臨床專業(yè)流行病學(xué)課件2病因與因果推斷

1、病因與因果推斷,Causes and Causal Inference,第九章,第一節(jié) 病因的概念第二節(jié) 病因研究的方法與步驟第三節(jié) 因果推斷,目錄,病因定義,病因分類,病因模型,病因的作用方式,第一節(jié) 病因的概念,鬼神、上帝、天意,,金,木,水,火,土,氣,,人,活的傳染物,,,迷信階段,樸素唯物主義,生物學(xué)病因,病原微生物,,單一病因說(shuō),,多病因說(shuō),單一病因,多病因,病因概念的認(rèn)識(shí)歷程,德國(guó)19世紀(jì)著名細(xì)菌學(xué)家發(fā)現(xiàn)炭疽菌和結(jié)核

2、菌1905年獲得醫(yī)學(xué)諾貝爾獎(jiǎng),Robert Koch (1852-1885）,Koch法則,每一例病人體內(nèi)都可以通過(guò)純培養(yǎng)分離到該病原體；在其他疾病患者中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)該病原體；該病原體能夠使實(shí)驗(yàn)動(dòng)物引發(fā)同樣的疾??；被實(shí)驗(yàn)感染的動(dòng)物中也能分離到該病原體。,Lilienfeld AM（1920-1984）約翰.霍普金斯大學(xué) 流行病學(xué)教授,那些能使人群發(fā)病概率增加的因素就是病因，減少這些因素中的一個(gè)或多個(gè)就會(huì)降低疾病發(fā)生的頻率。,

3、對(duì)非傳染性疾病的病因的認(rèn)識(shí),病因是疾病發(fā)生中起重要作用的事件、條件或特征，沒(méi)有這些因素的存在，疾病就不會(huì)發(fā)生。,Rothman KJ,充分病因和必要病因,充分病因(sufficient cause)：最低限度導(dǎo)致疾病發(fā)生的一系列條件、因素和事件。必要病因(necessary cause)：某種疾病的發(fā)生必須具有的某種因素，這種因素缺乏，疾病就不可能發(fā)生。但是有該因素的存在，卻并不會(huì)一定導(dǎo)致疾病的發(fā)生。,組分病因（component c

4、auses）：將聯(lián)合作用效果中的各個(gè)因素稱為組分病因。,圖9-1 必要病因、充分病因和組分病因的關(guān)系,現(xiàn)代流行病學(xué)病因定義,病因（causation of disease）定義：那些能使人群發(fā)病概率增加的因素，就可以認(rèn)為是疾病的病因，其中某個(gè)或多個(gè)不存在時(shí)，人群疾病發(fā)生頻率就會(huì)下降。,在復(fù)雜病因所致疾病或未明確病因時(shí)，相關(guān)致病因素常被稱為危險(xiǎn)因素。,危險(xiǎn)因素（ risk factor）定義：,流行病學(xué)對(duì)病因的認(rèn)識(shí)在疾病防控上

5、的重要意義,倫敦寬街霍亂爆發(fā)死亡病例的地區(qū)分布（1854年）,,不必等待把某種疾病的所有危險(xiǎn)因素都搞清楚后再進(jìn)行防控，一旦從流行病學(xué)角度清楚了某種病因作用，即可針對(duì)該病因采取措施,病因分類,,,,宿主因素,環(huán)境因素,,,先天因素congenital factors,,后天因素acquired factors,遺傳基因、染色體、性別差異等,免疫狀況、年齡、發(fā)育、營(yíng)養(yǎng)狀況、心理行為特征等,生物因素biological factors,

6、物理因素physical factors,化學(xué)因素chemical factors,社會(huì)因素social factors,三角模型,致病因子、宿主和環(huán)境是疾病發(fā)生的三要素，各占等邊三角形一個(gè)角三者處于相對(duì)平衡狀態(tài)，人體保持健康；其中某要素發(fā)生變化，三者失去平衡，將導(dǎo)致疾病,圖9-2 流行病學(xué)三角,,宿主,致病因子,環(huán)境,病因模型,輪狀模型,核心是宿主，其中的遺傳物質(zhì)有重要作用；外圍的輪子表示環(huán)境，包括生物、理化和社會(huì)環(huán)境強(qiáng)

7、調(diào)環(huán)境與機(jī)體的密切關(guān)系以遺傳為主的疾病，遺傳核可大些；與環(huán)境密切的疾病，外圍的環(huán)境則大些,圖9-3 輪狀模型,,,,生 物 環(huán) 境,遺傳核,社 會(huì) 環(huán) 境,宿主(人),理 化 環(huán) 境,,,病因鏈和病因網(wǎng)模型,病因鏈(chain of causation)：指一種疾病的發(fā)生常是多種致病因素先后或同時(shí)連續(xù)作用的結(jié)果病因網(wǎng)(web of causat

