ace研究的解讀及臨床啟示

1、ACE研究的解讀及臨床啟示,L.CN.MKT.09.2017.3935,研究結(jié)果,阿卡波糖心血管評價(jià)（ACE）研究旨在評價(jià)阿卡波糖治療對明確的心血管疾病合并糖尿病前期的患者未來心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的影響。ACE研究結(jié)果：IGT合并心血管疾病人群中應(yīng)用小劑量阿卡波糖（50mg Tid），能顯著預(yù)防糖尿?。ㄝ^安慰劑組風(fēng)險(xiǎn)下降18%，P=0.005）在心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)方面看到減少趨勢（較安慰劑組風(fēng)險(xiǎn)降低11%）具有良好的安全性,中國糖尿病正經(jīng)

2、歷著“爆炸式”的增長，全球每3個(gè)糖尿病就有1個(gè)在中國,http://www.wpro.who.int/china/mediacentre/releases/2016/20160406/zh/,中國快速增長的糖尿病和糖尿病前期人數(shù),中國成人糖尿病前期患病率,中國成人糖尿病患病率,,,注圖1：2010年糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)為； FPG≥7.0mmol/L，2hPG≥11.1mmol/L ，HbA1c ≥ 6.5%；2007-2008糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)

3、為：FPG≥7.0mmol/L，2hPG≥11.1mmol/L，,注：2002糖尿病前期診斷標(biāo)準(zhǔn)為6.1mmol/L≤FPG<7.0mmol/L；2007-2008糖尿病前期診斷標(biāo)準(zhǔn)為6.1mmol/L≤FPG<7.0mmol/L且2h PG<7.8mmol/L或7.8mmol/L≤2h PG<11.1mmol/L且PG<6.1mmol/L，或以上兩種情況都包括,1. 2013年版中國2型糖尿病防治指南.

4、2. N Engl J Med. 2010 ;362(12):1090-101 3. JAMA. 2017 Jun 27;317(24):2515-2523. doi: 10.1001/jama.2017.7596.,許多患者未得到充分的診斷、治療或控制。中國社會的急速轉(zhuǎn)型及與傳統(tǒng)生活方式和過去的饑荒形成鮮明對比的致胖環(huán)境，均使得中國人群面臨較高的糖尿病及多種并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn),預(yù)防糖尿病前期人群進(jìn)展為糖尿病在中國具有非凡意義,中國糖尿病防控藍(lán)

5、皮書2011中國糖尿病雜志，2003；11（4）：238-41.,N Engl J Med. 2010; 362: 1090-101.Diabetes Care. 1997; 20(4)：537-44.,生活方式干預(yù)能有效預(yù)防新發(fā)糖尿病,Guangwei Li, Ping Zhang, Jinping Wang, et al. Lancet 2008; 371: 1783–89.Diabetes Prevention Progra

6、m Research Group. Lancet 2009; 374: 1677–86.JAAKKO TUOMILEHTO, JAANA LINDSTROM, JOHAN G. ERIKSSON, et al. N Engl J Med 2001;344:1343-50.,,51%,新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)降低,,34%,新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)降低,,58%,新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)降低,中國大慶研究,美國DPP研究,芬蘭DPS研究,在生活方式干預(yù)基礎(chǔ)上，采用藥

7、物治療能否進(jìn)一步降低糖尿病發(fā)生率？,NAVIGATOR研究：在生活方式干預(yù)基礎(chǔ)上，那格列奈未能進(jìn)一步降低新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)，且顯著增加7%,N Engl J Med. 2010; 362: 1463-76.,9306名糖耐量受損、心血管危險(xiǎn)因素或有確診的心血管疾病患者隨機(jī)接受那格列奈（或安慰劑）治療，并進(jìn)行中位隨訪時(shí)間為5年的隨訪。,IDPP-1研究:在生活方式干預(yù)基礎(chǔ)上，二甲雙胍未能進(jìn)一步降低新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn),Diabetologia.

