對(duì)于確定復(fù)雜疾病的藥物靶點(diǎn)和生物標(biāo)志

1、1,網(wǎng)絡(luò)科學(xué)促進(jìn)了新交叉學(xué)科發(fā)展： 網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)及網(wǎng)絡(luò)醫(yī)學(xué) 曾憲釗 Email: Zengxzc1945@163.com,2,報(bào)告提綱一、生物科學(xué)面臨的新挑戰(zhàn)促進(jìn)網(wǎng)絡(luò)科學(xué)與生物科學(xué)的交叉融合二、網(wǎng)絡(luò)科學(xué)與生物科學(xué)交叉的3個(gè)重大課題三、網(wǎng)絡(luò)科學(xué)家提出了網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)四、網(wǎng)絡(luò)科學(xué)家提出了網(wǎng)絡(luò)醫(yī)學(xué)五、網(wǎng)絡(luò)醫(yī)學(xué)和網(wǎng)絡(luò)生

2、物學(xué)將促進(jìn)中西醫(yī)結(jié)合并融入未來(lái)的世界醫(yī)學(xué),3,一、生物科學(xué)面臨的新挑戰(zhàn)促進(jìn)網(wǎng)絡(luò)科學(xué)與生物科學(xué)的交叉融合 2000年，人類(lèi)基因組計(jì)劃完成，許多科學(xué)家曾預(yù)測(cè)在可能發(fā)現(xiàn)15—25萬(wàn)個(gè)人類(lèi)基因。有關(guān)方面卻報(bào)告只找到2—2.5萬(wàn)個(gè)基因。連小小的果蠅都有1.2萬(wàn)個(gè)基因。人類(lèi)是地球生物中最復(fù)雜生命形態(tài)，其基因數(shù)量何以比原先預(yù)測(cè)的要少得多?生物學(xué)家大惑不解，有許多研究表明：生物體內(nèi)的基因網(wǎng)絡(luò)不是以往的科學(xué)家們?cè)?jīng)想象的那樣整齊而有序，而是非常多變而

3、復(fù)雜；一個(gè)基因?qū)?yīng)于某一種蛋白質(zhì)并完成某一種特定功能的傳統(tǒng)遺傳學(xué)觀點(diǎn)是錯(cuò)誤的。生物科學(xué)面臨重大挑戰(zhàn)。,4,近年來(lái)，美國(guó)等國(guó)家開(kāi)始大力支持以多學(xué)科交叉方式開(kāi)展新的生物科學(xué)研究，特別重視研究各種新型生物網(wǎng)絡(luò)，從而為網(wǎng)絡(luò)科學(xué)帶來(lái)重大發(fā)展機(jī)遇，特別是在網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)、網(wǎng)絡(luò)醫(yī)學(xué)等新交叉科學(xué)領(lǐng)域。 2005年11月1日，美國(guó)科學(xué)院國(guó)家研究委員會(huì)所屬“陸軍科學(xué)技術(shù)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)”發(fā)表了研究報(bào)告《網(wǎng)絡(luò)科學(xué)》，其中特別建議美國(guó)政府重視利用生物學(xué)和網(wǎng)絡(luò)科學(xué)等多學(xué)科

4、來(lái)研究各種生物網(wǎng)絡(luò)和系統(tǒng)生物學(xué)，以便了解生物武器造成疾病的機(jī)理。,5,二、網(wǎng)絡(luò)科學(xué)與生物科學(xué)交叉的三大課題 21世紀(jì)后基因組時(shí)代的生物學(xué)發(fā)生了從組學(xué)到系統(tǒng)生物學(xué)和網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)的演變，從個(gè)體基因、蛋白質(zhì)的排序、結(jié)構(gòu)、功能研究，發(fā)展到對(duì)群體分子相互作用、路徑和高層組織的生物網(wǎng)絡(luò)的研究。在2008年召開(kāi)的網(wǎng)絡(luò)科學(xué)國(guó)際會(huì)議上，R.Albert在報(bào)告中介紹了網(wǎng)絡(luò)科學(xué)與生物科學(xué)交叉的三大課題： 1.網(wǎng)絡(luò)發(fā)現(xiàn)(即在一個(gè)生物實(shí)體集合中構(gòu)建相互

