放射性肺炎劑量學(xué)分解

1、放射性肺炎研究及相關(guān)影響因素分析,蔡園園,放射性肺炎是胸部惡性腫瘤患者接受放療或同步放化療后最常見(jiàn)的劑量限制性毒性之一，其發(fā)生率國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道不一，１４．６％～３７．２％， 放射學(xué)改變的發(fā)生率則高達(dá) 15%～100%。多發(fā)生在放療結(jié)束后６個(gè)月之內(nèi)，其對(duì)肺實(shí)質(zhì)的損傷較為嚴(yán)重, 最終發(fā)展為放射性肺纖維化。,放射性肺炎限制了臨床使用更高、更有效的照射劑量以及聯(lián)用其他方法治療腫瘤，并且嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量和生存期，嚴(yán)重的放射性肺炎甚至

2、可危及生命。如何盡量減少放射性肺炎的發(fā)生, 是目前臨床研究的重點(diǎn)問(wèn)題。,放射性肺炎發(fā)生機(jī)制,對(duì)放射性肺損傷的認(rèn)識(shí),一般認(rèn)為與活性氧自由基和體內(nèi)細(xì)胞因子的產(chǎn)生、表達(dá)及信號(hào)傳導(dǎo)有關(guān)。尚沒(méi)有被完全認(rèn)識(shí), 目前大多數(shù)學(xué)者達(dá)成共識(shí)的兩種學(xué)說(shuō): ①經(jīng)典傳統(tǒng)的組織學(xué)改變學(xué)說(shuō)—肺泡上皮、血管內(nèi)皮損傷學(xué)說(shuō) ②分子生物學(xué)機(jī)制。,1、肺泡上皮、血管內(nèi)皮損傷學(xué)說(shuō),RIP 主要的靶細(xì)胞為肺泡Ⅱ型細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞。Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞受損后會(huì)最早發(fā)

3、生生物學(xué)特性的改變, 從而影響對(duì)Ⅰ 型肺泡上皮細(xì)胞的修復(fù), 導(dǎo)致不可逆肺纖維化。放射性肺炎以及由炎癥因子介導(dǎo)的急性自發(fā)性免疫樣反應(yīng), 是一種淋巴細(xì)胞性肺泡炎。 這就是為何臨床上應(yīng)用抗生素效果不佳, 而用 糖皮質(zhì)激素 治療有的原因。,2、分子生物學(xué)機(jī)制,細(xì)胞因子媒介的多細(xì)胞間的相互作用起始并維持放射性肺損傷的過(guò)程。與放射性肺損傷的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的細(xì)胞因子,主要包括成纖維細(xì)胞增殖分化、調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)代謝的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-B(TGF-B

4、)、介導(dǎo)炎性反應(yīng)為主的腫瘤壞死因子(TNF-A)、血漿內(nèi)皮素-1(ET-1)和血小板源性生長(zhǎng)因子(PDGF)等。,國(guó)內(nèi)外大量研究證實(shí),TGF-B與放射性肺纖維化發(fā)生和形成關(guān)系最密切,可以作為放射性肺損傷的危險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子,被普遍認(rèn)為是放射性肺損傷的發(fā)生機(jī)制。照射后肺 TGF-β的表達(dá)明顯增強(qiáng), 發(fā)生 RIP 的患者血漿TGF-β含量在放療結(jié)束時(shí)持續(xù)升高。放射治療期間血漿中 TGF-β水平的高低反映了放射性肺損傷發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的高低。,2、分

5、子生物學(xué)機(jī)制,臨床表現(xiàn),早期有氣促、干咳、咯痰、發(fā)熱和胸部不適,以后可逐漸出現(xiàn)呼吸困難和干咳加重,或合并感染及心功能不全出現(xiàn)肺心病的癥狀和體征。放射性肺纖維化主要表現(xiàn)為程度不同的呼吸困難,通常在1~2年時(shí)達(dá)到穩(wěn)定。,診斷標(biāo)準(zhǔn),按美國(guó)放射腫瘤學(xué)協(xié)作組ＲＴＯＧ放射性肺損傷標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)放射性肺炎的發(fā)生。其影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：１、有胸部放療病史；２、在Ｘ線片或ＣＴ上出現(xiàn)與放射野基本一致的肺部病變，可見(jiàn)斑片狀、片狀密度增高的模糊陰影，ＣＴ片可

6、見(jiàn)磨玻璃狀或云霧狀陰影，典型者呈“直的邊緣效應(yīng)”或“十字征”，可伴有胸膜反應(yīng)或少量胸腔積液；３、肺部病變?cè)诳股刂委煟敝芎蟛幌Щ驅(qū)⒂谰眯源嬖凇?相關(guān)影響因素分析,照射面(體)積、總劑量,肺是“并聯(lián)器官”, 由許多相互平行的功能單位組成。如果其中一部分功能單位遭到破壞, 其它功能單位不受影響。放射性肺損傷發(fā)生的嚴(yán)重程度與超過(guò)肺放射性耐受量(閾值)的肺體積大小有著非常密切的關(guān)系。全肺照射時(shí), 發(fā)生放射性肺損傷的閾值很低,約為 6～8Gy