8、 2006 Feb;49(2):289-97.,531名（421名男性110名女性）IGT受試者隨機(jī)分為四組：第1組為對照組，第2組為生活習(xí)慣干預(yù)組（LSM），第3組為二甲雙胍（MET）治療組，第4組為LSM + MET。主要結(jié)局指標(biāo)是使用世界衛(wèi)生組織標(biāo)準(zhǔn)診斷的2型糖尿病，中位隨訪期為30個(gè)月。,ACE研究：在生活方式干預(yù)基礎(chǔ)上，阿卡波糖進(jìn)一步降低新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)18%,,,RR 0.82; 95%CI 0.71-0.94,新發(fā)糖尿?。?/p>

9、%）,隨訪時(shí)間（年）,對照組阿卡波糖,,18%,P值 = 0.005,新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn),和其他研究相比，ACE研究在生活方式干預(yù)基礎(chǔ)上進(jìn)一步降低新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)18%更加難能可貴,65.8%14.1/100人年,42.8%7.9/100人年,33.9%8.04/100人年,16%3.84/100人年,1.Lancet. 2008 May 24;371(9626):1783-9. 2 N Engl J Med. 2010 A

10、pr 22;362(16):1477-90. 3.ACE. EASD2017. 4. Gong Q, et al. Diabetes Care. 2016 Sep;39(9):1550-5.,大慶研究-（無生活方式干預(yù)）,大慶研究（生活方式干預(yù)組）,NAVIGATOR- 安慰劑組（生活方式干預(yù)組）,ACE研究 安慰劑組 （生活方式干預(yù)組）,18%,*冠心病患者對生活方式的依從性或高于非冠心病的患者,阿卡波糖延緩糖尿病發(fā)生

11、的可能機(jī)制：降低餐后血糖+減少餐后胰島素分泌,Lancet Diabetes Endocrinol. 2014 Jan;2(1):46-55. doi: 10.1016/S2213-8587(13)70021-4.Hanefeld M, Schaper F. Expert Review of Cardiovascular Therapy. 2008;6(2):153-163.,阿卡波糖降低了餐后血糖的峰值，同時(shí)減少胰島素分泌，更有利

12、于糖尿病前期人群的胰島細(xì)胞功能恢復(fù),**兩組間比較p<0.01 ? p<0.05, ? p<0.01, 與基線比較,0min 30min 120min 180min,0min 30min 120min 180min,?,?,?,?,?,?**,?,?,?,?,?,?,?,平均胰島素(uI

13、U/mL),平均胰島素(uIU/mL),阿卡波糖,二甲雙胍,?**,?**,0周,24周,48周,0周,24周,48周,ACE vs. NAVIGATOR：不同降低餐后血糖機(jī)制對患者代謝狀態(tài)的影響不同,N Engl J Med. 2010; 362: 1463-76.,,,ACE研究CV結(jié)果引發(fā)的思考,,ACE研究對象為IGT中位藥物治療時(shí)間為3年,在干預(yù)的前8-10年，IGT干預(yù)組的心血管事件發(fā)生率與對照組幾乎一致10年后曲線逐

14、漸分開，并隨時(shí)間推移，到23年組間才出現(xiàn)顯著性差異,中華內(nèi)科雜志. 2015; 54(1): 13-17.,大慶研究：IGT 生活方式干預(yù)-- 干預(yù)早期即顯著降低新發(fā)糖尿病-- 而心血管風(fēng)險(xiǎn)在前8年幾乎沒有分離,Guangwei Li et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2014;3 Apr:published online.,UKPDS研究結(jié)果也不支持低于5年的隨訪可以在糖尿病早期患者中獲得心血管預(yù)

