突觸和突觸傳遞

1、第五章 突觸和突觸傳遞,學(xué) 生：劉 健 鋒導(dǎo) 師：邵 寶 平 副教授Email: andyandhope@gmail.com時 間：2012.10.15,突觸是神經(jīng)沖動傳導(dǎo)得以實現(xiàn)的轉(zhuǎn)化裝置，突觸傳遞則是神經(jīng)系統(tǒng)中感覺、自主運動和學(xué)習(xí)記憶等生理活動的基礎(chǔ)。 我國著名生理學(xué)家馮德培教授對突觸的作用有過一段精辟的闡述： 即“在整個神經(jīng)生物學(xué)中，突觸及其有關(guān)的研究可以說是占據(jù)中心地位。因為神經(jīng)系統(tǒng)基本上是信息加

2、工系統(tǒng)，而信息加工要求神經(jīng)元與神經(jīng)元對話，這是通過突觸進(jìn)行的。”,一、 突觸,狹義的突觸指的是一個神經(jīng)元的軸突末梢與另一個神經(jīng)元形成的功能接觸點。后來，隨著突觸形態(tài)學(xué)證據(jù)不斷增多，其定義發(fā)展為：突觸是兩個神經(jīng)元之間機能上密切聯(lián)系與結(jié)構(gòu)上特殊分化的部位，它代表著解剖結(jié)構(gòu)上特化的與生理機能上專一的傳遞興奮和抑制的區(qū)域，即信息傳遞的特殊區(qū)域。,,二、突觸的概念,現(xiàn)代的突觸定義： “兩神經(jīng)元之間或與感受細(xì)胞/效應(yīng)細(xì)胞之間以及同一個神經(jīng)元突起

3、之間結(jié)構(gòu)上特化的機能聯(lián)系部位”。,二、突觸的概念,1. 根據(jù)突觸結(jié)構(gòu)和傳遞機制不同分類：電突觸——通過縫隙連接，借離子流（局部電流）為媒介構(gòu)成電信號的直接傳遞。主要見于無脊椎動物，在脊椎動物大腦內(nèi)，心肌和平滑肌細(xì)胞間也存在這種突觸?；瘜W(xué)性突觸——借化學(xué)遞質(zhì)媒介進(jìn)行信息傳遞。根據(jù)其遞質(zhì)又可分為乙酰膽堿能、多巴胺能、谷氨酸能、GABA能突觸等。混合性突觸——在兩個神經(jīng)元之間的突觸面上，可有化學(xué)傳遞和電傳遞兩種結(jié)構(gòu)并存，稱為混合性突觸（

4、mixed synapse）。,二、突觸的分類,2. 按照神經(jīng)元接觸部位不同，可分為：軸—樹突觸：最常見，可以是軸突與樹突干或樹突棘相突觸，多為不對稱型，據(jù)認(rèn)為是興奮性突觸。軸—體突觸：可為對稱型或不對稱型，但以對稱型為多。軸—軸突觸：多在軸丘處或軸突起始處或軸突末梢部，大多具有突觸前抑制作用。樹—樹突觸：具有雙向極性，即構(gòu)成突觸的兩個樹突之間可以互相傳遞沖動。,二、突觸的分類,3．根據(jù)突觸生理作用分類：,二、突觸的分類,連接

5、子,在可興奮組織中，通過縫隙連接（gap junction)構(gòu)成電信號的直接傳遞。,,（一）電突觸（Electrical synapse）,三、突觸結(jié)構(gòu),1. 結(jié)構(gòu)： 由突觸前膜、突觸后膜和突觸間隙組成:突觸間隙極窄，約 2-4nm左右;突觸前、后膜的 構(gòu)造完全相等，無增厚，緊相貼附，突觸前膜無突觸囊泡。電信號的傳遞是通過連接子通道進(jìn)行,呈六角形，前后膜上各有一個半通道，每個半通道是由6個連接蛋白構(gòu)成，突觸前后膜上的半通

6、道對接形成通道，通道外徑2nm，內(nèi)徑1.5nm。,連接子,是哺乳動物神經(jīng)組織信息傳遞的主要形式，由突觸前成分、突觸后成分和突觸間隙所構(gòu)成，呈單向性傳導(dǎo)。突觸前后膜厚約7.5nm。,1. 突觸前成分主要由突觸前膜和突觸囊泡等組成。突觸前膜通常是神經(jīng)元的軸突終末，呈球狀膨大，在印染標(biāo)本中呈棕黑色的環(huán)扣狀，附著在另一神經(jīng)元的胞體、樹突或軸突上。,（一）化學(xué)性突觸（Electrical synapse）,三、突觸結(jié)構(gòu),2. 突觸間隙,突觸前膜