7、, 但部分肺組織受到照射時(shí), 放射性肺損傷的閾值一般為 20～30Gy。,肺組織的受照容積超過(guò) 10%即可產(chǎn)生明顯的肺損傷。常規(guī)分割 2Gy/次時(shí), 肺在受照射體積為 1/3、2/3、3/3 時(shí)的 TD5分別為 45Gy、30Gy 和 17.5Gy照射野≥180cm2, 放射性肺炎發(fā)生率為 15.3%, 照射野<180cm2時(shí)為 5.7%。總劑量低于 20Gy 很少發(fā)生 RIP, 而 60Gy 幾乎均有不同程度的 R

8、IP 出現(xiàn)。,多個(gè)劑量參數(shù)與急性放射性肺炎發(fā)生的危險(xiǎn)性增加相關(guān),包括肺平均受量及接受一定劑量的體積的百分比。,肺平均受量＞８．５Ｇｙ者或增加１Ｇｙ時(shí)，Ｖ２０每增加１％時(shí)、Ｖ３０每增加１％時(shí)或Ｖ４０每增加１％時(shí)均是放射性肺炎發(fā)生率顯著升高的相關(guān)因素。,肺平均受量每增加１Ｇｙ，則放射性肺炎發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加１６．２％。 肺平均受量＞８．５ Ｇｙ患 者 發(fā) 生 放 射 性 肺 炎 風(fēng) 險(xiǎn) 是≤８．５Ｇｙ患者的約３．８倍。,研究顯示：發(fā)生放

9、射性肺炎組的平均 V20, V30, 和 V40分別為42.0%、38.0%、31.0%(n=2); 未發(fā)生放射性肺炎組的平均 V20、V30、V40值分別為 23.5%、21.0%、17.2%,目前V20評(píng)價(jià)治療計(jì)劃、預(yù)測(cè) RIP發(fā)生率已得到了普遍的認(rèn)可。研究表明當(dāng) V20 分別為40%時(shí), 2 年 RIP 發(fā)生率分別為 0、7%、13%及 36%。,因放射性肺炎死亡的患者 V20均≥35%, 發(fā)生 3級(jí)以上放射性肺炎的患者 V

10、20均≥32%學(xué)者推薦為避免發(fā)生重度放射性肺炎, V20 應(yīng)<25%,臨床上NSCLC 的三維治療計(jì)劃系統(tǒng)(3D- TPS) 中, 常采用V20作為評(píng)價(jià)治療計(jì)劃的參數(shù): V2035%, 則應(yīng)放棄所設(shè)計(jì)的治療計(jì)劃。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院采用V20≤30%作為治療計(jì)劃的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。,V20的大小不僅與放射性肺炎的發(fā)生率高低相關(guān),而且與放射性肺炎的嚴(yán)重程度明顯相關(guān)。V2040%時(shí)23%出現(xiàn)3~5級(jí)放射性肺炎。,放射性肺炎的發(fā)生與肺

11、V30的關(guān)系:研究表明當(dāng)肺V30為17. 7%時(shí),放射性肺炎的發(fā)生率為6%,當(dāng)肺V30為17. 8% -24. 5%時(shí),其發(fā)生率則高達(dá)24%, 故肺V30應(yīng)控制在18%以下。,全肺平均劑量(MLD) 與放射性肺炎呈顯著正相關(guān)。Hernando研究MLD 在30Gy 時(shí), RIP 發(fā)生率分別為 10%、16%、27%及 44%。Graham MLD 在30Gy 時(shí), RIP (≥2 級(jí)) 的發(fā)生率分別為 0、9%、24%及 2

12、5%。,肺的 NTCP 和放射性肺炎,NTCP 是在放療劑量- 反應(yīng)關(guān)系基礎(chǔ)上設(shè)定的劑量學(xué)參數(shù), 是指正常組織接受一定體積- 劑量照射后發(fā)生并發(fā)癥的概率。,在 NSCLC 3- DCRT 計(jì)劃中, 根據(jù) DVH 計(jì)算出的肺 NTCP 值, 從生物效應(yīng)分布的角度進(jìn)行 NSCLC 放療方案的評(píng)估和比較, 不僅能預(yù)測(cè)正常肺組織的放射生物效應(yīng), 也可以在給予相同處方劑量的前提下比較不同放療計(jì)劃的優(yōu)劣。將雙肺作為一個(gè)器官時(shí), NTCP值≥12

13、.0%組放射性肺炎發(fā)生 率 為 29.0%, NTCP值<12.0%組放射性肺炎發(fā)生率為 0。,分次劑量大小,單次大劑量照射與多次小劑量照射兩者的放射生物效應(yīng)是不同的， 后者的放射耐受性明顯高于前者。如全肺單次照射, 安全劑量為 7Gy, TD5是8.2Gy, TD50為 9.3Gy, 而在分割劑量為 1.5Gy～2.0Gy的全肺照射時(shí), 其 TD5為 26.5Gy, TD50為 30.5Gy,分次劑量大小,國(guó)內(nèi)蔣國(guó)梁曾報(bào)道當(dāng)照

