脂代謝與高血脂

1、,脂代謝與高血脂,,第一節(jié) 血漿脂蛋白代謝,一、血脂,血漿中所含脂類(lèi)物質(zhì)統(tǒng)稱(chēng)為血脂。血漿中的脂類(lèi)物質(zhì)主要有：① 甘油三酯（TG）及少量甘油二酯和甘油一酯；② 磷脂（PL），主要是卵磷脂，少量溶血磷脂酰膽堿，磷脂酰乙醇胺及神經(jīng)磷脂等；③ 膽固醇（Ch）及膽固醇酯（ChE）；④ 自由脂肪酸（FFA）。,正常血脂有以下特點(diǎn)：① 血脂水平波動(dòng)較大，受膳食因素影響大；② 血脂成分復(fù)雜；③ 通常以脂蛋白的形式存在。,二、血漿脂蛋白

2、的分類(lèi)、組成,（一）分類(lèi)：1．電泳分類(lèi)法：根據(jù)電泳遷移率的不同進(jìn)行分類(lèi)，可分為四類(lèi)： 乳糜微粒 → β-脂蛋白 → 前β-脂蛋白 → α-脂蛋白。2．超速離心法：按脂蛋白密度高低進(jìn)行分類(lèi)，也分為四類(lèi)： CM → VLDL → LDL → HDL。,,,（二）組成：血漿脂蛋白均由蛋白質(zhì)（載脂蛋白，Apo）、甘油三酯(TG)、磷脂(PL)、膽固醇(Ch)及其酯(ChE)所組成。不同的脂蛋白僅有含量上的差異。乳糜

3、微粒中，含TG90%以上；VLDL中的TG也達(dá)50%以上；LDL主要含Ch及ChE，約占40%～50%；而HDL中載脂蛋白的含量則占50%，此外，Ch、ChE及PL的含量也較高。,三、載脂蛋白,（一）載脂蛋白的種類(lèi)和命名：⑴ ApoA：目前發(fā)現(xiàn)有三種亞型，即ApoAⅠ、ApoAⅡ、ApoAⅣ。ApoAⅠ和ApoAⅡ主要存在于HDL中。⑵ ApoB：有兩種亞型，即在肝細(xì)胞內(nèi)合成的ApoB100，主要存在于VLDL、LDL中。小

4、腸粘膜細(xì)胞內(nèi)合成的ApoB48，主要存在于CM中。,⑶ApoC：有三種亞型，即ApoCⅠ，ApoCⅡ，ApoCⅢ。主要存在于VLDL。⑷ ApoD：只有一種，主要存在于HDL⑸ ApoE：主要存在于CM、 VLDL,CM含apoB48等；VLDL含apoB100、apoC和E；LDL含apoB100；HDL主要含apoAI和apoAII。,（二）載脂蛋白的功能:,⑴ 轉(zhuǎn)運(yùn)脂類(lèi)物質(zhì)。⑵作為脂類(lèi)代謝酶的調(diào)節(jié)劑：LCAT(卵

5、磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶)?？杀籄poAⅠ激活。 LPL（脂蛋白脂肪酶）可被ApoCⅡ所激活 HL（肝脂酶）可被ApoAⅡ激活。,⑶ 作為脂蛋白受體的識(shí)別標(biāo)記：ApoB100可被細(xì)胞膜上的ApoB、E受體（LDL受體）所識(shí)別；ApoE可被細(xì)胞膜上的ApoB、ApoE受體（LDL受體相關(guān)蛋白，LRP）所識(shí)別。ApoAⅠ參與HDL受體的識(shí)別。ApoB100和ApoE參與免疫調(diào)節(jié)受體的識(shí)別。修飾的ApoB100參與清道

6、夫受體的識(shí)別。,⑷ 參與脂質(zhì)交換：膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（CETP）可促進(jìn)膽固醇酯由HDL轉(zhuǎn)移至VLDL和LDL；磷脂轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（PTP）可促進(jìn)磷脂由HDL向VLDL轉(zhuǎn)移。,膽固醇的酯化在C3位羥基上進(jìn)行，由兩種不同的酶催化。存在于血漿中的是卵磷脂膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶（LCAT）。存在于組織細(xì)胞中的是脂肪酰CoA膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶（ACAT）。,LCAT膽固醇+卵磷脂 膽固醇酯+溶血卵

7、磷脂  ACAT膽固醇+脂肪酰CoA 膽固醇酯+HSCoA,,,卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶,,脂肪酰CoA膽固醇?；D(zhuǎn)移酶,四、血漿脂蛋白的代謝和功能,（一）乳糜微粒的代謝：LPL（脂蛋白脂肪酶）分布在肝外組織的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞表面，催化CM、VLDL內(nèi)核的甘油三酯(TG)水解，生成FFA供

