氨基糖苷類抗生素zht

1、1,1,氨基糖苷類抗生素,Aminoglycosides,南華大學(xué)藥學(xué)與生物科學(xué)學(xué)院藥理學(xué)教研室 張海濤Email:hellozht@qq.com,2,2,藥物發(fā)展史,The first aminoglycoside antibiotics was isolated by Selman Abraham Waksman in 1944 from a soil fungus, Streptomyces griseus. The No

2、bel Prize in Physiology or Medicine 1952,3,3,1957年，人們從卡那霉素鏈霉菌Streptomyces kanamyceticus中提取出卡那霉素，用于治療革蘭氏陰性菌感染，為解決卡那霉素耐藥菌株的問題，人們在卡那霉素的基礎(chǔ)上進行改造，開發(fā)了阿米卡星、妥布霉素等新藥,1963年，人們從小單孢菌發(fā)酵液中分離了慶大霉素，這是一種氨基糖苷類物質(zhì)的混合物，有較好的抗革蘭氏陰性菌和相對低的毒性，應(yīng)用比較

3、廣泛,1970年代，人們又從鏈霉菌中提取出了新霉素、核糖霉素等新的氨基糖苷類抗生素，這些新藥雖然抗菌活性沒有此前發(fā)現(xiàn)的藥物高，但是耳毒性和腎毒性卻大大降低，比較早的氨基糖苷類藥物更加安全,藥物發(fā)展史,4,4,,天然氨基糖苷類,分 類,阿米卡星、奈替米星 異帕卡星、阿貝卡星,來自鏈霉菌屬,來自小單胞菌屬,鏈霉素、卡那霉素

4、 新霉素、妥布霉素 大觀霉素,慶大霉素、西索米星,半合成氨基糖苷類,小諾米星、福提米星,,,,,5,5,氨基糖苷類抗生素共性,來源化學(xué)結(jié)構(gòu)相似體內(nèi)過程相似 抗菌作用和機制相似 耐藥性相似臨床用途相似 不良反應(yīng)相似,6,6,一、來源化學(xué)結(jié)構(gòu)相似,由鏈霉菌和小單孢菌產(chǎn)生以及人工半合成的一類抗

5、生素，均呈弱堿性,氨基糖 + 氨基環(huán)醇（苷元）,I 氨基糖,II氨基環(huán)醇（苷元）,7,7,二、體內(nèi)過程相似,1.吸收:為有機堿，水溶性大而脂溶性小，口服難吸收，僅用于腸道感染和腸道消毒；肌注或靜脈給藥(不多)2.分布:除鏈霉素外，血漿蛋白結(jié)合率低（﹤10％）； 主要分布于細胞外液（如胸、腹腔液及心包液等）而在組織細胞內(nèi)藥物濃度較低；在耳淋巴液和腎皮質(zhì)中濃度 高；可透過胎盤屏障，不易透過血腦屏障3.代謝排泄

6、:不被代謝，約90％的原形經(jīng)腎小球濾過排 泄，尿藥濃度高，半衰期2-3小時,8,8,三、抗菌作用和機制相似,1、G-菌：對G-桿菌有強大的殺滅作用； 對G-球菌效果差 2、G+球菌：耐藥金葡菌：有效 鏈球菌：無效 3、結(jié)核桿菌：鏈霉素、卡那霉素、阿米卡星4、MRSA和MRSE：有效4、腸球菌、厭氧菌：無效

7、,抗菌譜,9,9,抗菌特點,對需氧菌有效（氧依賴性的主動轉(zhuǎn)運過程），對厭氧菌無效（天然耐藥）有濃度依賴性（峰濃度）：殺菌效率與濃度相關(guān)在堿性環(huán)境中抗菌作用增強抗菌后效應(yīng)（PAE）：本類藥對G-桿菌明顯。體外試驗結(jié)果，一般是1～3h，體內(nèi)PAE試驗更長首次接觸效應(yīng)（FEE）,10,10,抗菌機制,抑制蛋白質(zhì)合成的全過程（起始、延伸、終止） 細菌蛋白質(zhì)的合成過程：見動畫 1.起始階段：抑制30S亞基始動復(fù)合物和70S亞基始動

8、復(fù) 合物的形成； 2.延伸階段：與30S亞基的P10蛋白結(jié)合，致A位歪曲， mRNA錯譯，阻止移位； 3.終止階段：阻止終止密碼子與A位結(jié)合；阻止70S亞基 的解離干擾細菌胞漿膜通透性,靜止期快速殺菌藥,11,11,氨基苷類,氨基苷類,,,,,12,12,細菌核糖體30S小亞基與翻譯起始因子IF1、IF2、IF3等結(jié)合并在IF3的引導(dǎo)下30S

