普樂可復與骨髓移植

1、普樂可復與骨髓移植,內容簡要,普樂可復產品簡介普樂可復與環(huán)孢素的區(qū)別普樂可復在骨髓移植的應用,發(fā)展簡史和現狀,名稱:FK506研究名Tacrolimus英語通用名他克莫司中文通用名Prograf (PRG)英語商品名普樂可復中文商品名,發(fā)展簡史和現狀,,,,1982年于研究中心后方的小山丘土壤中篩選出數種鏈霉菌,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

2、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

3、,,,,,,,,已上市（自社） 26,,已上市（代理） 41,,,已註冊,申請中 4,至2003年已在世界67個國家(地區(qū))上市,,至2003年累計計使用人數: 165,000人全球有關普樂可復文獻累計超過 14,000例,新移植患者普樂可復使用率,普樂可復已成為世界公認的移植領域的標準治療藥物,（％）,,OPEN/SRTR 2006年度報告：至2005年79％腎移植受者服用普樂可復治療,目前狀況,肝移植：首選

4、胰腎聯合移植：首選腎移植：基礎、搶救心移植:基礎、搶救其他：搶救、基礎,普樂可復劑型,,*賦形劑 : 口服劑型：乳糖, Hydroxyl propylmethylcellulose, Mg stearate. , croscarmellose Na 靜脈注射 : 聚乙烯氫化蓖麻油(HCO60), 酒精,普樂可復

5、的藥代動力學◆ 藥物吸收和生物利用度◆藥物分布◆藥物代謝◆藥物清除和排泄,普樂可復的理化性質分子式：C44H69NO12H2O分子量：822道爾頓結構：大環(huán)內酯類幾乎不溶于水，可溶于甲醇、 乙醇、丙酮等有機溶劑,主要由小腸（空腸、十二指腸）吸收普樂可復的吸收不受膽汁影響生物利用度：個體差異大 成人20%（6-43%） 兒童25%（3-77%）進食影響吸收率和生物利用度（親脂性）達峰時間：成人1

6、.5小時，兒童2小時Cmin與AUC呈顯著相關,普樂可復吸收特點,藥物吸收和生物利用度,◆普樂可復的谷濃度是良好的監(jiān)測指標 C0min（谷濃度）與AUC有強烈相關性(r＝0.93)◆ 環(huán)孢素類藥物： * C0min（谷濃度）與AUC相關性＜ 50% 只能采納其他檢測，如2小時后藥物濃度(C2) * C2監(jiān)測不方便，存在許多缺陷,普樂可復的分布,1、全血：血漿＝ 20：1 在血液

7、中與紅細胞緊密結合，其余在血漿中的 藥物98％以上與血漿蛋白結合 （在血漿中與α-酸性糖蛋白和白蛋白結合） 2、普樂可復與紅細胞或血漿蛋白質結合有重要臨床 實用性。,普樂可復的代謝與排泄,1、肝臟代謝 通過細胞色素氧化酶P450 3A4系統 2、普樂可復的90%以上通過糞消除 以原型經尿液排出的藥物不足1％,普樂可復的清除,低清除率藥物 （6.7L/h） 清除率低及

8、大量藥物進入血循環(huán)以外的組織，故在血藥濃度 達到穩(wěn)定后的幾天應調整用藥量。成人、兒童有差別 兒童用藥量是成人的1.5-2倍大規(guī)模臨床試驗提示： * 中度肝臟損傷不影響普樂可復排泄 * 嚴重損傷（谷草>85，谷丙>850，膽紅素大于245） 會明顯降低代謝清除，故要及時調整用藥。,普樂可復與環(huán)孢素,作用機理及最新進展,普樂可復是IL-2合成抑制劑: CNI--鈣調

9、素抑制劑它抑制鈣調神經蛋白酶, 使T-輔助細胞不能 合成和釋放IL-2，降低T細胞增生,作用機理及最新進展,普樂可復與環(huán)孢素的區(qū)別：越來越多的證據表明普樂可復在分子水平上發(fā)揮的效應與環(huán)孢素并不相同，其效應與IL-2合成減少并沒有必然的相關性。原因：普樂可復與FKBP-12結合；而環(huán)孢素結合于環(huán)胞嗜素（Cyclophilin）這些獨特的蛋白質在細胞內可能也有其他的靶位，也有可能普樂可復和環(huán)孢素會與細胞內其他蛋白質結合。

10、,普樂可復的臨床應用特點,普樂可復與環(huán)孢素除共同作用于IL-2外，機理上尚存在以下區(qū)別： -- 抑制 IL-10表達 － 腎毒性小不促進轉化生長因子? （TGF- ? ）表達不影響P糖蛋白（轉運蛋白）的表達抗移植物抗體生成少類激素作用,普樂可復的臨床應用特點,臨床試驗證明，與環(huán)孢素比較，普樂可復有以下幾個方面利益點：更少的急性排斥反應更少的糖皮質激素耐受的排斥反應較少的慢性排斥的趨勢改善患者

11、和移植器官的整體生存的趨勢較少的心血管副作用較少的腎毒性較少的容貌改變,給藥劑量及途徑,服藥時間：空腹 (至少在餐前1小時）或 餐后2-3小時 ◆ 環(huán)孢素轉換為普樂可復口服 - 環(huán)孢素停藥24小時后開始口服普樂可復，三天達穩(wěn) 態(tài)后測血，依血藥濃度及臨床反應調整劑量 ◆ 靜脈注射轉為口服制劑 于靜脈注射停藥8-12小時后給予第一次