8、肝外組織利用?？杀籄poCⅡ所激活,,脂蛋白脂肪酶,CM的主要生理功能：將食物中的甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)至肝和脂肪組織（轉(zhuǎn)運(yùn)外源性甘油三酯）?！?CM的半壽期為5-15分鐘，空腹12-14小時(shí)后血漿中不含CM。,（二）VLDL的代謝：,HL（肝脂酶）肝實(shí)質(zhì)性細(xì)胞合成，轉(zhuǎn)運(yùn)到肝竇內(nèi)皮細(xì)胞中。催化HDL內(nèi)核TG水解，使HDL2轉(zhuǎn)變?yōu)镠DL3。催化IDL內(nèi)核TG水解，使IDL轉(zhuǎn)變?yōu)長(zhǎng)DL?？杀籄poAⅡ激活,（二）VLDL的代謝：,,脂蛋白脂

9、肪酶,VLDL的主要生理功能：將肝臟合成的甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)至肝外組織（轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)源性甘油三酯）　　VLDL在血中的半壽期為6-12小時(shí)。,（三）LDL的代謝：　　　由VLDL轉(zhuǎn)變來(lái)1 LDL受體代謝途徑 LDL受體廣泛存在于肝等組織的細(xì)胞膜表面，能特異識(shí)別與結(jié)合含apoE或apoB1OO的脂蛋白，當(dāng)LDL與LDL受體結(jié)合后，LDL內(nèi)吞入細(xì)胞與溶酶體融合，在水解酶作用下，LDL中的apoB1OO水解為氨基酸，膽固

10、醇酯水解為膽固醇及脂肪酸?！　∮坞x膽固醇被組織細(xì)胞膜攝取,構(gòu)成細(xì)胞膜的重要成份。,2　血漿中的LDL還可被修飾，然后被　　　　　單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)中的巨噬細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞清除。2/3由LDL受體途徑降解，1/3由清除細(xì)胞清除。,LDL的主要生理功能：將膽固醇由肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)至肝外組織。LDL在血漿中的半壽期為2-4天。,（四）HDL的代謝：,HDL分為HDL1 HDL2 HDL3主要由肝臟合成,小腸也可合成部分,主要參與膽固醇逆

11、向轉(zhuǎn)運(yùn),將外周組織的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟,轉(zhuǎn)化為膽汁酸.第一步是膽固醇從肝外細(xì)胞移出,在細(xì)胞膜上存在ATP結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白A1.介導(dǎo)膽固醇的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)及提供能量.,,第二步 HDL載運(yùn)膽固醇的酯化及膽固醇酯的轉(zhuǎn)運(yùn). 在肝臟新生的HDL進(jìn)入血液，在LCAT的催化下生成溶血卵磷脂及膽固醇酯。 在膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(CETP)的作用下80%的CE由HDL轉(zhuǎn)移到VLDL及LDL中，20%的CE進(jìn)入HDL內(nèi)核。

12、磷脂轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(PTP)促進(jìn)磷脂由HDL向VLDL轉(zhuǎn)移。同時(shí)HDL表面的apoE及C轉(zhuǎn)移到VLDL和CM中，而TG又由VLDL轉(zhuǎn)移到HDL。 HDL分子內(nèi)核的CE及TG逐漸增加，顆粒逐漸增大，密度逐步降低，由HDL3轉(zhuǎn)變?yōu)镠DL2及HDL1。,,逆向轉(zhuǎn)運(yùn)的最終步驟在肝臟中進(jìn)行，肝細(xì)胞膜存在HDL受體、LDL受體及apoE受體，被肝臟攝取的膽固醇可用于合成膽汁酸或直接通過(guò)膽汁排除。 機(jī)體通過(guò)這種機(jī)制將外周組織中

13、衰老細(xì)胞膜中的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟代謝，并排出體外。,,,HDL的主要生理功能：將膽固醇由肝外組織轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟。HDL在血漿中的半壽期為3-5天。,,第二節(jié) 高脂血癥,一、高脂蛋白血癥（高脂血癥）,高脂血癥(hyperlipemia)指的是血漿中脂類(lèi)濃度高于正常范圍，即饑餓12小時(shí)后血漿膽固醇濃度高于6.2mmol/L，血漿甘油三酯濃度高于2.3mmol/L，或兩者兼有。血漿脂類(lèi)在血中以脂蛋白形式運(yùn)輸，實(shí)際上高脂血癥也可以認(rèn)為是高脂蛋

