(yīng)用,,,

31、,,,,,,,73,1.3生產(chǎn)全過程的指紋圖譜檢驗,1.痰熱清五種的原藥材指紋圖譜檢驗 。 2.痰熱清五種中間體(顆粒)指紋圖譜檢驗； 3.痰熱清制劑成品指紋圖譜檢驗；,高效液相色譜儀,74,1.4痰熱清成品指紋圖譜 1~3號峰為無機(jī)鹽峰4~8號峰為山羊角及中間體的相關(guān)峰 9~11號峰為金銀花及中間體的相關(guān)峰 12~14號為連翹及

32、中間體的相關(guān)峰17~20號峰為黃芩及中間體的相關(guān)峰 21~24號峰為熊膽粉及中間體的相關(guān)峰,75,(三).檢驗項目齊全。,成品質(zhì)控共計23項，1.鑒別項痰熱清為5項：,76,檢 查 項,2.檢查項痰熱清為15項：,77,含量測定,“國家中藥復(fù)方注射劑研究指導(dǎo)原則”中規(guī)定可測成分占注射液 總固體量為>25%既合格. 而痰熱清可測成分占注射液總固

33、體量70.90% 以 上。 6.2+6.4+3.00mg 22mg,,×100%= 70.90%,78,五.痰熱清用藥須知,1.溶 媒: 用痰熱清20 ml加入到0.9% 氯化鈉或5%葡萄糖靜脈滴注.2..溶媒量: 用痰熱清20

34、ml加入到0.9%氯化 鈉或5%葡萄糖250ml中靜脈滴注.3.方 式: 必須采用分瓶靜滴方式進(jìn)行.4.配 伍: 不得與酸性藥物配伍混合使用.5.沖 管: 如必須與酸性藥物分瓶靜滴時,可 用生理鹽水沖洗輸液管后在進(jìn)行.6.范 圍: 已用于老年人和兒童。,C,C,C,C,C,C,,,79,6.痰熱清與抗生素合并用藥體外相溶性試驗,8

35、0,謝謝大家,81,有獎知識問答題目：,1.痰熱清注射液由五味中藥組成,它們的有效成分分別是什么？2.痰熱清藥理作用有6個方面，分別是什么？3.痰熱清在急診上的應(yīng)用主要側(cè)重于哪方面？4.痰熱清成人重癥最多可用多少毫升？兒童最多不超過毫升？5.痰熱清工藝先進(jìn)性表現(xiàn)在下面五個方面，分別是（有效組分配伍；超微過濾；全自動偵檢儀；真空帶式干燥機(jī)），請問這些先進(jìn)工藝技術(shù)保證作用是什么？,82,6.痰熱清不得與哪些藥物混合使用？為什么？7

36、.風(fēng)寒感冒時應(yīng)用痰熱清為什么療效欠佳?8.痰熱清在治療呼吸道感染時為什么療程確定7~10天?9.痰熱清在使用中極少數(shù)患者出現(xiàn)面部及全身潮紅為什么?10.痰熱清在臨床使用中存在量效關(guān)系,大劑量使用與不良反應(yīng)的關(guān)系是什么?,83,,1.痰熱清注射液為國家?guī)最愋滤?、獲得生產(chǎn)批文的時間。2.痰熱清用于風(fēng)溫肺熱病痰熱阻肺癥現(xiàn)代醫(yī)學(xué)稱之為什么？3.痰熱清在ICU應(yīng)用藥理特點是什么？4.痰熱清質(zhì)量控制采用中藥指紋圖譜技術(shù)，它發(fā)揮的作用是什