8、ion)：指一種疾病的發(fā)生和流行，可能是兩條以上病因鏈并行作用，并彼此縱橫交錯(cuò)，交織如網(wǎng),大多數(shù)疾病由多因素所致相應(yīng)的防控措施也應(yīng)該是綜合性的針對(duì)病因鏈和病因網(wǎng)中的某些關(guān)鍵和薄弱環(huán)節(jié)采取措施，就可能降低疾病發(fā)生率,多因素病因理論的實(shí)際意義,第二節(jié) 病因研究的方法與步驟,病因研究的方法,描述性研究,分析性研究,現(xiàn)況調(diào)查病例報(bào)告生態(tài)學(xué)研究,病例對(duì)照研究隊(duì)列研究,實(shí)驗(yàn)性研究,臨床實(shí)驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)社區(qū)試驗(yàn),,,,,,,,建立病因假說(shuō),

9、,,,驗(yàn)證病因假說(shuō),,,檢驗(yàn)病因假說(shuō),圖6 流行病學(xué)病因研究方法,建立假說(shuō),求同法（method of agreement） 事件（病例,A） 有關(guān)（暴露）因素A,B,C,D -------- x,w,y,zA,E,F,G -------- x,t,u,v 所以，x是A的原因,舉例：肝癌病例（A）均有乙肝感染（x）,Mill準(zhǔn)則（Mill’s canons）,求異法（meth

10、od of difference） 事件（對(duì)照,非A） 有關(guān)（暴露）因素B,C -------- (x不出現(xiàn)), w,yD,E -------- (x不出現(xiàn)), z,tF,G -------- (x不出現(xiàn)), u,v 所以，x是A的原因,舉例：非肝癌個(gè)體（非A）均無(wú)乙肝感染（無(wú)x）,同異并用法（joint method of a

11、greement and difference） (1)求同部分+ (2)求異部分 所以，x是A的原因,舉例：肝癌(A)病例均有乙肝感染(x)；非肝癌個(gè)體均無(wú)乙肝感染,共變法（method concomitant variation） 事件（效應(yīng),A）有關(guān)（暴露）因素A1,B,C -------- x1,w,y

12、A2,D,E -------- x2,z,tA3,F,G -------- x3,u,v所以，x是A的原因,舉例：隨著吸煙(x)量的增加，發(fā)生肺癌(A)的危險(xiǎn)性也增加,剩余法（method of residues） 事件 有關(guān)（暴露）因素 A,B,C -------- x,w,y B -------- w C ----

13、---- y 所以，剩余的x是A的原因,舉例：肝癌（A）的發(fā)生除了病毒感染(w)和黃曲霉毒素(y)能解釋的部分，還有未能解釋的部分，這部分就可歸因于其他“剩余”因素，如：飲水中的藻類毒素(x),檢驗(yàn)假說(shuō),流行病學(xué)常用的分析性研究方法有病例對(duì)照研究和隊(duì)列研究論證的步驟一般是先做病例對(duì)照研究，然后做隊(duì)列研究,驗(yàn)證假說(shuō),無(wú)論是通過(guò)流行病學(xué)，還是通過(guò)

14、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)或臨床醫(yī)學(xué)研究方法獲得的病因假說(shuō)，最終仍需回到人群中，用實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)的方法進(jìn)行驗(yàn)證研究方法多數(shù)是干預(yù)實(shí)驗(yàn)或類實(shí)驗(yàn),表9-1 不同研究方法的因果關(guān)系論證強(qiáng)度比較,圖9-7 因果關(guān)聯(lián)的推導(dǎo)步驟,,觀察到的關(guān)聯(lián),,,排除機(jī)遇關(guān)聯(lián)（隨機(jī)誤差）,,,有統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián),,,排除虛假關(guān)聯(lián)（選擇、測(cè)量偏倚）,,,繼發(fā)關(guān)聯(lián),,,排除間接關(guān)聯(lián)（混雜偏倚）,,,真實(shí)關(guān)聯(lián)（因果推斷）,,因果推斷的標(biāo)準(zhǔn)，Hill’s criteria,第三節(jié) 因果推斷,

15、關(guān)聯(lián)的時(shí)序性（temporality）,指因與果出現(xiàn)的時(shí)間順序 懷疑病因X→疾病Y，則X必須發(fā)生于Y之前，這在病因判斷中是唯一要求必備的條件。,關(guān)聯(lián)的強(qiáng)度（strength）,指疾病與暴露因素之間關(guān)聯(lián)程度的大小，常用 OR 或 RR 值來(lái)描述關(guān)聯(lián)強(qiáng)度越大，存在因果關(guān)聯(lián)的可能性也越大,關(guān)聯(lián)的可重復(fù)性（consistency）,指某因素與某疾病的關(guān)聯(lián)在不同研究背景下、不同研究者用不同的研究方法均可獲得一致性的結(jié)論；系統(tǒng)綜述和meta

