第四十八章藥物不良反應(yīng)和藥源性疾病詳解

1、第四十八章藥物不良反應(yīng)與藥源性疾病,劉春英,藥物不良反應(yīng)（Adverse Drug eaction, ADR） 上市藥品在正常用法用量情況下發(fā)生的與用藥目的無(wú)關(guān)的有害反應(yīng)。 藥源性疾?。?藥物作為致病因子引起人體功能異常或組織結(jié)構(gòu)的損害并且具有相應(yīng)臨床過(guò)程的癥候群。,,癥狀表現(xiàn),癥狀所反映的異常改變,第一節(jié) 藥物不良反應(yīng)及其監(jiān)測(cè)一、藥物不良反應(yīng)的分類(lèi)（一）Davis分類(lèi)法A型：固有藥理作用，劑量依賴性有

2、關(guān)，一般能預(yù)測(cè)。發(fā)生率高，死亡率較低。副作用、毒性反應(yīng)、后遺反應(yīng)。B型：非固有藥理作用，與劑量無(wú)關(guān)，主要與機(jī)體的特異體質(zhì)有關(guān)。難以預(yù)測(cè)，發(fā)生率較低，但其死亡率較高。變態(tài)反應(yīng)。 （二）Inman分類(lèi)法：A型；B型；C型。C型：以疾病形式出現(xiàn)，如糖尿病，癌癥。,二、藥物不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)制（一）A型：,血藥濃度過(guò)高,作用時(shí)間過(guò)長(zhǎng),機(jī)體敏感性過(guò)高,藥理作用的加強(qiáng)和延續(xù),,,,藥動(dòng)學(xué),藥效學(xué),,,1、藥動(dòng)學(xué)機(jī)制：吸收、分布、代謝、排泄。

3、（1）吸收：胃腸功能狀態(tài)、酸堿度、消化酶活性、膽汁多少、首過(guò)消除等。吸收增加，血濃度升高，有可能出現(xiàn)毒性反應(yīng)。個(gè)體差異：不同病員對(duì)同一地高辛制劑的吸收率變動(dòng)在50%～80%之間。影響因素：飲酒，可使消化道血管擴(kuò)張，增加巴比妥類(lèi)吸收。制劑生物利用度差異：上世紀(jì)60年代澳大利亞癲癇患兒的苯妥英鈉中毒事件，由于苯妥英鈉膠囊的賦形劑由硫酸鈣改為乳糖，生物利用度提高。地高辛生物利用度20%-80%。,（２）分布：血漿蛋白和組織親和力 。

4、組織親和力：四環(huán)素類(lèi)抑制胎兒和新生兒骨生長(zhǎng)，幼兒四環(huán)素。氯喹和吩噻嗪類(lèi)藥物易引起視網(wǎng)膜變性（黑色素）。氨基糖苷類(lèi)易致腎毒性和耳毒性。血漿蛋白：磺胺類(lèi)-新生兒黃疸；保泰松-華法令出血等?？诜鼓帯⒖诜堤撬?、水楊酸類(lèi)、磺胺類(lèi),,（３）代謝：肝藥酶的活性（肝臟疾?。凰幟刚T導(dǎo)劑和藥酶抑制劑；種族和遺傳多態(tài)性）,肝硬化患者服用地西泮，其tl/2可達(dá)105h(一般患者t 1/2為46 h)，從而易致不良反應(yīng)。,疾病,藥酶誘導(dǎo)劑

5、和藥酶抑制劑,苯巴比妥使雙香豆素抗凝效果降低氯霉素使甲苯磺丁脲降糖效果加強(qiáng)，低血糖休克,,遺傳----代謝酶的多態(tài)性,異煙肼乙?；x，快代謝型半衰期70分鐘，慢代謝型為3小時(shí)；我國(guó)快代謝型50%，慢代謝型26%，中間型24%，歐美國(guó)家相反；快代謝型以肝臟損害為主。慢代謝型以周?chē)窠?jīng)炎為主。,耐受性：白種人＞東方人；不良反應(yīng)：東方人＞白種人缺陷頻發(fā)率：乙醇脫輕酶:華人及日本人90% ,英國(guó)4%；乙醛脫輕酶:華人及日本人50%缺乏此