12、口服，口服劑量可由 5倍于已知靜脈注射劑量開始，依血中濃度及臨床反應而調整,普樂可復預防GVHD,相關研究,HSCT后普樂可復（FK506）作為免疫抑制劑預防GVHD安全有效M Yanada1. Bone Marrow Transplantation (2004) 34, 331–337,SIB-HSCT FK506預防aGVHD作用 與CsA相似,M Yanada1, N Emi1,et al. Bone Mar

13、row Transplantation (2004) 34, 331–337,SIB-HSCT FK506預防cGVHD作用優(yōu)于CsA,P=0.0220,M Yanada1, N Emi1,et al. Bone Marrow Transplantation (2004) 34, 331–337,unrelated-BMT FK506預防aGVHD作用優(yōu)于CsA,P<0.0001,M Yanada1, N Emi1,et al.

14、Bone Marrow Transplantation (2004) 34, 331–337,P=0.0073,unrelated-BMT 使用FK506總生存率優(yōu)于CsA,M Yanada1, N Emi1,et al. Bone Marrow Transplantation (2004) 34, 331–337,北大人民醫(yī)院臨床觀察,觀察用普樂可復(FK506) 替換環(huán)孢素A(CsA)治療和預防HSCT后急性移植物抗宿主病的有效性和

15、安全性,方 法,病例選擇： 移植后100天內將基礎免疫抑制劑環(huán)孢素A更換為普樂可復患者27例性別：男性22例，女性5例年齡：16歲-50歲，中位年齡31歲原發(fā)疾?。?AML7例，ALL8例，CML-CP6例，CML-AP3例，MDS-RAEB1例，骨髓增殖性疾病1例，淋巴瘤白血病1例 配型情況： 同胞全合者9例，親緣單倍型半相合者17例，非血緣供者1例。 更換為普樂可復的時間：移植后+13天至+95

16、天，平均為44天觀察時間：移植后半年至34個月，平均12個月,普樂可復用于急性GVHD的預防和治療安全有效 （有效率82.4％,存活率70.4%）需加強免疫抑制的患者可以應用 II-IV度GvHD患者 CsA濃度難以達標者在不能耐受CsA的患者中可以應用(100%改善) 肝臟損害/竇緩/癲癇/微血管病性溶血/近事遺忘等用普樂可復替換治療后半年,患者的膽固醇、甘油三酯較替換前明顯降低 (P<0.0

17、5) 副作用:高血糖,結 果,普樂可復替代環(huán)孢菌素,Gerull 2004,普樂可復替代環(huán)孢菌素,Gerull 2004,普樂可復替代環(huán)孢菌素,Gerull 2004,普樂可復用于預防和治療GVHD是安全有效,結 果,方法 2004.1.1-2006.7.31 allo-HSCT FK組(29例)：FK506 0.03mg/kg ivgtt

18、 -1d~ CsA組(78例)：CsA 2-3mg/kg ivgtt -1d~ 每組：MTX 15mg/m2 d1, 10mg/m2 d3,6,11 MMF 1.5mg d7~ (URD-HSCT或不全相合親緣造血干細胞移植) 隨訪期：32天－934天,天津血研所臨床觀察,結 果,aGvHD發(fā)生率,,aGvHD累積發(fā)生率,移植后天數(d),

19、48.8%,44.8%,II-IV度aGvHD累積發(fā)生率,III-IV度aGvHD累積發(fā)生率,29.5%,10.3%,12.6%,0.3%,小 結,中國醫(yī)學科學院血液病醫(yī)院經驗:FK506或CsA聯合MP／MMF等作為一線藥物，能有效防治allo-HSCT后GvHD的發(fā)生與發(fā)展。與CsA相比，FK506更能控制II-IV度GvHD 的發(fā)生。CsA治療無效的aGvHD病例，FK506可能有效。cGvHD： Cs

20、A ? FK506?,藥物副作用,普樂可復治療GVHD,普樂可復治療重度GVHD —— 北京307醫(yī)院,《中華器官移植雜志》2000年21卷第5期,普樂可復治療重度GVHD —— 北京307醫(yī)院,《中華器官移植雜志》2000年21卷第5期,普樂可復用于骨髓移植后的預防治療安全有效，尤其可以防治HSCT后II-IV度GvHD的發(fā)生與發(fā)展。普樂可復可以用于治療骨髓移

21、植術后發(fā)生GvHD的患者。,小 結,普樂可復給藥劑量及調節(jié),北醫(yī)大道培醫(yī)院使用經驗：,適應癥： ★ GVHD患者 ★ 環(huán)孢素不耐受者 如肝腎毒性、多毛癥、牙齦增生等 ★ 免疫高危人群如排斥反應較強者 劑 量：0.03mg/kg.d（注射液）使用時間：3

22、0－40天？（可口服時改口服制劑） 根據血藥濃度及腎功能調節(jié)普樂可復的用量濃度：同肝腎移植要求測血頻率：同肝腎移植,骨髓移植國外文獻普樂可復血藥濃度,Transplantation.20020727;74(2)236.Tac+methotrexate+methylprednisolone prevents acute but not chronic GVHD in unrelated bone marrow