5、作用的網(wǎng)絡(luò)); 2.網(wǎng)絡(luò)分析(即網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)信息的收集和挖掘) ; 3.建立動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)模型（即交互網(wǎng)絡(luò)與系統(tǒng)動(dòng)態(tài)行為之間的關(guān)系）。,6,網(wǎng)絡(luò)發(fā)現(xiàn)的經(jīng)典案例 Darwin描述物種進(jìn)化的網(wǎng)絡(luò)圖 1837年，在他的第一部書(shū)稿中描述物 種進(jìn)化過(guò)程時(shí)采用了樹(shù)形網(wǎng)絡(luò)圖 根據(jù)《黃帝內(nèi)經(jīng)》的文字繪制的描述

6、 人體12條經(jīng)絡(luò)構(gòu)成的有向環(huán)形網(wǎng)絡(luò) Crick描述細(xì)胞遺傳信息流的網(wǎng)絡(luò)圖 1953年，他與Watson和Wilkins發(fā)現(xiàn)DNA 的雙螺旋結(jié)構(gòu)，他們共同獲得了1962年 諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。,7,2010年3月，我撰寫(xiě)的《網(wǎng)絡(luò)科學(xué)》（第3卷，生物網(wǎng)絡(luò)

7、）由軍事科學(xué)出版社出版。該書(shū)介紹了網(wǎng)絡(luò)科學(xué)與生物科學(xué)的交叉科學(xué)——網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)；介紹了基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)、蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)、代謝網(wǎng)絡(luò)、生態(tài)網(wǎng)絡(luò)及其模型；介紹了基于網(wǎng)絡(luò)科學(xué)的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)理論的生物網(wǎng)絡(luò)模型。,8,三、網(wǎng)絡(luò)科學(xué)家提出了網(wǎng)絡(luò)生物學(xué) 2005年7月2日，在匈牙利首都布達(dá)佩斯召開(kāi)的歐洲生物化學(xué)聯(lián)合會(huì)（FEBS）第30屆年會(huì)上，授予美國(guó)網(wǎng)絡(luò)科學(xué)家Barabási“系統(tǒng)生物學(xué)周年紀(jì)念日獎(jiǎng)”，獎(jiǎng)勵(lì)他在細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)研究，

8、主要是在代謝網(wǎng)絡(luò)和蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)的無(wú)標(biāo)度特性研究中的重大貢獻(xiàn)。2006年5月24日，在國(guó)際網(wǎng)絡(luò)科學(xué)會(huì)議（NetSci2006）上，Barabási介紹了一門(mén)新交叉科學(xué)——網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)的新進(jìn)展。目前，網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)研究的主要目標(biāo)是分子和在一個(gè)活細(xì)胞中的分子之間的相互作用，了解這些分子和在他們之間的相互作用如何決定這些功能非常復(fù)雜的機(jī)制。網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)研究表明細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)服從網(wǎng)絡(luò)科學(xué)的普遍規(guī)律，它提供了一個(gè)新的概念框架，在21世紀(jì)可能引起生

9、物學(xué)和醫(yī)學(xué)的革命性變化。,9,2002年，Barabási在《Science》發(fā)表了 “生命復(fù)雜性的金字塔”的論文，并用右圖描述了其4層結(jié)構(gòu)：第1層：金字塔底層，它是傳統(tǒng)生物學(xué)對(duì)于細(xì)胞和組織最基本組成部分的描述，包括基因組，轉(zhuǎn)錄組，蛋白質(zhì)組和代謝組；第2層：細(xì)胞和組織的組件，包括遺傳調(diào)控的模體及代謝路徑等；第3層：細(xì)胞和組織的功能模塊；第4層：功能模塊構(gòu)成的大規(guī)模組織，其中一些具有無(wú)標(biāo)度網(wǎng)絡(luò)的特性。還有一些是宏觀層次的

10、生物網(wǎng)絡(luò)，例如疾病傳播網(wǎng)絡(luò)（非典型性肺炎等）、生態(tài)網(wǎng)絡(luò)（食物網(wǎng)絡(luò)等）及生物群體網(wǎng)絡(luò)（昆蟲(chóng)、野獸、鳥(niǎo)群、魚(yú)群等）。,10,Barabási指出，應(yīng)重視利用網(wǎng)絡(luò)科學(xué)的普遍規(guī)律來(lái)指導(dǎo)研究細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)的個(gè)性。例如，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一些細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)不是隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)，而是無(wú)標(biāo)度網(wǎng)絡(luò)。研究細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)可能采取兩種方法：一是自底向上，即從基因、蛋白質(zhì)、模體、模塊到大規(guī)模組織；二是自頂向下，即從網(wǎng)絡(luò)的無(wú)標(biāo)度和分層特性到模塊和分子。無(wú)論用哪種方法，都要注意研究細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)的

