2型糖尿病的流行病學(xué)病因及發(fā)病機(jī)理

1、2型糖尿病的流行病學(xué)病因及發(fā)病機(jī)理,2型糖尿病在IDF所屬國家中2000年患病率的分布,Diabetes, Atlas 2000,I.D.F. : 國際糖尿病聯(lián)盟,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,,,,,,,,,,,,,,1994年,1997年,2000年,2010年,2025年,,,患者人數(shù)（億）,糖尿病流行情況（全球）,WHO

2、2001,糖尿病患病率呈全球性增加，發(fā)展中國家尤為明顯,Diabetes Metab Res Rev 2003; 19: 3–7,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,5,10,15,20,25,Melanesian,歐 洲 人,非 洲 人,Polynesian,華 人,西 班 牙 人,阿 拉 伯 人,Micronesian,亞 洲 印 度 人,,,最 低 患 病 率,,,最 高 患 病 率,2 型 糖 尿 病 患 病

3、 率 (%),,印 度 郊 區(qū),,斐 濟(jì) 印 度 人,郊 區(qū),城 市,郊 區(qū),城 市,墨 西 哥 中 部,美 國 墨 西 哥 人,郊 區(qū),城 市,郊 區(qū),城 市,郊 區(qū),美 國 非 洲 人,波 蘭 人,意 大 利 人,斐 濟(jì) 郊 區(qū),,Fiji,斐 濟(jì) 城 市,不同種族及地區(qū)與2型糖尿病患病率的關(guān)系,Amos AF, 1997,糖尿病流行情況（中國）,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

4、0.00%,0.50%,1.00%,1.50%,2.00%,2.50%,3.00%,3.50%,,,,,,,,,,1980年,1994年,1996年,,,患病率（%),現(xiàn)有糖尿病患者3千萬，IGT約3－4千萬這其中，超過95％以上的患者為2型糖尿病,中國糖尿病三次全國性調(diào)查,時(shí)間 DM患病率 IGT患病率 1980 0.67％(1.00) ---- 19

5、94 2.51％(3.75) 3.20％ 1996 3.21％(4.79) 4.72％ 15年上升約4－5倍 現(xiàn)在有糖尿病患者人數(shù)約3千萬左右,,,,InterAsia研究（亞洲心血管疾病國際協(xié)作研究）,2000年到2001年在全國范圍內(nèi)對35~74歲成年人分層抽樣采集15,540例樣本的空腹血糖，記錄糖尿病病史成人糖尿病患病率為5

6、.5%，總患病人數(shù)2千6百壹拾萬其中未得到診斷的比例高達(dá)75.9% 患病率北方（7.4%)高于南方(5.4%)，城市（7.8%)高于農(nóng)村（5.1%)以空腹血糖6.1–6.9mmol/l診斷IFG患病率7.3%,Diabetologia. 2003, 46:1190-1198,1997年：3965名中國糖尿病患者于26個(gè)糖尿病中心參加本研究2001年：2419名中國糖尿病患者于49個(gè)糖尿病中心參加本研究,Diabetes Care

7、 Data Collection Project,中國糖尿病控制狀態(tài)( DCDCP: 1997及2001）,中國糖尿病患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué),DCDCP, China 1997and 2001,_________________________________________　　　 　　　　　　　　　 1型糖尿病 2型糖尿病_________________________________________糖

8、尿病類型（1997) 4.6％ 95.1％糖尿病類型（2001） 3％ 97％_________________________________________,,血糖控制情況,,,,,,,,,,,,,,,,25.9,29.5,44.6,0,10,20,30,40,50,<6.5%,6.5-7.5%,>7.5%,,,,,,,,,,,,,,,,,,18.4,15.9,65.7,0,10,20,3

