腸道菌群 ppt課件

1、腸道菌群,中國(guó)藥科大學(xué) 黃益海,前言,我們已知的口服藥物起效方式一般都默認(rèn)為經(jīng)胃腸道吸收進(jìn)入體內(nèi)從而影響新成代謝發(fā)揮藥效，但近年來發(fā)現(xiàn)很多藥物通過影響腸道菌群也可以發(fā)揮療效。,目錄,腸道菌群定義,腸道微生物群：腸道微生物群包括腸道中存在的所有微生物，包括細(xì)菌，病毒，噬菌體，寄生蟲和真菌。這些腸道微生物能主要通過代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生和生物活性成分的釋放來調(diào)節(jié)宿主的新陳代謝和免疫力，進(jìn)而影響健康狀況和疾病的發(fā)生和/或進(jìn)展。其中腸道菌群是腸道微

2、生物群中最具代表性的成分。,,腸道菌群：人體腸道內(nèi)寄居著大量細(xì)菌，是腸道微生態(tài)系統(tǒng)的重要組成部分。腸道菌群按一定的比例組合，各菌間互相制約，互相依存，在質(zhì)和量上形成一種生態(tài)平衡,腸道菌群構(gòu)成,人類腸道菌群約有100余種菌屬，400余菌種，其中以厭氧和兼性厭氧菌為主，需氧菌比較少。形態(tài)上有桿菌、擬桿菌、球菌、擬球菌和梭菌等等。這些細(xì)菌產(chǎn)生各種酶，起著對(duì)人體有益、無關(guān)和有害的作用.,,腸道菌群可分為三大部分: (1)與宿主共生的

3、生理性細(xì)菌, 為專性厭氧菌, 是腸道的優(yōu)勢(shì)菌群, 占到 99% ～ 99.9% , 如雙歧桿菌、類桿菌、優(yōu)桿菌和消化球菌等; (2)與宿主共棲的條件致病菌, 以兼性需氧菌為主, 為腸道非優(yōu)勢(shì)菌群, 如腸球菌、腸桿菌; (3)病原菌, 大多為過路菌, 長(zhǎng)期定植的機(jī)會(huì)少, 生態(tài)平衡時(shí), 這些菌數(shù)量少, 不會(huì)致病,如果數(shù)量超出正常水平, 則可引起人體發(fā)病, 如變形桿菌、假單胞菌和韋氏梭菌等。,無 菌,,出生5天,以大腸桿菌、腸球

4、菌、梭菌為主,雙歧桿菌占優(yōu)勢(shì),斷奶到成年,雙歧桿菌 成人型菌群,,,中老年,雙歧桿菌進(jìn)一步 有害菌進(jìn)一步,,,,,腸道菌群基本生理功能,生物屏障:腸道正常菌群與腸黏膜緊密結(jié)合構(gòu)成腸道的生物屏障。營(yíng)養(yǎng)作用：幫助分解上消化道未被充分水解吸收的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì) ,有利于宿主進(jìn)一步吸收利用各種營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。增加人體必需的維生素(如維生素B,維生素K)、氨基酸、微量元素、某些無機(jī)鹽類(如鈣、磷、鐵、等)的吸收和利用。免疫功能：存在于腸道

5、粘膜表面的益生菌作為一種活的有機(jī)體對(duì)你腸道黏膜具有多重保護(hù)作用，它們?cè)谀c道內(nèi)定殖，維護(hù)腸道微生物菌群的平衡，或者活化腸黏膜內(nèi)的相關(guān)淋巴組織，提高消化道黏膜免疫功能。,,除了以上三種基本生理功能外，腸道菌群還能參與到糖尿病、肥胖、非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）、癌癥等等疾病的代謝過程 已知的腸道菌群的代謝產(chǎn)物和生理功能主要為：膽汁酸（影響糖和脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)和能量消耗，對(duì)代謝紊亂的發(fā)展有巨大的影響）、短鏈脂肪酸（儲(chǔ)存能量、降低滲透壓，維持大腸

6、的正常功能和結(jié)腸上皮細(xì)胞的形態(tài)和功能）、某些脂類產(chǎn)物（調(diào)節(jié)宿主G蛋白偶聯(lián)受體）和二肽醛（選擇性抑制一些人類蛋白酶的活性），其余的大部分不為人所知，,膽汁酸,膽汁酸是由肝臟中膽固醇合成的內(nèi)源性類固醇分子。這些兩性分子通過激活肝臟、腸道和外周組織的膽汁酸受體，影響糖和脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)和能量消耗。Arnesoid X receptor (FXR)和 Takeda G protein-coupled receptor (TGR)5是兩個(gè)主要膽汁酸受