14、射劑量 59.4Gy, 每次 1.8Gy, 急性放射性肺炎發(fā)生率 17%, 后期放射性肺纖維化為 0, 而當(dāng)照射劑量 60Gy, 每次 2.0Gy, 分割劑量?jī)H提高了0.2Gy, 上述損傷分別升至 34%和 9%?？梢?jiàn)每次分割照射劑量越小, 肺的損害越少, 耐受量越高。,兩次照射間隔時(shí)間,兩次照射間隔時(shí)間的長(zhǎng)短直接影響肺的放射性損傷。間隔時(shí)間太短, 第一次照射產(chǎn)生的肺組織修復(fù)不完善, 則肺放射性損傷加重。肺的半修復(fù)時(shí)間 T1/2

15、為 30分鐘至數(shù)小時(shí)。COX 等觀察到肺癌超分割放療中,兩次照射時(shí)間應(yīng)根據(jù) T1/2盡可能延長(zhǎng), 其正常組織SLD 的修復(fù)時(shí)間大于 6 小時(shí)。而只要總照射劑量和分割劑量不變, 總療程延長(zhǎng)或縮短并不影響放射性肺損傷。,照射部位,肺底部放射性損傷比肺上部更常見(jiàn), 肺下部平均受量預(yù)測(cè)放射性肺炎的價(jià)值高于肺上部平均受量的價(jià)值。肺門(mén)、縱隔區(qū)放療發(fā)生放射性肺炎概率大, 有報(bào)道肺門(mén)合并縱隔照射, 約 15%的病例出現(xiàn)放射性肺炎癥狀, 這可能由于

16、放療使肺門(mén)、縱隔內(nèi)淋巴管狹窄或閉塞, 引起肺部淋巴循環(huán)障礙所致。,而放療靶區(qū)以肺野為主的患者其放射性肺炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是靶區(qū)以縱隔為主患者的３倍。肺癌與食管癌放療后發(fā)生放射性肺炎的概率分別為２６．９％與１３．２％，肺癌患者風(fēng)險(xiǎn)明顯更高,放療技術(shù),平行野照射較切線野照射或成角野照射, 連續(xù)放療較分段治療更易于產(chǎn)生 RIP。三維適形、調(diào)強(qiáng)放療在胸部放療中的應(yīng)用, 在臨床上提高了療效, 減少了放射性肺炎的發(fā)生。于金明等報(bào)道使用大分割立體三

17、維適形放療治療局部晚期 NSCLC,顯示大分割較常規(guī)分割放療肺后期并發(fā)癥發(fā)生率較高。,其他因素,年老體邁患者、患有慢性支氣管炎、肺氣腫、心臟病患者、既往化療者、既往放療史，同步放化療者增加了肺放射性損傷的危險(xiǎn)性。女性 RIP 的發(fā)生率明顯高于男性。認(rèn)為女性肺體積相對(duì)較小, 同樣的照射野更容易發(fā)生 RIP。,既往化療者、同步放化療者發(fā)生放射性肺炎的風(fēng)險(xiǎn)分別提高２．９倍及２．７倍。而既往曾行放療治療的再次行胸部放療后發(fā)生放射 性肺炎，

18、其風(fēng)險(xiǎn)是既往未行放療患者的６．９倍。 合并化療的 RIP 發(fā)生率為 10%~20%主要的藥物有博萊霉素、吉西他濱、紫杉醇等。,預(yù)防與治療,由于放射性肺炎的發(fā)生機(jī)制尚不十分明確, 療效也不甚理想, 重在預(yù)防。主要措施是減少對(duì)正常肺組織的放射劑量; 盡可能縮小照射面( 體) 積; 避免放、化療同時(shí)進(jìn)行; 治療慢性疾患。對(duì)臨床無(wú)癥狀的輕癥 RIP 患者, 可不予以特殊的處理。,預(yù)防與治療,目前認(rèn)為治療急性放射性肺炎最常用而有效的方

19、法主要用腎上腺皮質(zhì)激素聯(lián)合抗生素, 輔以吸氧、平喘、止咳等對(duì)癥治療。癥狀明顯者需要配合大劑量腎上腺皮質(zhì)激素并廣譜抗生素控制感染。激素劑量宜大, 時(shí)間宜長(zhǎng)。應(yīng)該指出的是, 放射性肺炎是一種淋巴細(xì)胞性肺泡炎, 其病因不是細(xì)菌感染, 在沒(méi)有感染時(shí)抗生素僅僅是預(yù)防用藥, 合并感染時(shí)應(yīng)依藥敏結(jié)果選擇抗生素,腎上腺皮質(zhì)激素合并抗生素雖可暫時(shí)緩解癥狀, 部分抑制肺損傷的發(fā)展, 但其副作用較大, 易致二重感染、菌群失調(diào)、免疫抑制等, 不宜作預(yù)防給藥或