9、0,40,50,60,70,<6.1,6.1-7.0,>7.0,HbA1c,FBG,,不同血糖水平的患者比例,并發(fā)癥的患病率,,,,,,,,,,,,,,,,53.90%,36.40%,36.20%,11.40%,1.90%,0.80%,0%,10%,20%,30%,40%,50%,60%,眼,足,神經(jīng)病變,中風(fēng),心梗,終末期腎病,2型糖尿病的病因—遺傳與環(huán)境的共同作用,,,,,,,,,0,30,45,60,,,遺傳因素

10、胰島素抵抗 胰島素缺陷 肥胖 宮內(nèi)發(fā)育遲緩,正常,IGT,未診斷的糖尿病,2型糖尿病,30－50％的患者在診斷時(shí)已出現(xiàn)晚期糖尿病并發(fā)癥,,,,環(huán)境因素 后天獲得性的肥胖 久坐的生活方式 吸煙 外源性的毒素,2型糖尿病發(fā)病模式圖,年齡,診斷,遺傳因素,60％的患者有家族史患者的1級親屬發(fā)生糖尿病的危險(xiǎn)是普通人　群的3-4倍單卵雙生子發(fā)病一致性高達(dá)90％,,,,,,,遺傳學(xué)研究方法,基因連鎖性研究的方法　大樣本家族

11、受累的兄弟姐妹定量的特性候選基因的方法各種RNA/蛋白質(zhì)的表達(dá)動(dòng)物模型,人類基因組,人類基因組的總長度-在單倍體基因組中有3x109堿基 對(自然狀態(tài)下)-3.000cM(基因)*-1cM?1Mb,* 在基因圖譜上，顯示1%重組的兩個(gè)位置被定義為相距1centimorgan (cM),2型糖尿病易感性基因位點(diǎn),2型糖尿病1–染色體2q在墨西哥美洲人中，受累兄弟姐妹對方法 (從170個(gè)親系中有330個(gè)受累兄弟

12、姐妹對)Nature Genetics 1996; 13:161-166 2型糖尿病2–染色體12q在芬蘭家系中，連鎖分析法，此家系中有三或以上成員受累。其中在六個(gè)家系中，葡萄糖刺激后的胰島素分泌能力下降Nature Genetics 1996; 14:90-6,,,,,,,2型糖尿病易感基因位點(diǎn),染色體　人群　　　　方法1q　　　　　　　美國猶他州白人　　　　ASP2q(+15)　　　　　墨西哥美洲人

13、 ASP10q　　　　　　　墨西哥美洲人　　QTL (發(fā)病時(shí)年齡)11q　　　　　　　匹瑪印地安人 ASP12q芬蘭白人 QTL (胰島素水平較低)20q芬蘭白人 ASP……………,,糖尿病的基因,未知的2型糖尿病基因 (?70%),未知的1型糖尿病基因 (?15%),未知的 LADA基因 (?10%),MODY (?4%),胰島素受體基因 (<1%),MIDD (&l

14、t;1%),Wolfram (<1%),候選基因的突變或表達(dá)異常,胰島素抵抗－葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，GLUT-2及GLUT-4的數(shù)量減少或活性降低導(dǎo)致肝胰島素抵抗，及周圍組織的胰島素抵抗－胰島素受體：編碼胰島素受體α亞基和β亞基的基因都位于染色體的19p，現(xiàn)已鑒定了近40種突變，造　成不同部位的受體或受體后胰島素抵抗,,,,,,,2型糖尿病的致病基因分類,,宮內(nèi)生長遲緩,,,,,2型糖尿病,,,,,,,,,,,,2型糖尿病的單

15、基因亞組,2型糖尿病的寡/多基因亞組,,,,,,,2型糖尿病基因研究所面臨的問題,由于以下因素導(dǎo)致的疾病異質(zhì)性1) 基因 (等位基因及非等位基因)2) 基因與環(huán)境因素的交互作用復(fù)雜的病理生理較晚的發(fā)病引起患者較早的死亡診斷較為困難,發(fā)現(xiàn)糖尿病易感性基因的展望,根據(jù)已知的遺傳病因，對疾病的亞型進(jìn)行診斷分類臨床前期的危險(xiǎn)因素評估，對疾病進(jìn)行初級預(yù)防研究各種遺傳因素是如何影響藥物的療效和/或安全性開發(fā)新藥，使其有更好