7、與突觸后膜之間的間隙，度因突觸類型不同而異，約20nm。CNS中的突觸間隙一般為10-30nm，神經(jīng)-肌接頭的間隙可達(dá)5-60nm。,突觸間隙內(nèi)有電子致密物質(zhì)，主要作用可能是使突觸前膜和突觸后膜產(chǎn)生物理性連接，利于從突觸前膜釋放的神經(jīng)遞質(zhì)擴散到突觸后膜。突觸前膜和突觸后膜都可以通過胞飲方式從間隙中攝取某些物質(zhì)。,突觸后膜上含有受體蛋白和離子通道蛋白，還含有一些酶類、線粒體和神經(jīng)微管等。,厚薄不一，一般在此膜的深面有電子致密物質(zhì)層，以顆粒

8、物質(zhì)和埋在其中的細(xì)絲為特征，此層的厚度直接影響突觸后膜的厚度。,3.突觸后膜,五、突觸傳遞,是指經(jīng)典的化學(xué)突觸傳遞過程，可簡單概括為3部分：突觸前神經(jīng)軸突末梢的電信號轉(zhuǎn)化為化學(xué)信號；化學(xué)物質(zhì)到達(dá)突觸后神經(jīng)元；突觸后神經(jīng)元將化學(xué)信號轉(zhuǎn)化為電信號；,電-化學(xué)-電傳遞,四、突觸傳遞,突觸前神經(jīng)元興奮 → 突觸前膜去極化→Ca2+通道開放→細(xì)胞外Ca 2+內(nèi)流→突觸囊泡向突觸前膜靠近和融合→突觸小泡釋放神經(jīng)遞質(zhì)→突觸后膜受體與遞質(zhì)相

9、互作用→后膜離子通道開放或關(guān)閉→突觸后膜去極化或超級化→突觸后電位→多余遞質(zhì)失活→突觸囊泡返回質(zhì)膜,1.突觸具體傳遞過程,單向傳遞：興奮只能從突觸前神經(jīng)末梢傳向突觸后神經(jīng)元而不能逆向傳遞。突觸延擱：興奮在突觸處的傳遞比在神經(jīng)纖維上的傳導(dǎo)慢，約需0.5ms。總和：通常興奮性突觸每興奮一次不足以觸發(fā)突觸后神經(jīng)元興奮，而需同時傳來一連串興奮或許多突觸前神經(jīng)末梢同時傳來興奮。對內(nèi)環(huán)境變化敏感性：缺氧、CO2增加或酸堿度改變都可以改變

10、突觸部位的傳遞活動。對某些藥物敏感：突觸后膜的受體對神經(jīng)遞質(zhì)非常敏感，因而某些藥物也可以特異性地作用于突觸傳遞過程，阻斷或增強突觸的傳遞。,2.突觸傳遞特點,量子式釋放（quantal release），即一個小囊泡直徑約50nm，單個囊泡所含的遞質(zhì)總量為一個量子，一次動作電位可誘導(dǎo)一批類似的囊泡釋放。在遞質(zhì)釋放過程中，突觸前末梢的去極化及鈣離子內(nèi)流是誘發(fā)遞質(zhì)釋放的關(guān)鍵因素。,3.突觸前神經(jīng)遞質(zhì)的釋放,通過突觸囊泡與突觸前膜融合

11、以胞吐形式將事先在胞體合成并且轉(zhuǎn)運過來的神經(jīng)遞質(zhì)釋放到突觸間隙。,從突觸小泡的胞吐作用到小泡恢復(fù)可以分為7個時相:,突觸小泡的循環(huán),錨靠（docking）：突觸囊泡錨靠在突觸前膜的特定區(qū)域—活化帶。,突觸小泡的循環(huán),激活：錨靠后，突觸囊泡須經(jīng)歷一成熟過程，才可在鈣離子內(nèi)流的觸發(fā)下，與突觸前膜的快速融合。,突觸小泡的循環(huán),融合（fusion）/出胞(釋放，release)：突觸前膜動作電位使鈣離子通 道開放，鈣離子大量內(nèi)流觸發(fā)突觸囊泡與突