6、酶,白人和黑人未發(fā)現(xiàn)異常,（４）排泄：腎血流量、腎小球?yàn)V過(guò)率、腎小管重吸收、腎小管主動(dòng)分泌。嬰兒、老人、低血容量性休克和腎臟病患者易產(chǎn)生A型不良反應(yīng)。多粘菌素、氨基糖苷類(lèi)等,2、靶器官敏感性增強(qiáng)乙諾酮、安妥明或甲狀腺素(T 4)等，提高肝臟對(duì)華法林敏感性，使其抗凝作用增強(qiáng)。,（二）B型：1、藥物異常：青霉素降解產(chǎn)物-過(guò)敏性休克；四環(huán)素降解產(chǎn)物-范可尼(Faconi-like syndrome)綜合征。2、機(jī)體異常：免疫學(xué)機(jī)制

7、：變態(tài)反應(yīng)。藥物過(guò)敏。遺傳素質(zhì)：特異質(zhì)反應(yīng)。蠶豆病、遺傳性假性膽堿酯酶缺乏癥等。機(jī)體特殊生理病理狀態(tài)：頭3個(gè)月胎兒-致畸；腎病患者-阿司匹林致腎盂癌或脾臟癌,I型 ： 肥大細(xì)胞脫顆粒釋放。蕁麻疹，支氣管哮喘，血管神經(jīng)性水腫，過(guò)敏性休克，死亡。青霉素，鏈霉素，普魯卡因，含碘藥物II型 ： 藥物-抗體-細(xì)胞膜蛋白，在補(bǔ)體參與下使細(xì)胞溶解?？岫〉纫鹧“鍦p少，氯磺丙脲等引起白細(xì)胞減少，青霉素等藥引起溶血性貧血。 III型： 藥

8、物- IgG，在補(bǔ)體參與下?lián)p傷血管內(nèi)皮細(xì)胞。血清?。喊l(fā)熱，關(guān)節(jié)痛，淋巴結(jié)腫大，蕁麻疹，皮疹，哮喘。 青霉素，鏈霉素，磺胺類(lèi)，抗甲狀腺藥。IV型：致敏的T-cell引起炎癥反應(yīng)。局部用藥引起的皮炎。局部用抗生素，抗真菌藥，抗組胺藥等。,變態(tài)反應(yīng),在非洲、地中海、菲律賓人中常見(jiàn)。伯氨喹、氯喹、奎寧、磺胺、硝基呋喃類(lèi)、氯霉素、對(duì)氨水楊酸、阿司匹林、維生素K、丙磺舒、甲基多巴、肼屈嗪、奎尼丁、亞甲藍(lán)、甲苯等。,G-6-PD缺陷,三、藥物不

9、良反應(yīng)危害,由于藥物不良反應(yīng)入院者占入院病人的0.3%~5%死亡的0.24%~2.9%與藥物不良反應(yīng)有關(guān)。每年可延長(zhǎng)3300萬(wàn)人的住院日，多花的醫(yī)療費(fèi)將近15億。殃及下一代：懷孕早期的婦女用雌激素（己烯雌酚），有可能使其女兒在20歲左右發(fā)生陰道腺癌。,氨基比林引起粒細(xì)胞缺乏癥：1922年以后的歐美，1931年-1934年，僅美國(guó)就有1981人死于氨基比林所致的粒細(xì)胞缺乏癥?；前肤齽┮饍和I功能衰竭 磺胺溶于二甘醇即為磺胺酏劑

10、，兒童易服用；1937年9月~10月間，發(fā)生了258例中毒患者，其中107例死亡；中毒主要為二甘醇所致。反應(yīng)停致海豹肢畸形：上世紀(jì)50年代末60年代初，在歐洲尤其是德國(guó)用反應(yīng)停治療孕婦早孕反應(yīng)，造成10000余例短肢畸形即海豹肢畸形，震驚世界。,歷史上重大的藥害事件,氯碘喹啉致亞急性視神經(jīng)病變 1971年查清了氯碘喹啉與亞急性視神經(jīng)病變的因果關(guān)系，日本因氯碘喹啉致亞急性視神經(jīng)病變達(dá)11000例。己烯雌酚致少女陰道腺癌 1966年

