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文檔簡介
1、研究背景:
結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌引起的慢性傳染病。結(jié)核病歷史悠久,在七干多年前的新石器時代的人類骨化石上就被發(fā)現(xiàn)有脊柱結(jié)核的蹤影。結(jié)核分枝桿菌可以侵犯許多器官,最常見的是肺結(jié)核,它是危害人類健康的重要疾病之一。世界衛(wèi)生組織(WHO)2016年全球報告統(tǒng)計,在2015年全世界大約有10,400,000例新發(fā)結(jié)核病患者,中國有918,000例,其中女性296,000例,男性622,000例,其病死率為4%。近些年來,隨著流動人口
2、的增加,在結(jié)核菌病治療方面又遇到了兩大較為突出的難題,那就是耐藥結(jié)核病和結(jié)核病伴有HIV感染患者的治療。2015年中國數(shù)據(jù)顯示已知耐多藥肺結(jié)核(MDR-TB)和耐利福平肺結(jié)核(RR-TB)患者約57000例,結(jié)核病伴有HIV陽性患者10034例,而接受正規(guī)治療的有3750例,僅占37%。這兩類患者不僅治療費用昂貴,而且治療效果差,且易引起傳播,是目前結(jié)核病防治的重點。中國是全球結(jié)核病負(fù)擔(dān)較重國家之一,在相當(dāng)長時間內(nèi)排名一直居于第二位,2
3、015才降為第三位,一方面說明了中國政府對結(jié)核病的重視和投入,并收到了一定的效果,另一方面也說明了中國結(jié)核病疫情的嚴(yán)峻性。在2016年中國政府投入結(jié)核病的經(jīng)濟(jì)花費大約為3720萬美元,折合人民幣約為大約250080萬,這對于中國來說是個龐大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。
糖尿病和肺結(jié)核一樣都是嚴(yán)重威脅人類健康的慢性疾病。隨著人們生活飲食方式的變化,比如更多的年輕人作息不規(guī)律、熬夜、飲食不健康、久坐、活動減少,以及老齡化人口增多、肥胖癥患者的增加
4、,糖尿病的發(fā)病率逐年增高。2015年國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)在糖尿病全球報告里詳細(xì)展示了目前全球糖尿病患病情況和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。2015年全球糖尿病患者人數(shù)高達(dá)4.15億,患病率為8.8%。其中75%的患者分布在中低收入國家。估計2040年全球糖尿病患者數(shù)將達(dá)6.42億,患病率將上升至10.4%(大致范圍8.5%-13.5%)。
糖尿病患者感染肺結(jié)核的風(fēng)險是普通人群的3倍。主要原因可能與糖尿病患者糖、蛋白、脂肪代謝紊亂,使得患者的營
5、養(yǎng)狀態(tài)變差,抵抗力下降,同時受損組織的修復(fù)能力越來越差,長期處于一種免疫力低下的狀態(tài)。同時血液及組織內(nèi)糖量增多,甘油產(chǎn)物的蓄積,是細(xì)菌的良好培養(yǎng)基,而肺部血容量豐富,亦有利于結(jié)核菌的生長繁殖。患有結(jié)核病的糖尿病患者的血糖往往偏高,難以良好控制。而在患糖尿病的肺結(jié)核患者中,經(jīng)過抗結(jié)核治療后,血糖會隨著治療的時間逐漸下降,部分在發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核時確診的糖尿病患者在抗結(jié)核治療結(jié)束后血糖可降至正常。所以糖尿病和肺結(jié)核的發(fā)生互相影響,存在互為因果的關(guān)系
6、,并互相影響治療效果。
近些年來,關(guān)于microRNA的研究越來越多。MicroRNA(miRNA)是一種機(jī)體內(nèi)源性表達(dá)的單鏈小分子RNA,位于基因組非編碼區(qū),在細(xì)胞生長、發(fā)育、分化、死亡等生物過程中起著重要的作用,長度為18~25核苷酸。由60~110nt的可以形成發(fā)夾狀的內(nèi)源性轉(zhuǎn)錄前體加工而成。
眾多文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn),miR-144在結(jié)核病患者中表達(dá)上調(diào),并且能在患者的血清、痰液和胸腔積液中均能檢測到。所以本文選擇miR
7、-144進(jìn)行研究。miR-144在其他的許多領(lǐng)域已經(jīng)有眾多的研究,比如miR-144是紅系分化的重要調(diào)控因子,參與了許多癌癥的發(fā)病,包括結(jié)腸癌、胰腺癌、喉癌、惡性間皮瘤、骨肉瘤的發(fā)病。
miR-144在結(jié)核感染過程中的機(jī)制已有眾多發(fā)現(xiàn),總結(jié)歸納后發(fā)現(xiàn):miR-144主要在T細(xì)胞中表達(dá),并參與管理T細(xì)胞免疫功能,它能抑制兩種主要的免疫因子γ-干擾素和腫瘤壞死因子-α的產(chǎn)生,所以miR-144能阻止T細(xì)胞的增殖,導(dǎo)致結(jié)核桿菌病原體
8、清除困難,在結(jié)核感染系統(tǒng)扮演了重要角色。