15、后的改善,（年）,平均隨訪10.7年,平均隨訪8.5年,1. N Engl J Med. 2008; 359: 1577-89. 2. Lancet. 1998; 352: 837–53. 3. Lancet. 1998; 352: 854–65.,RR 0.84(0.71-1.00)P=0.052,RR 0.85 (0.74–0.97)P=0.01,UKPDS入選新診斷2型糖尿病患者，強(qiáng)化降糖治療在干預(yù)前10年也并未在心肌梗死終點(diǎn)

16、上取得顯效。,DPP/DPPOS: 二甲雙胍在IGT人群中的大血管獲益尚未得到驗(yàn)證,N Engl J Med. 2002 Feb 7;346(6):393-403.ADA 74th Scientific Sessions oral presentation. American Diabetes Association: Nathan DM, et al "Results from the Diabetes Prevent

17、ion Program Outcomes Study: 1996-2013" ADA 2014.Diabetologia. 2017 Aug 2. doi: 10.1007/s00125-017-4361-9.,,ACE研究:阿卡波糖的劑量是50mg,STOP-NIDDM試驗(yàn)：阿卡波糖的CV獲益基于日治療劑量100 mg/tid,Lancet. 2002 Jun 15;359(9323):2072-7.,JAMA. 200

18、3;290(4):486-494 (doi:10.1001/jama.290.4.486),MeRIA7 :一項(xiàng)對七個(gè)關(guān)于阿卡波糖的隨機(jī)、安慰劑對照試驗(yàn)中獲得的心血管相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行評估的薈萃分析,這共納入2 型糖尿病患者2180例,其中最短試驗(yàn)周期為52 周,主要觀察終點(diǎn)為發(fā)生心血管事件的時(shí)間,Hanefeld M et al. Eur Heart J. 2004 Jan;25(1):10-6.,Ann Intern Med. 1994

19、Dec 15;121(12):928-35.Diabetes Res Clin Pract. 2003 Jan;59(1):37-42.Diabetes Nutr Metab. 1999 Aug;12(4):277-85.,MeRIA7薈萃研究所納入的7項(xiàng)RCT都是用至100mg tid,臺灣真實(shí)世界研究：阿卡波糖的累積劑量越大，CV事件風(fēng)險(xiǎn)越低,J Diabetes Res. 2014; 2014：812628.,臺灣地區(qū)隊(duì)列研

20、究，從醫(yī)療保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫中選取644792例既往無CVD的新診斷2型糖尿病患者，其中109139例(16.9%)接受阿卡波糖治療，隨訪7年，評估其CVD風(fēng)險(xiǎn)。,MARCH研究：新診斷2型糖尿病患者使用阿卡波糖100mg tid的HbA1c達(dá)標(biāo)率超過80%，且有體重降低等額外獲益,Yang WY,et al. The Lancet Diabetes & Endocrinology.2014 ;2(1):46-55.,在中國新診斷T2D

21、M患者中比較阿卡波糖與二甲雙胍的前瞻性、隨機(jī)、多中心、開放、平行對照、非劣效研究，隨訪時(shí)間1年。784例患者隨機(jī)分組接受二甲雙胍緩釋片(1500mg qd，n=393)或阿卡波糖(維持劑量100mg tid，n =391)治療，為期48周。,阿卡波糖心血管獲益機(jī)制或需要100mg tid 方能顯著顯現(xiàn),Wang G,et al. PLoS One. 2014 Aug 22;9(8):e105698.,219名糖尿病早期患者，測量基線頸

22、動脈IMT后，隨機(jī)分入拜唐蘋®100mg tid治療組或安慰劑治療組治療2年。兩組患者均接受生活方式干預(yù)，72例患者隨訪時(shí)間達(dá)5年,研究納入未經(jīng)治療的2型糖尿病早期患者，隨機(jī)分拜唐蘋100mg tid組或安慰劑組治療20周，測量尿11-脫氫血栓素B2（血小板激活標(biāo)記物）與8-異構(gòu)前列腺素F2α（脂質(zhì)過氧化反應(yīng)標(biāo)記物）,阿卡波糖100 mg/tid有效延緩動脈粥樣硬化進(jìn)程，顯著延緩頸動脈內(nèi)中膜（cIMT）增厚,拜唐蘋100mg阻