11、-1969年美國(guó)波士頓婦科醫(yī)院發(fā)現(xiàn)8例少女陰道腺癌，比同齡組一個(gè)世紀(jì)報(bào)道的總數(shù)還多，原因是含己烯雌酚的避孕藥在母親懷孕早期使用，導(dǎo)致女兒陰道腺癌。四咪唑致遲發(fā)性腦炎 我國(guó)上世紀(jì)70年代廣泛使用四咪唑后，不同于典型病毒性腦炎的“散發(fā)性腦炎”明顯增多，估計(jì)當(dāng)時(shí)每年發(fā)病數(shù)達(dá)20萬(wàn)例。藥物性耳聾 1990年我國(guó)聾啞兒童180余萬(wàn)人，約60%（100萬(wàn)）由藥物引起，主要為氨基糖苷類(lèi)抗生素。,歷史上重大的藥害事件,關(guān)木通 Caulis A

12、ristolochiae Manshuriensis (英)Manshurian Aristolochia Stem 別名　馬木通、萬(wàn)年藤、淮木通。 來(lái)源　為馬兜鈴科植物木通馬兜鈴Aristolochia mandshuriensis Kom.的莖藤。,馬兜鈴酸急性腎衰、慢性腎衰、腎小管酸中毒,,四、藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)：藥物上市后的監(jiān)測(cè)，或稱售后調(diào)研。對(duì)藥物不良反應(yīng)有組織的報(bào)告、記錄和評(píng)價(jià)。--藥物監(jiān)控藥物監(jiān)控系

13、統(tǒng)：收集藥物不良反應(yīng)的組織或?qū)W術(shù)團(tuán)體。,新藥的臨床研究有其局限性：發(fā)生率低的罕見(jiàn)的不良反應(yīng)。長(zhǎng)期作用才能發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)。人和動(dòng)物的種族差異。,必要性,意義,及時(shí)發(fā)現(xiàn)各種類(lèi)型的不良反應(yīng)（嚴(yán)重的、 罕見(jiàn)的、前所未有的、長(zhǎng)期毒性作用）。指導(dǎo)臨床合理、安全用藥。藥物評(píng)價(jià)。新藥審批，上市后藥物進(jìn)行再審查。從中發(fā)現(xiàn)新的用途，老藥新用。及時(shí)淘汰有嚴(yán)重不良反應(yīng)的藥品。,檢測(cè)范圍,①有關(guān)新藥任何可疑的不良反應(yīng)。②明顯影響病人治療的不

14、良反應(yīng)：可能危及生命，可能致殘，導(dǎo)致住院時(shí)間延長(zhǎng)。③特殊群體用藥：老年人,兒童,孕婦、產(chǎn)婦。④罕見(jiàn)或尚未報(bào)道過(guò)的不良反應(yīng)。⑤藥物相互作用所致的不良反應(yīng)。,1.自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)（spontaneous reporting system）：正式：指國(guó)家或地區(qū)設(shè)有專門(mén)的藥物不良反應(yīng)登記處，專門(mén)委員會(huì)或監(jiān)測(cè)中心。收集、整理、分析各處自發(fā)呈報(bào)上來(lái)的資料并負(fù)責(zé)反饋。非正式：由醫(yī)生發(fā)現(xiàn)可疑藥物不良反應(yīng)后向雜志投稿。自發(fā)呈報(bào)的優(yōu)點(diǎn)是監(jiān)測(cè)范圍廣，