16、的療效及更少的副作用基因治療,環(huán)境因素,肥胖熱量攝入過多體力活動(dòng)不足吸煙衰老……,,2型糖尿病發(fā)病機(jī)理（1）—胰島素(效應(yīng))抵抗,機(jī)體對一定量（一定濃度）胰島素的生物學(xué)效應(yīng)減低，主要指機(jī)體胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取和代謝能力減低，包括胰島素的敏感性?、反應(yīng)性?,組織器官水平的IR,骨骼肌脂肪肝臟血管內(nèi)皮,糖利用↓脂肪/生酮↑糖異生↑糖分解↑NO↓，CT↑,受體前抵抗 — Ins-Ab — Ins分

17、子結(jié)構(gòu)異常 — Ins降解加速 — Ins拮抗激素,亞細(xì)胞及分子水平的IR,,,,,,,,,,,,,,胰島素受體后抵抗,細(xì)胞內(nèi)信號復(fù)合體組裝,細(xì)胞內(nèi)組件的效能,生物作用,代謝綜合征,又名X綜合征，胰島素抵抗綜合征 胰島素抵抗是其基礎(chǔ)障礙包括一組導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的癥候群基因背景的異質(zhì)性→表型表達(dá)不一致1999年WHO的工作定義建議 IGT 或 DM 和 IR并伴有2種以上下列成分：高血壓、高甘油三酯血

18、癥或（和）HDL-C降低、微量白蛋白尿,代謝綜合征,高胰島素血癥糖耐量異常和２型糖尿病高血壓甘油三酯升高高密度脂蛋白降低,向心性肥胖小而密LDL餐后脂血癥內(nèi)皮功能障礙纖溶系統(tǒng)異常 (↑PAI-1,↑纖維蛋白原等)多囊卵巢綜合征,,“經(jīng)典的”描述 “擴(kuò)充后”的描述,胰島素抵抗:遺傳性的與獲得性的影響,胰島素敏感性評估,實(shí)踐中判定胰島素抵抗較困難機(jī)體葡萄糖代謝的影響因素 靶組織對胰島素反應(yīng)的敏感程度

19、（IR） 胰島素產(chǎn)生的量（?細(xì)胞功能）測定葡萄糖代謝能力的方法須徹底排除胰島素缺乏的影響，才能較真實(shí)、準(zhǔn)確地評估胰島素敏感性,胰島素敏感性評估,高胰島素正葡萄糖鉗夾技術(shù)（金標(biāo)準(zhǔn)）微小模型（Minimal Model）計(jì)算公式空腹胰島素水平空腹血糖/空腹胰島素比值 OGTT血糖曲線下面積 / 胰島素曲線下面積比值穩(wěn)態(tài)模型（Homa Model）的胰島素抵抗指數(shù)空腹血糖、胰島素乘積的倒數(shù)胰島素耐量試驗(yàn),,1）對血

20、糖變化不能作出靈敏分泌反應(yīng)第一時(shí)相反應(yīng)減弱、消失第二時(shí)相分泌延緩第一階段：相對不足，分泌量可為正?；蚋哂谡?，但對高　　　　　血糖而言仍為不足第二階段：絕對不足，分泌量低于正常，由部分代償轉(zhuǎn)為失 代償狀態(tài),2型糖尿病發(fā)病機(jī)理（2）—?細(xì)胞缺陷,2型糖尿病之胰島素分泌缺陷,,急性胰島素應(yīng)答（AIR）,25克靜脈葡萄糖耐量試驗(yàn)經(jīng)年齡，性別，肥胖校準(zhǔn),胰島素,時(shí)間（分）,口服葡萄糖耐量試驗(yàn),葡萄糖,胰島素,,葡