11、局部和全局特性，用綜合方法、從全局觀點(diǎn)來(lái)描述細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)的屬性。大多數(shù)細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)的功能是利用模塊和分子群體的相互作用實(shí)現(xiàn)的。研究還表明細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)的層次結(jié)構(gòu)特性，在許多層次上的演化過(guò)程形成了網(wǎng)絡(luò)的總體結(jié)構(gòu)。在局部區(qū)域中發(fā)生的變化不斷積累，使得小而高度集成的模塊可以慢慢地?cái)D壓大而集成度較低的模塊，逐漸淘汰已存在的模塊，更進(jìn)一步提高了細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)的適應(yīng)性、復(fù)雜性和生存能力。研究這種演化過(guò)程將變革生物學(xué)、醫(yī)學(xué)的研究和應(yīng)用。,11,Barabási

12、認(rèn)為，盡管在過(guò)去數(shù)年中取得了重要的進(jìn)展，網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)仍在它的幼年期。今后需要發(fā)展新的理論方法，研究生物網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)、模體集群的動(dòng)力學(xué)及生物學(xué)功能，提高數(shù)據(jù)收集能力。特別需要研制在空間和時(shí)間方面都能達(dá)到高分辨率和高精確度的定量分析工具，用來(lái)研究各種不同類(lèi)型細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)、動(dòng)力學(xué)、相互作用、信號(hào)系統(tǒng)等數(shù)據(jù)。由于很難收集細(xì)胞內(nèi)部狀態(tài)、位置、功能變化的實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)，所以目前網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)大多數(shù)的研究工作只是在有選擇的環(huán)境和簡(jiǎn)化的空間中，概略地了解細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)的相

13、互作用及行為。目前，大多數(shù)研究重點(diǎn)集中在復(fù)雜細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)不同的子集中。開(kāi)展對(duì)于各種相互作用(例如新陳代謝，調(diào)節(jié)和占用空間)的綜合研究還不夠，需要進(jìn)一步全面了解小網(wǎng)絡(luò)組成的大網(wǎng)絡(luò)對(duì)細(xì)胞行為的整體影響。,12,四、網(wǎng)絡(luò)科學(xué)家提出了網(wǎng)絡(luò)醫(yī)學(xué) 在2007年7月26日出版的《New England Journal of Medicine》雜志上，Barabási在題為“網(wǎng)絡(luò)醫(yī)學(xué)——從肥胖癥到‘疾病組（Diseasome）’”的論文中

14、指出，在過(guò)去幾年中，網(wǎng)絡(luò)的作用不僅越來(lái)越多地影響到生物學(xué)和醫(yī)學(xué)研究從疾病機(jī)理到藥物發(fā)現(xiàn)的各個(gè)方面，還將進(jìn)一步影響到醫(yī)療實(shí)踐，這只是一個(gè)時(shí)間問(wèn)題。這標(biāo)志著一個(gè)新領(lǐng)域的出現(xiàn)，它將更確切地被稱(chēng)為“網(wǎng)絡(luò)醫(yī)學(xué)”。,13,Barabási在2011年1月出版的《Nature》雜志發(fā)表“網(wǎng)絡(luò)醫(yī)學(xué)：基于網(wǎng)絡(luò)治療人類(lèi)疾病的醫(yī)學(xué)方法”專(zhuān)題文章指出：在人體細(xì)胞中，鑒于分子組分之間功能的相互依存關(guān)系,一種疾病很少是一個(gè)單一基因變異的結(jié)果，而是在細(xì)胞內(nèi)

15、和細(xì)胞間復(fù)雜的聯(lián)系網(wǎng)絡(luò)被擾動(dòng)的反映，該網(wǎng)絡(luò)連接著各種組織和器官系統(tǒng)。網(wǎng)絡(luò)醫(yī)學(xué)是新興工具，它提供一個(gè)平臺(tái)，不僅能系統(tǒng)地研究某種疾病的分子復(fù)雜性，及導(dǎo)致疾病的模塊和途徑，而且還可研究不同（病理）表型分子之間的關(guān)系。在這個(gè)方向的研究進(jìn)展，對(duì)于識(shí)別新的疾病基因，對(duì)于通過(guò)全基因組相互關(guān)系研究和全基因組測(cè)序來(lái)研究變異并揭示與疾病相關(guān)變異在生物學(xué)方面的機(jī)理，對(duì)于確定復(fù)雜疾病的藥物靶點(diǎn)和生物標(biāo)志，均是必不可少的。,14,Barabasi指出，網(wǎng)絡(luò)醫(yī)學(xué)的