12、觸前膜完全融合。,突觸小泡的循環(huán),移位：包被囊泡去除外衣，移位至軸漿中成為循環(huán)的突觸囊泡。,突觸小泡的循環(huán),內(nèi)質(zhì)體融合：循環(huán)的突觸囊泡與內(nèi)質(zhì)體融合。,突觸小泡的循環(huán),出芽：從內(nèi)質(zhì)體萌生形成新的突觸囊泡。,突觸小泡的循環(huán),神經(jīng)遞質(zhì)攝?。和挥|囊泡以主動轉(zhuǎn)運方式將神經(jīng)遞質(zhì)攝入囊泡內(nèi)，其能量來自囊泡膜鈉離子—鉀離子產(chǎn)生的電化學(xué)梯度。有神經(jīng)遞質(zhì)的囊泡經(jīng)擴散或細(xì)胞骨架蛋白組成的軸漿運載系統(tǒng)，移回突觸前膜的活化區(qū)。,突觸遞質(zhì)的調(diào)制過程

13、a. 神經(jīng)元內(nèi)在過程：靜息膜電位或動作電位發(fā)放的變化引起 b. 神經(jīng)元外部過程：其他神經(jīng)元的突觸輸入突觸遞質(zhì)調(diào)制的部位 a. 突觸前受體 b. 突觸后受體 c. 突觸間隙突觸前終末調(diào)制靶點 a. 改變啟閉鈣通道已改變突觸前精細(xì)Ca2+濃度 b. 改變鈣通道門控 c. 改變K+或Na+內(nèi)流以改變動作電位過程中電 壓門控Ca2+內(nèi)流作用于Ca2+內(nèi)流的下游機制。,4

14、. 神經(jīng)遞質(zhì)突觸前釋放的調(diào)制,快突觸（神經(jīng)信息）傳遞： 神經(jīng)遞質(zhì)通過突觸前膜釋放到突觸間隙，再擴散至突觸后膜并與相應(yīng)受體結(jié)合，使受體通道開放，產(chǎn)生突觸后電位。如果突觸通道中的Na+或Ca2+增多，即產(chǎn)生興奮性突觸后電位；如果K+或Cl-增多，則產(chǎn)生抑制性突觸后電位。兩種情況都是在1ms內(nèi)完成。慢突觸傳遞： 神經(jīng)遞質(zhì)與突觸后膜受體結(jié)合后并不立即引起膜電位變化，而是產(chǎn)生一系列生物化學(xué)反應(yīng)，并由反應(yīng)產(chǎn)

15、生的活性分子來傳遞信息，常以秒計，且造成的行為、情感、思維和精神狀態(tài)可以持續(xù)幾分鐘甚至幾小時。,5. 快傳遞與慢傳遞,1. 興奮性突觸后電位（excitatory postsynaptic potential，EPSP）：概念:發(fā)生在突觸后膜的去極化電位。產(chǎn)生機制：突觸前膜釋放興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，突觸后膜對Na＋和K＋（主要是Na＋）的通透性增加，導(dǎo)致細(xì)胞膜的局部去極化。,6. 突觸后電位,根據(jù)突觸后膜發(fā)生去極化或超極化，可將突觸后

16、電位分為興奮性和抑制性突觸后電位。,興奮性突觸后電位的產(chǎn)生,6. 突觸后電位,概念：發(fā)生在突觸后膜的超極化電位。產(chǎn)生機制：抑制性遞質(zhì)作用于突觸后膜，使突觸后膜對Cl-和K+（主要是Cl-）的通透性增加。,6. 突觸后電位,2. 抑制性突觸后電位（inhibitory postsynaptic potential，IPSP）,,突觸后神經(jīng)元的電活動變化,概念：化學(xué)性突觸傳遞效能的改變稱為突觸可塑性，包括突觸傳遞增強和突觸傳遞減弱兩方面

17、。突觸傳遞增強：突觸后膜上電反應(yīng)增強； 突觸傳遞減弱：突觸后膜上電反應(yīng)減弱。廣義的突觸可塑性包括突觸傳遞可塑性、突觸發(fā)育可塑性和突觸形態(tài)的可塑性，一般指突觸傳遞可塑性。突觸可塑性是神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域近年來進(jìn)展最快、取得成果最大的研究領(lǐng)域，不僅與學(xué)習(xí)記憶功能關(guān)系密切，還參與了感覺、心血管調(diào)節(jié)等重要病理生理過程。突觸可塑性可分為短時程突觸可塑性和長時程突觸可塑性。,6. 突觸可塑性（synaptic plasticity

18、）,突觸前神經(jīng)末梢受到一連串有效刺激后，在短時間內(nèi)（數(shù)十毫秒至數(shù)十分鐘）突觸前或突觸后反應(yīng)增強或減弱。有三種表現(xiàn)形式：①突觸易化（synaptic facilitation）——突觸前神經(jīng)末梢接受強制刺激期間，每個動作電位引起的神經(jīng)遞質(zhì)釋放和突觸后電位的幅度逐漸增強，強直刺激停止后，增強的突觸反應(yīng)可持續(xù)幾百毫秒。②強直后增強（post-tetanic potentiation,PTP）——突觸前神經(jīng)末梢接受強制刺激后，每個動作電