21、萄糖,胰島素,時(shí)間（分）,時(shí)間（分）,胰島素第一時(shí)相快速釋放的臨床意義（細(xì)胞膜上的胰島素等待釋放）,維持正常血糖平衡所必需正常肝臟胰島素化的必需步驟降低肝糖輸出，抑制脂肪分解一相釋放消失是糖尿病的早期缺陷，導(dǎo)致餐后血糖和胰島素升高,,,,,,,,,,,T2DM的餐時(shí)胰島素分泌不足,FPG <8 mmol/l,FPG 8-12 mmol/l,FPG 12–15 mmol/l,FPG >18 mmol/l,正常人,,,,

22、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0.40,1.00,0.80,0.60,胰島素平均濃度 (nmol/l),0.20,0,–30,0,30,60,90,120,150,180,210,240,時(shí)間

23、 (分鐘),Coates PA et al. Diabetes Res Clin Pract 1994;26:177,2型糖尿病人,,,,,,,,,,早期胰島素釋放不足造成餐后高血糖,pmol/l,Mitrakou A et al. Diabetes 1990;39:1381,mmol/l,fmol/l,–60,0,60,120,180,240,300,糖攝入后時(shí)間(分鐘）,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

24、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,60,30,45,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,血漿胰高糖素,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,120,240,360,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

25、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,–60,0,60,120,180,240,300,血漿胰島素,,,,,,,,,,,,,,–60,0,60,120,180,240

26、,300,糖攝入后時(shí)間（分鐘）,5,10,15,20,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,血漿血糖,,,,,,,,,

27、,,,,,µmol/kg/min,–60,0,60,120,180,240,300,8,內(nèi)源性葡萄糖生成,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,4,12,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

28、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,2）?細(xì)胞數(shù)量減少尸檢發(fā)現(xiàn)肥胖和非肥胖T2DM患者的?細(xì)胞凋亡分別增加了　3倍和10倍，而胰島新生和?細(xì)胞復(fù)制沒有增加肥胖的IFG和T2DM患者?細(xì)胞數(shù)量較血糖正常的肥胖人群分別減少了40％和63％非肥胖的T2DM患者?細(xì)胞數(shù)量較非肥胖的正常人減少41％,2型糖尿病發(fā)病機(jī)理（2）—b細(xì)胞缺陷,β-細(xì)胞功能障礙的多種原因,,高血糖(葡萄糖毒性),蛋白質(zhì)糖基

29、化,?-細(xì)胞,胰島素抵抗,脂毒性,,,,GLK 和其他 MODY突變,,細(xì)胞凋亡 藥物?,LADA,,胰島淀粉樣變,,,,Moneva M and Dagogo-Jack S Current Drug Targets. 2002;3:203-221.,,,脂解作用增加,肌肉和脂肪組織的葡萄糖攝入降低以及肝臟葡萄糖輸出增加,高血糖,胰島素抵抗,?細(xì)胞功能異常,游離脂肪酸升高,葡萄糖毒性,脂毒性,胰島素抵抗與?細(xì)胞功能異常相關(guān)聯(lián),,,,

30、,,,2型糖尿病的病理生理（1）脂毒性學(xué)說,脂毒性發(fā)生機(jī)制,脂肪酸的氧化增加而使得葡萄糖氧化減少 脂肪酸的酯化過程中產(chǎn)生了毒性細(xì)胞內(nèi)信號血糖和脂肪酸的同時(shí)升高導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)丙二酰輔酶A的前體檸檬酸堆積,抑制肉毒堿酯酰轉(zhuǎn)移酶－1活性,引起細(xì)胞內(nèi)長鏈脂肪酸?；o酶A堆積，并通過ATP敏感的鉀通道、蛋白激酶C、解偶聯(lián)蛋白－2等引起慢性毒性反應(yīng),遺傳,高脂飲食,體力活動(dòng)↓,功能正常的脂肪細(xì)胞缺乏脂肪組織胰島素抵抗,FFA↑,脂肪肝肝糖異生、