7、體，他們對(duì)代謝紊亂的發(fā)展有巨大的影響, 膽汁酸在體內(nèi)的合成、代謝,分布是通過膽汁酸,FXR、TGR5和腸道微生物群之間的互動(dòng),,腸道菌群與糖尿病,糖尿病是一種由于胰島素分泌缺陷或胰島素作用障礙所致的以高血糖為特征的代謝性疾病。分成兩組類型：1型糖尿?。═1D）（多飲、多尿、多食和消瘦）2型糖尿病（T2D）（疲乏無力，肥胖）目前，腸道研究成為治療糖尿病的熱點(diǎn)，一是改變腸道激素，GLP-1;二是改變腸道生理結(jié)構(gòu)，胃流轉(zhuǎn)手術(shù);三是改變腸

8、道內(nèi)容物，腸道細(xì)菌,腸道菌群與1型糖尿病,研究發(fā)現(xiàn)患1型糖尿病(T1D)的人體內(nèi)的腸道菌群與健康個(gè)體存在差異。Akkermansia muciniphila支持粘液的產(chǎn)生，增加抗微生物肽Reg3γ的表達(dá)，并從微生物群中淘汰了扭鏈瘤胃球菌，降低了血清內(nèi)毒素水平和胰島Toll樣受體表達(dá)，促進(jìn)了免疫調(diào)節(jié)，延緩了糖尿病的發(fā)展。健康的微生物中有大量該細(xì)菌，但在T1D中卻沒有。將單個(gè)益生菌A. muciniphila移植時(shí)，能夠帶來有益的代謝和

9、免疫信號(hào)作用，降低糖尿病發(fā)病率。,腸道菌群與2型糖尿病,2型糖尿病的一個(gè)主要問題是，它往往與身體脂肪組織中的慢性炎癥相一致。這種炎癥是由脂肪組織內(nèi)稱為巨噬細(xì)胞的免疫細(xì)胞活性引起的，脂肪組織會(huì)通過化學(xué)信號(hào)招募更多的巨噬細(xì)胞。巨噬細(xì)胞的積累會(huì)影響脂肪細(xì)胞對(duì)胰島素做出適當(dāng)響應(yīng)的能力；這種情況稱為“胰島素抵抗”,,由瑞士洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院（EPFL）的Kristina Schoonjans帶領(lǐng)的一個(gè)研究小組發(fā)現(xiàn)，位于巨噬細(xì)胞上的一個(gè)受體，能抑制2

10、型糖尿病的炎癥。受體是結(jié)合化合物并啟動(dòng)細(xì)胞中級(jí)聯(lián)事件的蛋白質(zhì)。這項(xiàng)研究中的巨噬細(xì)胞受體被稱為TGR5,可被膽汁酸激活,,瑞金醫(yī)院寧光院士通過建立了降糖藥療效和腸道共生菌群特征的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)了拜糖平（阿卡波糖）的起效機(jī)制:,調(diào)節(jié)腸道菌群,,改變血漿和糞便中膽汁酸（BA）組成,,作用于TGR5受體，來改善2型糖尿病,研究還發(fā)現(xiàn)： 在未治療的2型糖尿病患者中，用阿卡波糖治療（而非格列吡嗪）增加了初級(jí)BA/次級(jí)BA的比例及血漿中非結(jié)合BA的水平

11、；③ 阿卡波糖增加腸道中乳桿菌屬及雙歧桿菌屬，減少擬桿菌屬，從而改變參與BA代謝的菌群基因的相對(duì)豐度；④ 治療結(jié)果取決于治療前的腸道菌群組成，與普氏菌屬主導(dǎo)的腸道菌群相比，擬桿菌豐度較高者在阿卡波糖治療后血漿BA變化更大，代謝參數(shù)改善更明顯。,腸道菌群與肥胖,在過去的幾十年中，肥胖癥的流行已經(jīng)顯著增加。 肥胖是與許多合并癥有關(guān)，特別是2型糖尿病和心血管疾病。研究發(fā)現(xiàn)膽汁酸作用TGR5以及FXR受體后可以影響能量消耗的調(diào)節(jié)以及肥胖的發(fā)