15、藥物上市后即加入被監(jiān)測(cè)行列，沒(méi)有時(shí)間限制。可以及早得到警告。缺點(diǎn)是資料偏差和漏報(bào)。 自發(fā)呈報(bào)率 1%~10%。,監(jiān)測(cè)系統(tǒng),各國(guó)ADRs監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu),1962年美國(guó)要求制藥公司向FDA呈報(bào)ADR報(bào)告；1964年英國(guó)藥物安全委員會(huì)和黃卡系統(tǒng)；1963年澳大利亞藥物評(píng)價(jià)委員會(huì)和藥物不良反應(yīng)咨詢委員會(huì)及藍(lán)卡系統(tǒng)。1970年成立WHO藥品監(jiān)測(cè)中心（現(xiàn)名WHO國(guó)際藥品監(jiān)測(cè)合作中心，瑞典Uppsala)我國(guó)于1989年衛(wèi)生部成立藥品不良反應(yīng)監(jiān)

16、測(cè)中心,2.集中監(jiān)測(cè)系統(tǒng)： 是指在一定時(shí)間一定范圍內(nèi)根據(jù)研究目的詳細(xì)記錄藥物和藥物不良反應(yīng)發(fā)生的情況，以研究藥物不良反應(yīng)發(fā)生的規(guī)律。,重點(diǎn)醫(yī)院監(jiān)測(cè)（intensive hospital monitoring） ：病人源性（patient-oriented）和藥物源性（drug-oriented）監(jiān)測(cè)。 重點(diǎn)藥物監(jiān)測(cè)（intensive medicines monitoring）：一部分新藥進(jìn)行上市后監(jiān)測(cè),,波士頓藥物監(jiān)測(cè)協(xié)作計(jì)

17、劃（boston collaborative drug surveillance programme,BVDSP) ——最成功的醫(yī)院集中監(jiān)測(cè),1966年開(kāi)始，協(xié)作范圍一度擴(kuò)大到6個(gè)國(guó)家的19家醫(yī)院。確定了住院病人中ADR的發(fā)生率。靜脈注射利尿酸引起胃腸道出血。苯妥英鈉可使血尿素氮增高。水合氯醛增加華法林的活性。肝素在婦女尤其是老年婦女更易引起出血。,監(jiān)測(cè)方法,在監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的基礎(chǔ)上進(jìn)行的研究,個(gè)例報(bào)告（anecdotal re

18、porting）：向雜志投稿。少見(jiàn)的、獨(dú)特的或嚴(yán)重的。綜合分析（intensive event recording）：即把不同時(shí)期、不同地域所報(bào)道的個(gè)例綜合起來(lái)，加以分析，總結(jié)規(guī)律。定量綜合評(píng)價(jià)。記錄聯(lián)結(jié)（record linkage）：將發(fā)生于個(gè)人的事件如出生、死亡、婚姻、住院情況、處方等通過(guò)一種獨(dú)特方式聯(lián)結(jié)起來(lái)，從中發(fā)現(xiàn)與藥物有關(guān)的事件。典型例子有牛津記錄聯(lián)結(jié)研究、對(duì)醫(yī)療資助方案的藥品分析和調(diào)查研究（COMPASS）、處方-事件

19、監(jiān)測(cè)（PEM）等。 病例對(duì)照研究（case- control studies）：是在人群中選擇病例組（可疑藥物引起的不良反應(yīng)）和對(duì)照組，采用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法比較可疑藥物的暴露率。多為回顧性研究。母親孕期服用己烯雌酚與女兒陰道腺癌的相關(guān)關(guān)系。 隊(duì)列調(diào)查（cohort studies）：將固定人群分為藥物組和對(duì)照組，以觀察不良反應(yīng)的發(fā)生率。多為前瞻性研究。英國(guó)西米替丁的上市后監(jiān)測(cè)是個(gè)典型的例子。（誘發(fā)胃癌？？？增加死亡率？？？？）,,牛津記錄

20、聯(lián)結(jié)研究1962年開(kāi)始，43117人。兩年內(nèi)獲得的資料：基本人口統(tǒng)計(jì)資料（Oxford Community Health）；70名開(kāi)業(yè)醫(yī)生處方的影印件（計(jì)價(jià)局）；住院、生育、死亡的詳細(xì)資料（原始的牛津記錄）；診斷（診斷索引）。分析藥物與事件的相關(guān)關(guān)系。鎮(zhèn)靜藥——交通事故。,對(duì)醫(yī)療資助方案的藥品分析和調(diào)查研究（COMPASS）美國(guó)的醫(yī)療資助方案于1972年開(kāi)始計(jì)算機(jī)管理，至1981年達(dá)600萬(wàn)人。非甾體抗炎藥和胃腸道出血/磺胺與血小