23、斷T2DM患者血小板活化途徑，降低氧化應(yīng)激水平,Journal of Thrombosis and Haemostasis, 8: 828–837,,,ACE研究：完善的背景治療,ACE研究：讓西方研究者“刮目相看” -- 強(qiáng)大、完善的背景治療,Presented at the American Diabetes Association 76th Scientific Sessions,ACE研究的背景治療與阿卡波糖的CV獲益機(jī)制相重合

24、，是獲益顯現(xiàn)的挑戰(zhàn),Torimoto K, et al.Cardiovasc Diabetol. 2013 Jan 2;12:1. 王齊敏.心血管康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志.2003,4;12(2)：187-9.Dzau V, et al.Am Heart J. 1991 Apr;121(4 Pt 1):1244-63.,中華醫(yī)學(xué)雜志2009年3月17日第89卷第10期,而糖尿病的餐后血糖以及血糖波動，遠(yuǎn)高于IGT人群,來自6萬例患者的真實(shí)世界研

25、究阿卡波糖降低糖尿病患者餐后血糖的療效隨患者基線水平升高而增強(qiáng),Weng J, et al.Diabetes Metab Res Rev. 2015 Feb;31(2):155-67.,研究收集了來自全球范圍內(nèi)包括21個(gè)國家的10項(xiàng)非干預(yù)性研究和上市后監(jiān)測研究,共62905例T2DM患者,匯總分析阿卡波糖治療隨訪3個(gè)月和最后隨訪時(shí)的療效,,基線血糖水平,PPG改變幅度(mmol/l),P<0.0001,當(dāng)餐后血糖水平更高的糖尿病

26、患者使用阿卡波糖時(shí)，阿卡波糖將發(fā)揮更為顯著的降糖效果，由此產(chǎn)生的臨床益處也將更為顯著,3B研究：真實(shí)世界中糖尿病患者基礎(chǔ)治療的完善程度遠(yuǎn)未達(dá)到ACE的水平,CCMR-3B研究：共納入選取2010-2011年在全國6個(gè)不同地區(qū)、104家不同級別醫(yī)院就診的T2DM患者25454例，根據(jù)既往病史分為心腦血管事件一級預(yù)防組（n=19757）和二級預(yù)防組（n=5697）,Am J Med. 2013 Oct;126(10):925.e11-22.

27、 doi: 10.1016/j.amjmed.2013.02.035.,,ACE研究CV結(jié)果的思考：研究人群的選擇,目前主流觀點(diǎn)認(rèn)為：氧化應(yīng)激可能是阿卡波糖心血管獲益的基礎(chǔ)環(huán)節(jié),JAMA. 2003 Jul 23;290(4):486-94.,對于新診斷T2DM患者，阿卡波糖可顯著改善氧化應(yīng)激指標(biāo),Sun W, et al. Curr Med Res Opin. 2016 Apr 7:1-34.,自基線的改變值,組間相比，P均＜0.

28、05,SOD：即超氧化物歧化酶，是生物體內(nèi)重要的抗氧化酶，可清除生物體內(nèi)自由基，避免炎癥、腫瘤侵犯MDA：丙二醛，自由基作用于脂質(zhì)發(fā)生過氧化反應(yīng)的氧化終產(chǎn)物，可引起蛋白質(zhì)、核酸等交聯(lián)聚合，具有細(xì)胞毒性,一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究，入選108例中國超重和/或肥胖的新診斷2型糖尿病患者，基線HbA1c為7%-10%，患者隨機(jī)接受二甲雙胍(1500mg/d，n=54)或阿卡波糖(100mg tid,n=54)治療24周。觀察阿卡波糖和二甲雙胍用于新