14、白血癥（hyperlipoproteinenia）。,,例如高乳糜微粒血癥和高極低密度脂蛋白血癥，均是高甘油三酯血癥，而這兩類(lèi)脂蛋白升高的原因和臨床意義是不相同的，所以由高脂蛋白血癥來(lái)闡述，比用高脂血癥更為明確。,,二、高脂血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)成人（空腹14~16h） TG > 2. 3mmol/l 或 200mg/dl；膽固醇 (TC) > 6.2mmol/l 或 240mg/dl兒童膽固醇 (TC) > 4

15、.14mmol/l 或 160mg/dl,,三、分類(lèi)（一）按病因分：1、原發(fā)性：罕見(jiàn)，通常為家族性遺傳性脂代謝紊亂疾?。挥行椴∫虿幻?。2、繼發(fā)性：繼發(fā)于其他疾病，常見(jiàn)于控制不良糖尿病、飲酒、甲狀腺功能減退癥、腎病綜合征、腎透析、腎移植、膽道阻塞、口服避孕藥等。,（二） 按脂蛋白及血脂改變分六型,用四種脂蛋白系列中的三種即乳糜微粒(CM)、VLDL和LDL（包括IDL）作為依據(jù)來(lái)劃分。高脂蛋白血癥分為六種表型:Ⅰ型、 Ⅱa型

16、、 Ⅱb型、 Ⅲ型、 Ⅳ型、 Ⅴ型。并不表示特定的疾病。,1.Ⅰ型高脂蛋白血癥,又稱(chēng)家族性高乳糜微粒血癥。本型在人群中罕見(jiàn)(<1%) 。以空腹高乳糜微粒血癥為特征，呈常染色體隱性遺傳。與Ⅴ型高脂蛋白血癥表現(xiàn)相似，但血漿VLDL正常。,（1）發(fā)病機(jī)制,發(fā)病原因主要是患者的脂蛋白脂肪酶(LPL)缺乏或激活LPL的ApoCⅡ的先天性缺陷。導(dǎo)致乳糜微粒（CM）中甘油三酯(TG)不能被水解。CM無(wú)法被肝細(xì)胞膜的受體識(shí)別、結(jié)合，不能

17、進(jìn)入肝細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行代謝。造成CM在血液中堆積。,（2）主要生化檢驗(yàn),①血漿靜置實(shí)驗(yàn)：由于CM的顆粒大，新鮮血清外觀呈乳白色混濁，4℃靜置過(guò)夜，由于它的密度小，血漿出現(xiàn)“奶油樣”上層，下層清亮透明；②脂蛋白電泳：正常人在餐后4～6小時(shí)內(nèi)，血中乳糜微粒被清除掉，而本病患者饑餓14小時(shí)后血漿中仍有乳糜微粒出現(xiàn)；,,③血漿脂質(zhì)測(cè)定：TC僅輕度升高，TG含量明顯升高，一般高于11.0mmol/L (1000mg/dl)，TC/TG (mg/m

18、g)＜0.2；④脂蛋白脂酶活性檢測(cè)：本病患者缺乏受魚(yú)精蛋白抑制的LPL。正常人血漿加了魚(yú)精蛋白后脂酶活性降低，而本病患者血漿加了魚(yú)精蛋白后脂酶活性不變。,2．Ⅱ型高脂蛋白血癥,本癥以血漿LDL升高為特征，較為多見(jiàn)。由于LDL是膽固醇和膽固醇酯進(jìn)入血漿的主要運(yùn)載工具，故病人血漿膽固醇呈中度至重度升高。本癥可分為兩個(gè)亞型：Ⅱa型血漿甘油三酯正常，Ⅱb型血漿甘油三酯升高。,（1）發(fā)病機(jī)制,①Ⅱa型：與機(jī)體細(xì)胞LDL受體缺乏或其功能缺

19、陷有關(guān)，導(dǎo)致LDL堆積于血漿中，產(chǎn)生高膽固醇血癥。血漿膽固醇呈中度至重度升高。純合子型患者LDL受體完全缺陷，雜合子型者LDL受體只為正常的1/2。,,②Ⅱb型：LDL受體活性正常。但體內(nèi)VLDL合成量過(guò)多，ApoB100合成量比正常高兩倍，LDL也增高。另外VLDL合成增加的同時(shí)，VLDL代謝分解速度并未增強(qiáng)，從而使過(guò)量合成的VLDL不能加速分解，造成血漿中VLDL蓄積。,（2）主要生化檢驗(yàn),1）Ⅱa高脂蛋白血癥：①血漿外觀