21、板減少/酚噻嗪與肝損害/口服避孕藥與膽石癥。,處方-事件監(jiān)測(cè)（PEM）英國(guó)1982年開(kāi)始。目前收集新上市藥物一年內(nèi)所有的處方。,,醫(yī)生,,病人,,藥房,,政府計(jì)價(jià)局,,藥品調(diào)研中心,復(fù)印,,,,調(diào)查表,不良反應(yīng)的判斷,①疾病發(fā)生的時(shí)間性：開(kāi)始用藥時(shí)間與可疑ADR出現(xiàn)時(shí)間有無(wú)合理的先后關(guān)系。②對(duì)其他致病因素的排除：可疑ADR能否用其它原因解釋。③其他有關(guān)文獻(xiàn)的支持：可疑ADR是否符合該藥已知的ADR類(lèi)型。④撤藥反應(yīng)：停藥或減量后

22、可疑ADR能否消失或減輕。⑤激發(fā)試驗(yàn)：再次接觸是否出現(xiàn)同樣反應(yīng)。 ⑥病人過(guò)去的反應(yīng)史。,——6要素,Naranjio記分法,肯定：>=9分 很可能：5~8分 可能：1~4分 可疑：<=0分,,國(guó)家衛(wèi)生部ADR監(jiān)察中心制定的原則：①疾病發(fā)生的時(shí)間性：開(kāi)始用藥時(shí)間與可疑ADR出現(xiàn)時(shí)間有無(wú)合理的先后關(guān)系。②對(duì)其他致病因素的排除：可疑ADR能否用其它原因解釋。③其他有關(guān)文獻(xiàn)的支持：可疑ADR是否符合該藥已知的A

23、DR類(lèi)型。④撤藥反應(yīng)：停藥或減量后可疑ADR能否消失或減輕。⑤激發(fā)試驗(yàn)：再次接觸是否出現(xiàn)同樣反應(yīng)。,肯定：用藥與反應(yīng)有合理的時(shí)間順序；在體液或組織液中測(cè)得一定濃度的藥物；與已知不良反應(yīng)類(lèi)型相符；撤藥反應(yīng)和激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性。很可能：用藥與反應(yīng)有合理的時(shí)間順序；與已知不良反應(yīng)類(lèi)型相符；撤藥反應(yīng)陽(yáng)性，但不能排除疾病引起該反應(yīng)的可能。可能：用藥與反應(yīng)有合理的時(shí)間順序；與已知不良反應(yīng)類(lèi)型相符；無(wú)撤藥反應(yīng)資料，不能排除疾病引起該反應(yīng)的可能?？?/p>

24、疑：用藥與反應(yīng)有合理的時(shí)間順序；與已知不良反應(yīng)類(lèi)型不相符；病人所患疾病無(wú)法解釋。無(wú)其他證據(jù)。不可能：不滿足上述任何條件。,第二節(jié) 藥源性疾病,一、藥源性疾病與藥物不良反應(yīng)的區(qū)別 ADR DID持續(xù)時(shí)間 長(zhǎng)短不一 較長(zhǎng)反應(yīng)程度 輕重不一 較重發(fā)生條件

25、 正常用法用量 正常非正常,因,果,二、藥源性疾病的基本類(lèi)型1． 中毒型：抗腫瘤藥物2． 炎癥型：藥物性皮炎 3． 增生型：苯妥英鈉-牙齦增生 4． 萎縮型：激素-皮質(zhì)萎縮 5． 贅生型和癌變：藥物致癌 6． 畸形發(fā)育性（胚胎型）：藥物致畸 7． 血管水腫型：血管神經(jīng)性水腫8． 血管栓塞型：造影劑 9． 精神依賴型以及功能型：麻醉藥品10．功能型：抗膽堿藥-腸麻痹,三、重要臟器的藥源性疾