16、重要內(nèi)容就是了解細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)、疾病網(wǎng)絡(luò)及社會(huì)網(wǎng)絡(luò)之間的相互作用：1. 了解在底層的細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)中與基因調(diào)控、代謝和蛋白質(zhì)相互作用有關(guān)的的功能，對(duì)于了解人類(lèi)疾病有特別重要的意義。2. 中間層是人類(lèi)疾病網(wǎng)絡(luò)。如果作為網(wǎng)絡(luò)兩個(gè)節(jié)點(diǎn)的兩種疾病有共同的遺傳基因或功能來(lái)源，則將它們連接。3. 位于頂層的社會(huì)網(wǎng)絡(luò)包括人與人之間所有相互作用關(guān)系（例如家庭、朋友及性關(guān)系，還有近鄰者之間的交往等），這些網(wǎng)絡(luò)在病原體的擴(kuò)散中起重要作用。,15,2008年日本東

17、北大學(xué)生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)研究生院教授Yoshitomo Oka在政府資助下開(kāi)展了“利用‘網(wǎng)絡(luò)醫(yī)學(xué)’征服信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)疾病”研究。他描繪了網(wǎng)絡(luò)醫(yī)學(xué)的體系框架圖，如右圖所示。這是以環(huán)境為背景，由疾病組（包括癌癥、免疫和代謝等疾病）、器官網(wǎng)絡(luò)及分子網(wǎng)絡(luò)組成的三層網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)。前第6頁(yè)中的中醫(yī)經(jīng)絡(luò)就類(lèi)似于右圖中的“器官網(wǎng)絡(luò)”。,16,Oka等人的研究表明，體液因素包括脂肪細(xì)胞因子、神經(jīng)元回路及神經(jīng)系統(tǒng)等，構(gòu)成了一個(gè)重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和代謝調(diào)控機(jī)制。通過(guò)體液因素的

18、傳輸通道，大腦獲得來(lái)自周邊器官組織的各種代謝信息并對(duì)人體實(shí)施代謝調(diào)控。在當(dāng)今的營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩時(shí)代，他們預(yù)計(jì)上述發(fā)現(xiàn)將促進(jìn)研究治療肥胖癥和糖尿病的新療法。他們?cè)谘芯啃盘?hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)和人類(lèi)疾病之間的關(guān)系中取得了新的進(jìn)展，他們開(kāi)辟了網(wǎng)絡(luò)醫(yī)學(xué)研究的一個(gè)新領(lǐng)域。,17,,最近，日本東北大學(xué)醫(yī)學(xué)研究生院宣布：預(yù)定2012年4月開(kāi)設(shè)網(wǎng)絡(luò)醫(yī)學(xué)課程，現(xiàn)已開(kāi)始招5名博士生。,,18,2007年，M. A. Pujana等將計(jì)算機(jī)建模和實(shí)驗(yàn)技術(shù)兩者結(jié)合起來(lái)，構(gòu)建了乳腺

19、癌的基因網(wǎng)絡(luò)。Pujana指出，要了解癌癥的易感性和發(fā)病的分子機(jī)制，必需深入研究在復(fù)雜細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)中癌癥基因突變產(chǎn)物的影響作用。他們從4種已知的乳腺癌腫瘤抑制基因開(kāi)始研究，根據(jù)來(lái)自不同物種基因組和蛋白質(zhì)組的數(shù)據(jù)，建成了上述網(wǎng)絡(luò)，包括118個(gè)基因，涉及與866種功能相關(guān)的相互作用。他們通過(guò)酵母雙雜交和免疫共沉淀分析，確認(rèn)了乳腺癌基因網(wǎng)絡(luò)的組成，深入研究了乳腺癌易感性和中心體功能異常與該網(wǎng)絡(luò)中各種基因的連接度之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)在上述網(wǎng)絡(luò)中的一種H

20、MMR基因座（locus）對(duì)引發(fā)乳腺癌有較大作用。他們認(rèn)為利用上述網(wǎng)絡(luò)模型還可以發(fā)現(xiàn)更多的癌癥基因。,19,2009年，西班牙巴塞羅那的生物醫(yī)學(xué)研究所及超級(jí)計(jì)算中心的A. Zanzoni等介紹了在蛋白質(zhì)交互網(wǎng)絡(luò)和人類(lèi)疾病之間存在許多意想不到的關(guān)系，根據(jù)在該網(wǎng)絡(luò)內(nèi)包含的信息揭示了一些復(fù)雜病理過(guò)程新的分子機(jī)制。例如，Schuster-Bockler和Bateman（2008）發(fā)現(xiàn)在65種疾病中發(fā)生的199種基因突變均導(dǎo)致了蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)