29、診斷T2DM的療效和安全性,Node K, Inoue T. Cardiovasc Diabetol. 2009 Apr 29;8:23.,并帶來對T2DM患者的血管內(nèi)皮功能和炎癥反應(yīng)的顯著改善,STOP NIDDM 研究：阿卡波糖在大血管事件鏈的早期顯著獲益,糖代謝異常病情進(jìn)展,動脈粥樣硬化程度進(jìn)展,,STOP-NIDDM,STOP-NIDDM IGT且合并IGT 僅5% 有冠心病,MeRIA7；臺灣真實(shí)世界研究,MeRIA7糖

30、尿病人群臺灣研究：糖尿病 ，既往無CVD,ACE研究入選確診冠心病的IGT人群,糖代謝異常進(jìn)展維度——糖尿病比IGT階段更容易呈現(xiàn)餐后血糖干預(yù)的作用；動脈粥樣硬化進(jìn)展維度——血管損傷的早期阿卡波糖更顯著獲益,,,ACE研究對臨床實(shí)踐的價(jià)值,大慶研究：從IGT進(jìn)展為糖尿病的患者經(jīng)歷的心血管事件，主要發(fā)生于糖尿病診斷后,ADA2016：1388-P, https://ada.scientificposters.com/eps Abs

31、tract ADA.cfm?id=1,預(yù)防了糖尿病，長期來講終將帶來心血管事件的減少,上海研究：糖尿病比糖尿病前期心血管事件風(fēng)險(xiǎn)加倍,縱向隊(duì)列研究：數(shù)據(jù)來自2002年至2014年期間上海的1609名居民數(shù)據(jù)，排除有CVD病史的患者。,Hypertension. 2015 Mar;65(3):525-30. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.114.04632.,心腦血管事件發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的比值比,ACE研究阿卡波糖顯示

32、降低心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)的趨勢,HR（95% CI）： 0.89（0.71-1.11） P值=0.2865,心血管死亡累積發(fā)生率（%）,隨訪時(shí)間（年）,對照組阿卡波糖,,,,11%,P值 = 0.2865,心血管死亡風(fēng)險(xiǎn),阿卡波糖有效預(yù)防糖尿病，并具有卓越安全性是“預(yù)防”藥物的必要條件,在生活方式干預(yù)基礎(chǔ)上（ACE研究年新發(fā)糖尿病僅有3%），進(jìn)一步降低新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn),阿卡波糖安全性良好，不增加各項(xiàng)不良事件發(fā)生率,,,糖尿病,冠心病,糖 尿

33、 病 前 期 Pre-diabetes,糖尿病是冠心病的等危癥預(yù)防糖尿病，長期改善預(yù)后,ACE研究對于中國臨床研究與國際接軌具有重要的里程碑意義,中國規(guī)模最大的糖尿病前期干預(yù)研究第一次由中國專家引領(lǐng)，國際研究團(tuán)隊(duì)參與，并全部由中國研究中心參與的國際大型臨床研究國內(nèi)外頂尖專家領(lǐng)銜、近十年的投入付出、數(shù)百名中國醫(yī)生、近6500名中國患者參與其中、積累了大量的數(shù)據(jù)和管理經(jīng)驗(yàn),中國聲音 ? 中國證據(jù),2013 MARCH發(fā)表,2017 A

34、CE結(jié)果發(fā)布,從MARCH到ACE從新診斷糖尿病到糖尿病前期是中國糖尿病患者早期餐后血糖管理的重要證據(jù),,2017 EASD 指定的獨(dú)立評論員Chantal Mathieu魯汶大學(xué)醫(yī)院Gasthuisberg內(nèi)分泌學(xué)專家，魯汶大學(xué)Katholieke大學(xué)醫(yī)學(xué)教授，佛蘭芒研究理事會臨床研究員,,ACE研究臨床啟示：,IGT餐后血糖管理的急迫性, 阿卡波糖能夠明確預(yù)防糖尿病的發(fā)生,100mg/tid是撬動阿卡波糖心血管獲益的更有