26、?。ㄒ唬┧幵葱愿闻K疾病,600余種肝細(xì)胞型：SGPT，AKP，肝壞死；淤膽型：黃疸、AKP；混合型。異煙肼-急性肝炎、慢性活動(dòng)性肝炎硫氧嘧啶類(lèi)、紅霉素酯化物-膽汁郁積型黃疸MTX、維生素A-肝纖維化，肝硬化乙醇、糖皮質(zhì)激素、四環(huán)素-脂肪肝,（二）藥源性腎臟疾病,非甾體類(lèi)抗炎藥：腎血流量減少，腎小球?yàn)V過(guò)率下降，腎功能障礙；腎小球腎炎與腎病綜合征（免疫反應(yīng)）腎小管萎縮、腎乳頭壞死、慢性間質(zhì)性腎炎氨基糖苷類(lèi)-急性腎小管壞死

27、磺胺類(lèi)-腎小管阻塞、間質(zhì)水腫和炎癥、微血管收縮栓塞和脈管炎肼屈嗪、普魯卡因胺、氯丙嗪-狼瘡性腎炎,（三）藥源性心血管系統(tǒng)疾病,心衰：抑制心肌收縮、加快心率、升高血壓;ß受體阻斷藥、鈣拮抗劑、擬交感藥等。心律失常：最常見(jiàn)?？剐穆墒СＫ帯?qiáng)心苷類(lèi)、作用于傳出神經(jīng)系統(tǒng)的藥物、阿霉素、銻劑、三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥。心肌損害：阿霉素、柔紅霉素、三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥等直接損害心肌?；前奉?lèi)、撲熱息痛、卡馬西平等引起過(guò)敏性心肌炎。心絞痛：增加耗氧

28、量、收縮冠脈、降低冠脈流量（硝普鈉、胍乙啶）高血壓、低血壓,血管內(nèi)皮損傷：麥角胺能使外周血管收縮，也能損傷毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，造成血管郁積，血栓形成和壞疽，是麥角中毒的顯著特征。,麥角生物堿,生長(zhǎng)在黑麥和其他谷物上的一種真菌，茵絲向深部穿透進(jìn)入黑麥形成一種致密組織，并變硬成為紫色彎曲體稱為菌核。,心瓣膜損害：麥角胺和美西麥角長(zhǎng)期應(yīng)用引起二尖瓣、三尖瓣和主動(dòng)脈狹窄或閉鎖不全。 心包病變：美西麥角引起心包纖維化。,（古書(shū)記載：

29、嚴(yán)重中毒的病人肢體組織變干、發(fā)黑和木乃伊化，肢體脫落。脫落時(shí)不出血，病人自覺(jué)肢體有燒灼樣疼痛，肢體被認(rèn)為是由“圣火”燒化的。）,（四）藥源性精神神經(jīng)系統(tǒng)疾病,,1．藥源性精神障礙 ：①中樞神經(jīng)興奮藥②中樞抑制藥③鎮(zhèn)痛藥④抗癲癇藥⑤麻醉藥⑥抗膽堿藥⑦內(nèi)分泌藥⑧抗菌藥⑨抗寄生蟲(chóng)藥⑩心血管藥及其他。中樞神經(jīng)興奮藥、中樞抑制藥、鎮(zhèn)痛藥成癮。利血平-抑郁青霉素腦病莨菪類(lèi)藥物的中樞效應(yīng)。,,出現(xiàn)反射亢進(jìn)、知覺(jué)障礙、幻覺(jué)、抽搐、昏迷等腦病癥狀

30、,也可致短暫的精神失常。尤其是腎功能不全者,老年人和小兒,更易誘發(fā)本病。,青霉素腦病,鞘內(nèi)注射>2萬(wàn)u/次靜脈大劑量注射>1400u/日腦脊液濃度>8-10u,GLU GABA,,GAD,2．藥源性周?chē)窠?jīng)炎 藥物引起的末梢神經(jīng)炎，是肢體遠(yuǎn)端的多發(fā)性神經(jīng)損害，主要表現(xiàn)為肢體遠(yuǎn)端對(duì)稱性的感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)和植物神經(jīng)障礙。引起周?chē)窠?jīng)炎的藥物很多，常見(jiàn)的有氯霉素、鏈霉素、戒酒硫、乙胺丁醇、金制劑