19、位引起的神經(jīng)遞質(zhì)釋放和突觸反應(yīng)增強的發(fā)生緩慢，在刺激停止數(shù)秒后才發(fā)生最大反應(yīng)，可延續(xù)數(shù)分至數(shù)十分鐘。③突觸抑制（synaptic depression）——在連續(xù)的動作電位刺激期間，突觸前神經(jīng)末梢神經(jīng)遞質(zhì)釋放越來越少，突觸反應(yīng)逐漸減弱。,A. 短時程突觸可塑性,指可以持續(xù)數(shù)小時乃至數(shù)周的突觸活動增強與抑制現(xiàn)象，分別稱為長時程增強（long-term potentiation, LTP ）和長時程抑制（long-term depres

20、sion，LTD）。LTP：突觸前神經(jīng)末梢接受強制刺激后，突出后神經(jīng)元出現(xiàn)的一種突觸后電位持續(xù)增強的現(xiàn)象。在海馬CA1、CA2和CA3區(qū)可見到此現(xiàn)象，與學(xué)習(xí)和記憶有關(guān)。LTD：突觸傳遞效應(yīng)持續(xù)性下降。小腦皮層是產(chǎn)生LTD的重要部位之一。,B. 長時程突觸可塑性,電突觸和化學(xué)突觸的對比,重癥肌無力是神經(jīng)肌肉接頭處傳遞障礙的慢性疾病，也就是說支配肌肉收縮的神經(jīng)在多種病因的影響下，不能將“信號”正常傳遞到肌肉，使肌肉喪失了收縮功能，所

21、以臨床上就出現(xiàn)了眼瞼下垂、復(fù)視、斜視，表情肌和咀嚼肌無力表現(xiàn)為表情淡漠、不能鼓腮吹氣等，延髓肌無力則出現(xiàn)語言不利、伸舌不靈、進(jìn)食困難、飲食嗆咳等。免疫學(xué)研究顯示為自身免疫性疾病，由抗受體抗體干擾突觸傳遞所致。問題出在突觸后，遞質(zhì)與受體結(jié)合受阻。,6. 與突觸有關(guān)的疾病,a．重癥肌無力：,某些癌癥，如小細(xì)胞性肺癌發(fā)生重癥肌無力是由于突觸前存在電壓門控鈣離子通道抗體，致鈣離子內(nèi)流減少，遞質(zhì)釋放受阻。使用免疫抑制劑往往使癥狀得到緩解。問題出在

22、突觸前。,7. 與突觸有關(guān)的疾病,b.突觸前神經(jīng)肌接頭阻斷,阿爾茨海默病( Alzheimer‘s disease，AD) 是一種多發(fā)于老年人的神經(jīng)退行性病變，65 歲以上的老年人口發(fā)病率約為5% ～ 10%。其主要臨床表現(xiàn)是漸進(jìn)性的認(rèn)知功能障礙和記憶損害。,7. 與突觸有關(guān)的疾病,c.阿爾茨海默病,** SCN4A為骨骼肌鈉通道基因變異，SCN5A為心肌鈉通道基因變異， SCN1A/B為神經(jīng)細(xì)胞β亞基基因突變。,7. 與突觸有關(guān)的疾病

23、,c.離子通道疾病,8. 突觸相關(guān)前沿進(jìn)展,藥物成癮是由成癮藥物與大腦獎賞系統(tǒng)相互作用后產(chǎn)生的慢性、復(fù)發(fā)性腦病，涉及極其復(fù)雜的神經(jīng)機制?！　∮醒芯勘砻魉幬锏榷喾N因素可通過多腦區(qū)、多受體系統(tǒng)、多神經(jīng)回路長時程作用于神經(jīng)突觸，導(dǎo)致突觸結(jié)構(gòu)與功能可塑性變化，影響突觸傳遞效能。但闡明某種突觸修飾與特定行為之間的因果聯(lián)系，目前仍是突觸可塑性研究領(lǐng)域中最具挑戰(zhàn)性的難題。,8. 突觸相關(guān)前沿進(jìn)展,近年的研究表明，在未成熟哺乳動物突觸發(fā)生期，短暫性拮