20、完全澄清；②脂蛋白電泳顯示LDL增高而VLDL正常；③TC升高，TG大多正常，膽固醇／甘油三酯比值（TC/TG ，mg/mg)＞1.6；④培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞上有功能的LDL受體數(shù)量減少。,,2）Ⅱb高脂蛋白血癥：①血漿外觀混濁；②脂蛋白電泳顯示除LDL增高外，VLDL含量也升高，但二者并不融合；③血漿TC和TG均升高，膽固醇／甘油三酯比值不定，常見(jiàn) TC/TG (mg/mg)＞1；④培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞上LDL受體數(shù)量正常。,3

21、.Ⅲ型高脂蛋白血癥,此型病例并不多見(jiàn)(<1%) ，主要特征是血漿膽固醇和甘油三酯均升高、并出現(xiàn)一種異常的脂蛋白（IDL）。,,如將此類(lèi)病人的血漿脂蛋白先用超速離心法分離，增加的脂蛋白密度低，屬極低密度脂蛋白(VLDL)，再將其進(jìn)行瓊脂糖電泳，發(fā)現(xiàn)其電泳時(shí)常移至β位置，而不是正常的前β位置，故又稱(chēng)β-VLDL血癥。由于一般β脂蛋白的密度＞1.006g/ml，故本型也稱(chēng)為異常β脂蛋白血癥。這種異常β脂蛋白常與前β帶融合產(chǎn)生“闊β帶

22、”，所以也稱(chēng)寬β脂蛋白血癥。,（1）發(fā)病機(jī)制,Apo E基因有三個(gè)常見(jiàn)的等位基因即E2、E3和E4。正常人Apo E的基因約65％～75％為E3型，患者則多為Apo E2型。,,CM的殘粒是通過(guò)Apo E受體結(jié)合而進(jìn)行分解代謝。IDL則是通過(guò)與Apo E受體、LDL受體結(jié)合而進(jìn)行代謝。由于E2與上述兩種受體的結(jié)合力都差, 因而造成CM和IDL的分解代謝障礙。,（2）主要生化檢驗(yàn),１）血漿外觀混濁；常有一模糊的“奶油”層（CM也升高）

23、； ２）脂蛋白電泳圖譜上異常β脂蛋白常與前β帶融合 ，呈現(xiàn)一個(gè)寬而濃染的色帶，稱(chēng)為“闊β帶”；３）TC和TG均明顯升高，比例為≥1 ；４）超速離心法及電泳法可得到密度小于1.006的β-脂蛋白；５）ApoE分型多為E2/E2純合子。,4．Ⅳ型高脂蛋白血癥,又稱(chēng)為高VLDL血癥，是最常見(jiàn)的高脂蛋白血癥，發(fā)病原因尚不完全清楚；常是由肥胖、酗酒或糖尿病引起，亦可見(jiàn)家族性患?。易逍愿逿G血癥），為常染色體顯性遺傳。主要表現(xiàn)為VLDL

24、升高而無(wú)CM血癥，LDL也不增加。,（1）發(fā)病機(jī)制,VLDL降解減慢和合成增多均可造成此癥。但以前者為主；大量進(jìn)食糖類(lèi)食物可造成高極低密度脂蛋白血癥，故此型亦稱(chēng)糖誘發(fā)的高脂蛋白血癥。一些藥物如含雌激素的口服避孕藥、噻嗪類(lèi)利尿藥與本癥有關(guān)。,（2）主要生化檢驗(yàn),①血清外觀可以是澄清也可以呈混濁，但靜置血漿并不出現(xiàn)上浮層；②脂蛋白電泳顯示VLDL增高而LDL正常，HDL降低；③血漿TC正?；騼H輕度升高，TG明顯升高；④常伴有其他生

25、化異常如高尿酸血癥和高血糖癥,5．Ⅴ型高脂蛋白血癥,又稱(chēng)高極低密度脂蛋白血癥伴高乳糜微粒血癥、混合型高甘油三酯血癥，本型不多見(jiàn)。最常繼發(fā)于急性代謝紊亂，如糖尿病酮癥酸中毒、胰腺炎和腎病綜合征，也可為遺傳性。,（1）發(fā)病機(jī)制,該病的生化缺陷仍不是很清楚。遺傳性患者體內(nèi)可能由于ApoCⅡ缺乏、LPL活性降低導(dǎo)致VLDL、CM分解代謝緩慢，致使該型出現(xiàn)高CM血癥與高VLDL血癥混合存在。,（2）主要生化檢驗(yàn),①靜置血漿可見(jiàn)上層為“奶油樣”，