31、糖輸出↑,糖尿病,骨骼肌TG↑葡萄糖利用↓,胰腺TG沉積Β細(xì)胞凋亡,胰島素分泌缺陷,胰島素抵抗,,,,,,,,,異位脂肪沉積,脂肪組織的胰島素抵抗通過促進(jìn)FFA釋放導(dǎo)致肝臟和肌肉IR,高血糖,葡萄糖輸出增加,體積較大的胰島素抵抗性脂肪細(xì)胞可減弱對脂肪分解的抑制作用,血漿FFA升高,,葡萄糖攝取減少,,,,,,,,,,,,,,,游離脂肪酸對?細(xì)胞的影響,影響糖脂代謝關(guān)鍵酶活性或相應(yīng)基因表達(dá)水平FFA影響胰島素原基因表達(dá)?細(xì)胞氧化

32、磷酸化解偶聯(lián)，抑制胰島素分泌胰腺內(nèi)TG↑?細(xì)胞凋亡↑,在有２型糖尿病家族史但未患糖尿病的易患人群中，血漿游離脂肪酸升高４天即出現(xiàn)胰島素分泌受損,血漿胰島素 (uU/ml),FFA促進(jìn)β-細(xì)胞凋亡,Trends Endocrinol Metab. 1998;7:276-282,2型糖尿病的病理生理（2）高糖毒性學(xué)說,長期高血糖可導(dǎo)致細(xì)胞功能的不可逆損害稱為高糖毒性高糖刺激使細(xì)胞線粒體產(chǎn)生過量反應(yīng)性氧化產(chǎn)物（ROS)ROS抑制了細(xì)

33、胞內(nèi)GAPDH，促使糖代謝轉(zhuǎn)向過度利用葡萄糖，激活多元醇途徑、AGE、PKC途徑和己糖胺途徑等4大代謝途徑，造成細(xì)胞功能異常,,DM,,<95,,95-109,,110-125,,FPG (mg/dL),血糖代謝障礙不同階段的胰島素抵抗,Dagogo-Jack S et al. Diabetes. 2003;52(suppl 1):A285.,,0,,,.02,,,.04,,,.06,,,.08,,,.1,,,.12,,.14,,

34、,,,,,,,,,,,,,,ISI (μmol/kg/min)/pM,高糖毒性導(dǎo)致胰島素抵抗的機(jī)制,骨骼肌Akt/PKB活性減低，使胰島素刺激的糖原合成受 損脂肪細(xì)胞PKC激活，胰島素受體和IRS磷酸化發(fā)生障礙,Ann N Y Acad Sci. 2002 Jun;967:43-51,骨骼肌和脂肪組織己糖胺途徑途徑激活直接導(dǎo)致胰島素抵抗和高瘦素血癥,Proc Natl Acad Sci U S A. 2002 Aug 6;99(1

35、6):10695-9,,,血糖代謝障礙不同階段的β細(xì)胞功能,Dagogo-Jack S et al. Diabetes. 2003;52(suppl 1):A285.,,,FPG (mg/dL),DM,,<95,,95-109,,110-125,,,,0,,,50,,,100,,,150,,,200,,,250,300,HOMA-B,,,,,,,,,,,,,餐后高血糖加速?細(xì)胞功能衰竭,,Adapted from UKPDS 16

36、: Diabetes 1995: 44:1249-1258,?細(xì)胞功能(%),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,-12,-10,-8,-6,-4,-2,0,2,4,6,,,診斷后年數(shù),UKPDS,高血糖對?細(xì)胞的損害,降低β細(xì)胞內(nèi)兩種重要的轉(zhuǎn)錄因子—胰十二指腸同源盒1和胰島素啟動(dòng)子3b1活性，抑制胰島素合成 引起慢性氧化應(yīng)激，抗氧化酶活性降低,DIABETES,2003（