16、分析方法為多項(xiàng)研究結(jié)果的定性和定量合并提供技術(shù)支撐。,指某因素只能引起某種特定的疾?。臣膊〉陌l(fā)生必須有某因素的暴露才會(huì)出現(xiàn)）,關(guān)聯(lián)的特異性（specificity）,劑量-反應(yīng)關(guān)系（dose-response relationship）,指某因素暴露的劑量、時(shí)間與某種疾病的發(fā)生之間存在的一種階梯曲線；暴露劑量越大、時(shí)間越長(zhǎng)，疾病發(fā)生的概率也越大。,生物學(xué)合理性（biologic plausibility）,指能從生物學(xué)發(fā)病機(jī)理上

17、建立因果關(guān)聯(lián)的合理性；但是，在當(dāng)前雖不能用已有的生物醫(yī)學(xué)知識(shí)解釋的因果假設(shè)，不一定沒(méi)有成立的可能性，也可能在未來(lái)被科學(xué)進(jìn)步所證實(shí)。,關(guān)聯(lián)的一致性（coherence）,指某因素與疾病之間的關(guān)聯(lián)與該病已知的自然史和生物學(xué)原理相一致。,實(shí)驗(yàn)證據(jù)（experimental evidence）,指用實(shí)驗(yàn)方法證實(shí)去除可疑病因可引起某疾病發(fā)生頻率的下降或消滅，則表明該因果關(guān)聯(lián)存在終止效應(yīng)（cessation effect），其作為因果關(guān)聯(lián)的判定標(biāo)

18、準(zhǔn)論證強(qiáng)度很高,Hill標(biāo)準(zhǔn)的綜合判斷,關(guān)聯(lián)的時(shí)間順序是必需滿足的；關(guān)聯(lián)的強(qiáng)度、關(guān)聯(lián)的可重復(fù)性、劑量反應(yīng)關(guān)系及實(shí)驗(yàn)證據(jù)有非常重要的意義；其他標(biāo)準(zhǔn)可作為參考。在因果關(guān)系的判斷中，并不一定要求8條標(biāo)準(zhǔn)全部滿足。但滿足的條件越多，則其因果關(guān)聯(lián)成立的可能性越大。,關(guān)聯(lián)的強(qiáng)度,綜合多項(xiàng)研究表明幽門螺桿菌感染與十二指腸潰瘍間存在著強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性，OR值可達(dá)4～16,美國(guó)夏威夷的巢式病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)：幽門螺桿菌感染者發(fā)生十二指腸潰瘍的風(fēng)險(xiǎn)是沒(méi)有感染者

19、的4倍（95%CI：1.1～14.2）,我國(guó)的一項(xiàng)病例對(duì)照研究表明：幽門螺桿菌感染與胃十二指腸潰瘍關(guān)聯(lián)的OR值達(dá) 15.63（ 95% CI ：5.05～48.43),關(guān)聯(lián)的特異性,幽門螺桿菌感染與十二指腸潰瘍關(guān)聯(lián)的特異性表現(xiàn)在：,用幽門螺桿菌感染動(dòng)物，能使之發(fā)生胃十二指腸潰瘍、慢性胃炎，病理改變與人類感染相似根除性治療幽門螺桿菌感染后可預(yù)防十二指腸潰瘍復(fù)發(fā),70%~95%十二指腸潰瘍患者的胃竇部可檢出幽門螺桿菌感染幽門螺桿菌者發(fā)

20、生十二指腸潰瘍的比率比沒(méi)有感染者高的多,劑量-反應(yīng)關(guān)系,隨著幽門螺桿菌感染率的下降，十二指腸潰瘍的發(fā)病率和復(fù)發(fā)率也呈下降趨勢(shì)，存在較為明顯的劑量反應(yīng)關(guān)系,過(guò)去的30多年間，歐美等很多發(fā)達(dá)國(guó)家的幽門螺桿菌的人群感染率出現(xiàn)了明顯下降，而十二指腸潰瘍發(fā)病率和患病率也隨之出現(xiàn)了下降,臺(tái)灣一項(xiàng)基于人群的研究分析胃十二指腸潰瘍住院率的10年變化情況,劑量-反應(yīng)關(guān)系,71,因十二指腸潰瘍住院率，1997-2007，降低了71%；并且在不同性別、不同

21、年齡和不同等級(jí)醫(yī)院中均呈現(xiàn)這種下降趨勢(shì) 幽門螺桿菌根除治療同期有202%的增加,46.4/10萬(wàn),13.6/10萬(wàn),（/10萬(wàn)）,生物學(xué)合理性,幽門螺桿菌,胃竇部黏膜的上皮細(xì)胞,刺激胃竇G細(xì)胞增加胃泌素的分泌,胃竇D細(xì)胞釋放生長(zhǎng)抑素,胃腸黏膜上皮細(xì)胞修復(fù)功能損害,胃酸分泌過(guò)多,十二指腸酸液濃度的升高,十二指腸內(nèi)的胃上皮化生,黏膜損傷并導(dǎo)致十二指腸潰瘍形成,關(guān)聯(lián)的一致性,諸多基礎(chǔ)與臨床研究表明幽門螺桿菌可引起胃竇炎和胃酸過(guò)