24、抗N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA) 受體或過度激動γ-氨基丁酸A(GABAA) 受體可誘發(fā)大腦神經(jīng)細(xì)胞的大量凋亡、脊髓凋亡性退變。這些藥物主要有全身麻醉藥、抗驚厥藥及乙醇等。人類突觸發(fā)生高峰期為妊娠后3個月到出生后3年。妊娠晚期、新生兒及嬰幼兒剛好處在這個時間窗。全麻藥對于突觸發(fā)生期中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響機制還有待更進(jìn)一步的研究，這對于指導(dǎo)妊娠期及嬰幼兒臨床合理用藥具有重要意義。,8. 突觸相關(guān)前沿進(jìn)展,中醫(yī)針刺防治阿爾茨海默病（AD）,

25、 積累了豐富的臨床經(jīng)驗, 但機理尚不清楚。最近有研究表明針刺可拮抗衰老過程中的病理生理變化。采用行為學(xué)、免疫組化和圖像分析技術(shù), 研究針刺對AD大鼠學(xué)習(xí)記憶、海馬CA1 區(qū)超微結(jié)構(gòu)和突觸素表達(dá)的影響,實驗結(jié)果表明針刺是通過促進(jìn)海馬內(nèi)突觸重建, 提高突觸素的表達(dá), 從而改善AD 大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力,也為針刺治療AD提供了思路。,8. 突觸相關(guān)前沿進(jìn)展,由于阿爾茨海默?。ˋD）起病隱匿、病因復(fù)雜，目前尚無特效的治療藥物和手段，最近有研究表明

26、運動不僅能提高普通人群的認(rèn)知能力，還能減緩AD的發(fā)病和進(jìn)展。所有運動都可向中樞神經(jīng)系統(tǒng)提供感覺、運動和反射性傳入，運動對大腦的功能重組和代償起著重要作用。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的突觸可塑性是研究學(xué)習(xí)和記憶神經(jīng)機制的核心問題，突觸可塑性改變可能是運動防治AD的細(xì)胞機制。,8. 突觸相關(guān)前沿進(jìn)展,最近發(fā)現(xiàn)肌球蛋白1E與神經(jīng)元的胞吐作用即囊泡的釋放有關(guān)，肌球蛋白1E作用于突觸小泡上Ca2+的結(jié)合蛋白突觸體素，當(dāng)興奮到達(dá)突觸時，Ca2+內(nèi)流突然增加并且與

27、突觸體素結(jié)合，從而促進(jìn)突觸小泡的胞吐作用。在敲除非常規(guī)肌球蛋白II基因的腦片中樹突棘的發(fā)育速度比對照組減緩。這些發(fā)現(xiàn)提示非常規(guī)肌球蛋白II和突觸的生長以及可塑性存在重要的聯(lián)系。隨著人口老齡化的加快，老年癡呆癥等神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病率也顯著增高，學(xué)習(xí)記憶障礙也越來越受到人們的重視。肌球蛋白與突觸可塑性的相關(guān)研究為了解學(xué)習(xí)記憶形成和維持的機制提供了新的方向，也為治療和預(yù)防神經(jīng)退行性疾病提供了新的靶點。,8. 突觸相關(guān)前沿進(jìn)展,突觸丟失與阿爾

28、茨海默病( Alzheimer‘s disease，AD) 病人的認(rèn)知功能下降密切相關(guān)，神經(jīng)遞質(zhì)的釋放和再利用過程-突觸囊泡再循環(huán)是突觸傳遞的一個重要步驟。在AD 病人腦中一些參與突觸囊泡再循環(huán)的功能蛋白水平出現(xiàn)明顯下降。利用基因芯片技術(shù)分析AD 病人的腦組織后發(fā)現(xiàn)，與突觸囊泡循環(huán)相關(guān)的一些基因下降，而編碼其它功能的突觸基因沒有變化。然而突觸功能障礙和丟失的分子機制仍然不清楚,8. 突觸相關(guān)前沿進(jìn)展,近年來有報道乙型淀粉粒beta( a

29、myloid　beta，簡稱Aβ)是造成阿爾茨海默病的頭號要犯。 ，研究人員發(fā)現(xiàn)Aβ 會在神經(jīng)軸索( axon) 形成突觸的前后時程中不斷地過度表現(xiàn)，還發(fā)現(xiàn)Aβ 對神經(jīng)元影響的范圍大約為10 微米( microns) 左右，不但在突觸形成的結(jié)構(gòu)上造成阻礙，也對突觸功能帶來毀滅性的影響這些受困的突觸便無法在腦部執(zhí)行電脈沖，也無法提供記憶貯藏以及傳遞信息的功能。影響突觸塑性的Aβ 會不停的分泌，不過，當(dāng)阻止Aβ 分泌大約30 ～ 60 mi