31、、異煙肼、阿糖胞苷、長(zhǎng)春新堿、秋水仙堿、普萘洛爾，痢特靈、呋喃西林、磺胺類(lèi)、氟喹諾酮類(lèi)、甲硝唑、冠心寧、格魯米特、甲基麥角酸、肼苯噠嗪、甲喹酮、吲哚美辛、胺碘酮、保泰松、他巴唑、丙咪嗪、氨苯砜、依米丁、氯喹等。,氯碘喹啉為1933年問(wèn)世的抗阿米巴蟲(chóng)藥，60年代應(yīng)用廣泛。至60年代末，日本出現(xiàn)一種“斯蒙病”，癥狀有：劇烈腹痛，視功能障礙，運(yùn)動(dòng)麻痹，患者達(dá)7800人，死亡350人，曾誤認(rèn)為是傳染病，后找出原因，此系藥所致，停止使用后該病發(fā)病

32、率降為零。,氯碘喹啉和雙碘喹啉致亞急性脊髓視神經(jīng)病,>2g/日 長(zhǎng)期使用,3．藥源性錐體外系疾病 藥物引起錐體外系反應(yīng)比較常見(jiàn)，主要有帕金森綜合征（震顫麻痹綜合征）、急性肌張力障礙以及遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙。多由吩噻嗪類(lèi)、丁酰苯類(lèi)、利血平、胃復(fù)安等引起。4．藥源性顱內(nèi)壓增高綜合征 視乳頭水腫、視覺(jué)障礙、嬰幼兒前囟隆起。腦脊液檢查正常、發(fā)展緩慢、可自行緩解。喹諾酮類(lèi)抗菌藥、維生素A、腎上腺皮質(zhì)激素在治療過(guò)程中停服或減量時(shí)，也會(huì)出現(xiàn)。

33、5．藥源性癲癇 氯丙嗪、喹諾酮類(lèi)抗菌藥、抗腫瘤藥（塞替派、氨甲喋呤、卡氮芥等）等。,（五）藥源性血液疾病,再生障礙性貧血：氯霉素、抗腫瘤藥巨幼紅細(xì)胞性貧血：抑制二氫葉酸還原酶的藥物-苯妥英鈉、氨甲喋呤、乙胺嘧啶、甲氧芐啶、對(duì)氨基水楊酸等。溶血：G-6-PD缺乏患者-伯氨喹、磺胺、砜類(lèi)高鐵血紅蛋白血癥：硝酸甘油、利多卡因、非那西丁、伯氨喹、維生素K等。,（六）藥源性胃腸道疾病,因多數(shù)藥物口服，胃腸道是不良反應(yīng)最常見(jiàn)的部位之一，發(fā)生

34、率在20-40%。胃黏膜糜爛和潰瘍；小腸結(jié)腸炎癥、潰瘍和出血；腸運(yùn)動(dòng)障礙；胰腺炎。1.非甾體抗炎藥致胃腸黏膜出血和潰瘍。2.林可霉素，克林霉素致偽膜性腸炎。3.抗腫瘤藥,（七）藥源性呼吸系統(tǒng)疾病,支氣管哮喘、肺水腫、過(guò)敏性肺泡炎和肺纖維化、呼吸衰竭,可能引起支氣管哮喘的藥物：青霉素、頭孢菌素、紅霉素、四環(huán)素類(lèi)、灰黃霉素、氯霉素、鏈霉素、新霉素、多粘菌素、呋喃妥因、右旋糖苷；阿司匹林、嗎啡、硫噴妥鈉、琥珀膽堿、乙酰半胱氨酸、噻嗪