在關(guān)于糖尿病的研究中發(fā)現(xiàn)miR-144不僅僅通過蛋白調(diào)控影響胰島素基因的表達(dá),又能作用于肝臟、脂肪、骨骼肌等胰島素的靶受體。胰島素受體底物蛋白1(IRS1)是它的靶基因,通過調(diào)控IRS1表達(dá)的控制因子,使其表達(dá)下調(diào),從而影響胰島素的功能,產(chǎn)生胰島素抵抗。miR-144在糖尿病患者的外周血中明顯升高,所以miR-144可以作為一個糖尿病生物學(xué)標(biāo)記物。
基于以上考慮,來做這項研究
9、,進(jìn)一步探討miR-144在肺結(jié)核病和肺結(jié)核合并糖尿病的診斷和療效評價中的應(yīng)用價值。
研究目的:
1.觀察肺結(jié)核病患者治療前后痰液及血清miR-144水平變化,探討miR-144在肺結(jié)核患者中的診斷價值。
2.觀察肺結(jié)核合并糖尿病患者與無糖尿病患者痰液及血清miR-144水平變化。
3.觀察miR-144與γ-干擾素的水平變化之間的關(guān)系,對miR-144參與結(jié)核感染過程機(jī)制進(jìn)行探討。
研
10、究方法:
收集124例肺結(jié)核病患者入實驗組,分為A、B、C三組。其中,A組為痰菌陽性伴有空洞患者,共53例;B組:為痰菌陰性伴有空洞患者,共20例;C組:為痰菌陰性無空洞患者,共51例。
124例肺結(jié)核患者中有糖尿病患者53例,無糖尿病患者71例。兩組的年齡和性別均無顯著性差異(P值均>0.05)。
治療6個月后,124例患者中失訪17例,剔除10例,其中5例出現(xiàn)肝功能損害;3例出現(xiàn)白細(xì)胞顯著減少;2例出現(xiàn)
11、藥物性皮疹。
研究結(jié)果:
1.總體比較
1.1 治療前肺結(jié)核患者的痰液和血清miR-144均比對照組高(P均<0.001);
1.2 治療1個月后肺結(jié)核患者的痰液和血清miR-144均較治療前顯著下降(P均<0.05);治療6個月后痰液和血清miR-144較治療1個月時顯著下降(P均<0.05)。
1.3 治療6個月后肺結(jié)核患者的痰液和血清miR-144仍然高于健康對照組(P均<0.00
12、1)。
2.實驗組A、B、C三組組間比較
2.1 治療前痰液和血清miR-144水平比較:A、B、C組均高于對照組;A組高于B組和C組,B組高于C組(P均<0.05)
2.2 治療1個月后痰液和血清miR-144下降水平比較:A組及B組均下降顯著(P均<0.05),C組下降不明顯(P>0.05)。
2.3 治療1個月后痰液的miR-144水平比較:A和B組均顯著高于C組及對照組(P均<0.05)。
13、然而C組治療1個月后與對照組比較,痰液的miR-144無顯著差別(P>0.05)。治療1個月后血清的miR-144比較:A、B、C三組均高于對照組(P均<0.05)。
2.4 治療6個月后,在痰液組,A組和B組之間、C組與B組比較差異無明顯差異(P均>0.05),A組比C組明顯偏高(P<0.05);在血清組,A組和B組之間、C組與B組之間、A組與C組之間比較無明顯差異(P均>0.05)
3.病情好轉(zhuǎn)組和病情無好轉(zhuǎn)組比
14、較
3.1 病情好轉(zhuǎn)的患者在治療后痰液和血清miR-144的表達(dá)是顯著下降的(P均<0.001)。
3.2 病情無好轉(zhuǎn)的患者治療后痰液和血清miR-144的表達(dá)無顯著變化(P>0.05,P-0.891)。
3.3 治療1個月后A、B、C三組病情好轉(zhuǎn)患者以及A組病情無好轉(zhuǎn)患者痰液和血清miR-144均顯著下降(P均<0.001)。
3.4 C組病情無好轉(zhuǎn)的患者,痰液和血清miR-144是上調(diào)的(P均
15、<0.05),而B組病情無好轉(zhuǎn)的患者,痰液和血清miR-144無明顯變化(P均>0.05)。
4.特異度和敏感度測定
4.1 痰液miR-144ROC分析顯示AUC是0.954(95%CI(0.925,0.983),P<0.001)。當(dāng)cut-off值為1.185,敏感度為86.29%,特異度為99.15%,均為最高點。
4.2 血清miR-144ROC分析顯示AUC是0.997(95%CI(0.993,1
16、.000),p<0.001)。當(dāng)cut-off值為0.848,敏感度為99.19%,特異度為94.87%,均為最高點。
5.無論是治療前還是治療1個月后,肺結(jié)核合并糖尿病組患者的痰液和血清miR-144水平均比無糖尿病肺結(jié)核組顯著升高(P均<0.01)。
研究結(jié)論:
1.本實驗的ROC曲線結(jié)果證明無論是痰液和血清miR-144在肺結(jié)核病的診斷方面都有很高的靈敏度以及特異度。這表明miR-144可以作為肺結(jié)核
17、病的輔助診斷指標(biāo)。
2.實驗組患者較健康對照組痰液及血清miR-144水平是顯著上調(diào)的;但是在抗結(jié)核治療1個月以及6個月后會顯著下降。表示miR-144隨著結(jié)核病治療的好轉(zhuǎn)是逐漸下降的。
3.抗結(jié)核治療前痰液和血清miR-144檢測結(jié)果提示,A組顯著高于B組、C組,B組顯著高于C組,表明miR-144在痰涂片陽性并伴有空洞的嚴(yán)重肺結(jié)核患者中顯著偏高,能判斷結(jié)核病的嚴(yán)重程度。
4.在治療1個月后:病情好轉(zhuǎn)組患
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