21、的變化并引發(fā)疾病。疾病基因突變可以改變蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)，有些突變可以切斷網(wǎng)絡(luò)的連接并導(dǎo)致某些功能缺失，另一些突變可以可以改變網(wǎng)絡(luò)的連接并導(dǎo)致某些有害功能增加。科學(xué)家們?cè)谘芯康鞍踪|(zhì)交互網(wǎng)絡(luò)和人類(lèi)疾病之間的關(guān)系中取得的進(jìn)展，開(kāi)辟了網(wǎng)絡(luò)醫(yī)學(xué)研究的又一個(gè)新領(lǐng)域。,20,近年來(lái)，一些科學(xué)家發(fā)現(xiàn)在一些良好連接的致病基因之間的相互作用網(wǎng)絡(luò)可引發(fā)許多疾病。這種新穎的觀點(diǎn)促使制藥業(yè)在研發(fā)新藥物中，將以往常用的藥物發(fā)現(xiàn)的“基因轉(zhuǎn)移中心模式”轉(zhuǎn)變?yōu)椤?/p>

22、網(wǎng)絡(luò)/通道中心方法”，構(gòu)建用于研發(fā)新藥物的靶標(biāo)網(wǎng)絡(luò)。他們認(rèn)為，確定病理學(xué)的相互作用網(wǎng)絡(luò)及靶標(biāo)網(wǎng)絡(luò)可以擴(kuò)展對(duì)于發(fā)病機(jī)理的認(rèn)識(shí)，并可以幫助尋找治療人類(lèi)疾病的新藥物靶點(diǎn)。2004年，H. Kitano的研究表明，生物的疾病系統(tǒng)可以利用備份的通路、功能和自衛(wèi)機(jī)制來(lái)抵御藥物治療。因此，采用網(wǎng)絡(luò)醫(yī)學(xué)的治療方法及選擇新的藥物靶點(diǎn)也應(yīng)考慮致病網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，例如將蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)中致病的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)作為治療重點(diǎn)及藥物靶點(diǎn)，以便最大限度地破壞致病的機(jī)制。,

23、21,五、網(wǎng)絡(luò)醫(yī)學(xué)和網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)將促進(jìn)中西醫(yī)結(jié)合并融入未來(lái)的世界醫(yī)學(xué) 多學(xué)科交叉與融合是新世紀(jì)科學(xué)技術(shù)發(fā)展的大趨勢(shì)。我國(guó)建國(guó)以來(lái)一直大力推行“中西醫(yī)結(jié)合”，中西醫(yī)學(xué)融合勢(shì)在必行，二者融合的方法與技術(shù)，應(yīng)根據(jù)現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)發(fā)展的實(shí)際，走繼承發(fā)揚(yáng)、開(kāi)拓創(chuàng)新之路?，F(xiàn)在，已有學(xué)者開(kāi)始利用網(wǎng)絡(luò)科學(xué)、網(wǎng)絡(luò)醫(yī)學(xué)和網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)來(lái)研究中醫(yī)學(xué)。網(wǎng)絡(luò)醫(yī)學(xué)和網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)可望提供中醫(yī)和西醫(yī)都較能接受的理論和實(shí)踐平臺(tái)，提供兩者新的學(xué)術(shù)交流合作通道。,22,網(wǎng)絡(luò)

24、生物學(xué)和網(wǎng)絡(luò)醫(yī)學(xué)與中醫(yī)經(jīng)絡(luò)學(xué)有密切關(guān)系。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為人體經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)有12個(gè)網(wǎng)絡(luò)，通過(guò)測(cè)定和改變網(wǎng)絡(luò)的輸入和輸出來(lái)調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的狀態(tài)。中醫(yī)學(xué)的缺點(diǎn)在于，它只能進(jìn)行“黑箱操作”，不能解釋網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部、在分子層次的結(jié)構(gòu)和動(dòng)力學(xué)過(guò)程。而網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)和網(wǎng)絡(luò)醫(yī)學(xué)則研究如何把生物網(wǎng)絡(luò)化為“白箱”，不僅要了解網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)和功能，還要揭示出網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部各組分的相互作用和演化規(guī)律。 網(wǎng)絡(luò)科學(xué)與傳統(tǒng)中西醫(yī)交叉融合必將加快中西醫(yī)的發(fā)展并最終融入未來(lái)世界醫(yī)學(xué)的大海中