35、類(lèi)、含碘造影劑、ß受體阻斷藥。,肺纖維化：博萊霉素，胺碘酮，白消安，環(huán)磷酰胺等。,（八）藥源性運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)疾病糖皮質(zhì)激素-佝僂病/骨軟化癥/骨質(zhì)疏松癥 氟喹諾酮類(lèi)-損害幼兒的骨關(guān)節(jié)軟骨他汀類(lèi)調(diào)血脂藥-骨骼肌溶解,（九）藥源性代謝及水電解質(zhì)紊亂血糖：糖尿病-糖皮質(zhì)激素類(lèi)、噻嗪類(lèi)利尿藥等。低血糖-降糖藥、普萘洛爾等。血脂：高脂血癥-β-受體阻斷藥（普萘洛爾、安替洛爾、 美多洛爾等）、噻嗪類(lèi)利尿藥、雌激素等。血

36、鉀：低鉀血癥 -排鉀利尿藥、糖皮質(zhì)激素、滲透性利尿劑、氨基糖苷類(lèi)、第一代頭孢菌素、胰島素；高鉀血癥-鉀鹽、庫(kù)存血液、留鉀利尿劑（螺內(nèi)酯、氨苯喋啶等）、環(huán)孢菌素、血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)換酶抑制劑（卡托普利等）、β-受體阻斷藥等。,（十）藥物變態(tài)反應(yīng) 1．Ⅰ型變態(tài)反應(yīng) 過(guò)敏性休克、支氣管哮喘、蕁麻疹、過(guò)敏性鼻炎、血管神經(jīng)性水腫、過(guò)敏性紫癜等。青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)、氨基糖苷類(lèi)、胰島素等。2．Ⅱ型變態(tài)反應(yīng) 白細(xì)胞減少癥或粒細(xì)胞缺

37、乏癥、血小板減少癥、溶血性貧血、急性間質(zhì)性肺炎、狼瘡綜合征和類(lèi)肌無(wú)力綜合征。青霉素類(lèi)、甲基多巴、頭孢菌素類(lèi)、左旋多巴、甲滅酸等。,3．III型變態(tài)反應(yīng) 藥物熱、血清病綜合征、全身性脈管炎、血小板減少癥和粒細(xì)胞缺乏癥?；前奉?lèi)、疫苗、巴比妥類(lèi)、口服避孕藥等治療的病人。4．Ⅳ型變態(tài)反應(yīng) 藥疹、急性膽汁淤積綜合征、再生障礙性貧血和腦炎腦病綜合征。磺胺類(lèi)、四環(huán)素、青霉素等治療的病人。,（十一）其他藥源性疾病1．腫瘤 母親在孕期使用己

38、烯雌酚導(dǎo)致女兒20歲以前患陰道腺癌；長(zhǎng)期口服避孕藥可導(dǎo)致乳腺癌；抗腫瘤藥、環(huán)孢菌素；氯雷他定和阿司咪唑可促進(jìn)黑色素瘤和纖維肉瘤的生長(zhǎng)；,2．猝死：過(guò)敏性休克-青霉素、鏈霉素、普魯卡因等；嚴(yán)重心律失常-奎尼丁呼吸衰竭-地西泮、嗎啡等；,3．耳聾：氨基糖苷類(lèi)抗生素、高效能利尿藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、抗心律失常藥（奎尼丁、胺碘酮等）、免疫抑制藥（乙雙嗎啉）、抗腫瘤藥（順鉑等）。4．繼發(fā)感染：腎上腺糖皮質(zhì)激素、廣譜抗生素、免疫抑制藥等。,

39、5．性功能障礙： 性欲低下、陽(yáng)痿、射精困難、月經(jīng)異?；蜷]經(jīng)等。ß受體阻斷藥、抗精神病藥、抗腫瘤藥、激素類(lèi)、利尿藥、抗膽堿藥、抗組胺藥等。6．不孕不育癥 抗腫瘤藥,四、藥源性疾病的診斷與處理,1.診斷2.藥源性疾病的處理原則甲型 ：減量，換藥，拮抗藥。乙型：停藥。停用可疑藥物或全部藥物。3.藥源性疾病的預(yù)防合理用藥加強(qiáng)ADR監(jiān)測(cè),五、藥源性疾病的監(jiān)督新藥研制過(guò)程毒理學(xué)監(jiān)督。病人用藥的安全監(jiān)護(hù)新藥上市后安全