12、展,起效機(jī)制:,腸道菌群,膽汁酸,TGR5受體,FR受體,增加棕色脂肪組織和肌肉中的能量消耗,活化前蛋白轉(zhuǎn)化酶1,胰高血糖素樣肽（GLP）1,,抑制前蛋白轉(zhuǎn)化酶1,胰高血糖素樣肽（GLP）1,,胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）是回腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的一種腦腸肽，目前主要作為2型糖尿病藥物作用的靶點(diǎn)。由于GLP-1可抑制胃排空，減少腸蠕動(dòng)，故有助于控制攝食，減輕體重。,現(xiàn)有的肥胖治療藥物包括：苯丁胺、奧利司他、苯丁胺/托吡酯緩釋劑、氯卡

13、色林、納曲酮/安非他酮緩釋片、利拉魯肽；② 苯丁胺為一種可抑制食欲的擬交感神經(jīng)胺，奧利司他為一種胰腺及胃脂肪酶抑制劑，抑制脂肪的吸收與利用；③ 苯丁胺/托吡酯緩釋劑為擬交感神經(jīng)胺+抑制食欲藥物+緩釋性抗癲癇藥物；④ 氯卡色林為5羥色胺受體激動(dòng)劑，納曲酮/安非他酮緩釋片為阿片類拮抗劑+氨基酮類抗抑郁藥物，利拉魯肽為GLP1受體激動(dòng)劑。,腸道菌群與NAFLD,非酒精性脂肪肝?。∟AFLD）：NAFLD是一種復(fù)雜的肝臟疾病表型，從簡(jiǎn)單的脂肪變

14、性到非酒精性脂肪肝炎(NASH)，其特征是脂肪變性、壞死性炎癥變化，以及不同程度的纖維化，可能進(jìn)展到肝硬化，最終導(dǎo)致由異常的脂質(zhì)和糖代謝引起的肝癌。,隨著研究的進(jìn)展，膽汁酸在NAFLD/NASH中的作用日益受到重視研究發(fā)現(xiàn)在高脂飲食或遺傳誘導(dǎo)肥胖的小鼠中，發(fā)現(xiàn)用GbMCA抑制腸FXR信號(hào)可預(yù)防或逆轉(zhuǎn)胰島素抵抗和脂肪肝疾病。GbMCA的進(jìn)一步研究證實(shí)，F(xiàn)XR信號(hào)調(diào)節(jié)腸道微生物群并控制肝臟脂質(zhì)代謝（調(diào)節(jié)膽固醇轉(zhuǎn)換和甘油三酯的代謝。）,,對(duì)

15、腸FXR信號(hào)的抑制也可以通過回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(IBAT) 抑制劑來實(shí)現(xiàn)。IBAT抑制劑通過提高膽汁酸的分泌來降低膽汁酸的濃度。一項(xiàng)對(duì)高脂肪飲食的小鼠進(jìn)行的首次研究表明，使用IBAT抑制劑可以防止NAFLD,微生物新的測(cè)定方法,之前大多數(shù)基于測(cè)序技術(shù)的人類糞便樣本腸道微生物分析方法都集中于通過對(duì)不同微生物群和代謝途徑的測(cè)序分析建立樣本序列文庫(kù)。盡管這些方法能夠有效地檢測(cè)和揭示與疾病相關(guān)的腸道微生物結(jié)構(gòu)變化，但這些方法對(duì)腸道微生物與宿主腸道

16、相互作用的反映能力卻十分有限。,,比利時(shí)魯汶大學(xué)科學(xué)家構(gòu)建了一種基于序列擴(kuò)增和流式細(xì)胞計(jì)數(shù)技術(shù)的新型微生物計(jì)數(shù)和定量方法?；谶@種新的糞便微生物分析定量方法，研究人員能夠更為準(zhǔn)確地對(duì)不同人類個(gè)體的腸道菌群特征進(jìn)行更為精準(zhǔn)地描述。同時(shí)，這些新的方法還能幫助研究人員將不同人的腸道菌群與他們自身的腸道差異聯(lián)系起來，更加真實(shí)地反映人們腸道的微生態(tài)。,補(bǔ)充,研究發(fā)現(xiàn)在不同的癌癥之中，比如黑色素瘤、結(jié)腸腫瘤、直腸癌等，其實(shí)腸道菌群也有著重要的作用