9、小亞基附著在mRNA的起始信號部位,在IF2的作用下，細菌體內(nèi)的負責(zé)轉(zhuǎn)運甲硫氨酸的轉(zhuǎn)運RNA（tRNA）反密碼子環(huán)上的反密碼子UAC與mRNA上的起始密碼子AUG互補配對，并與核糖體50S大亞基結(jié)合形成70S起始復(fù)合物,攜帶著甲硫氨酸的tRNA位于50S大亞基的P位點上，當攜帶著下一個氨基酸的tRNA按反密碼子與密碼子配對的原則進入50S核糖體上的A位點時，在延長因子的作用下，P位點上氨基酸的羧基與A位點上氨基酸的氨基脫水縮合形成肽鍵，

10、然后，核糖體沿mRNA向（P—A）方向移動，這時，原處于A位點的氨基酸進入P位點，空出A位點留待下一個新的氨基酸進入。,抗菌機制,13,13,細菌核糖體,真核細胞核糖體,,,14,14,干擾細菌胞漿膜的通透性,破壞細菌體屏障保護作用離子吸附作用插入異常膜蛋白,15,15,G- cellenvelope,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,16,16,四、耐藥性相似,產(chǎn)生鈍化酶 乙酰化酶；腺苷化酶；磷酸化酶

11、 分別把這些基團連接到氨基糖苷類的氨基或羥基上，使藥物不能與核糖體結(jié)合而失效。 不同類型的酶可滅活不同的氨基糖苷類抗生素，有的酶可以滅活多種藥物，有的只能滅活少數(shù)藥物，這就是該類藥物之間，有的有交叉耐藥性，而有的則無的原因,17,17,四、耐藥性相似,2. 細胞膜通透性下降如：綠膿桿菌對鏈霉素的耐藥（通過改變外膜膜孔蛋白的結(jié)構(gòu)，降低了膜的通透性，使菌體內(nèi)藥物濃度下降)3. 靶位修飾如結(jié)核桿菌對鏈霉素的耐藥(細菌核糖

12、體30S亞基靶蛋白上12S蛋白質(zhì)上一個氨基酸被取代，對鏈霉素的親和力降低)4. 缺乏主動轉(zhuǎn)運功能厭氧菌對氨基糖苷類的耐藥,18,18,五、臨床用途相似,用于敏感需氧G-桿菌所致全身感染腦膜炎，呼吸道，泌尿道，皮膚，燒傷，創(chuàng)傷、關(guān)節(jié)感染等；敗血癥、肺炎、腦膜炎等嚴重感染多需要聯(lián)合應(yīng)用其它抗G-菌的抗菌藥（三代頭孢等）用于消化道感染、腸道術(shù)前準備、肝昏迷局部感染鏈霉素、卡那霉素及阿米卡星可用于結(jié)核病,19,19,六、不良

13、反應(yīng)相似,1.耳毒性：損害第8對腦神經(jīng)，包括：前庭神經(jīng)損害：眩暈、頭昏、惡心、嘔吐； 視力減退、共濟失調(diào)耳蝸神經(jīng)損害：耳鳴、聽力降低 、甚至永久性耳聾 機制：內(nèi)耳淋巴液藥物濃度過高，損害內(nèi)耳柯蒂器內(nèi)、外毛細胞的糖代謝及能量代謝，導(dǎo)致內(nèi)耳毛細胞膜上鈉鉀離子泵發(fā)生障礙，終使毛細胞功能受損。一旦聽力喪失，即使停止用藥也難以恢復(fù),20,20,六、不良反應(yīng)相似,預(yù)防： ⑴ 詢問早期癥狀（眩暈、耳鳴），檢查聽力;

14、 ⑵ 避免與有耳毒性的藥物合用，如萬古霉素、高效利尿 藥呋噻米、依他尼酸及脫水藥甘露醇合用 ⑶ 鎮(zhèn)靜催眠藥、H1受體阻斷藥可掩蓋其耳毒性，避免合 用；兒童、老人、孕婦禁用,21,21,鄭州晚報 聾啞人為何逐年增多？,報道：我國每年新增三萬名聾啞兒童，在一對夫婦只有一個孩子的今天，為何聾啞人為何逐年增多？ 先天性 92例 21.30%432例

15、 后天性 322例 74.50% 疾病致聾 34例 10.56% 322例 藥物致聾 288例 89.44%,鏈霉素 202 例 70.14%聯(lián)合用藥51例17.7%三歲以前致聾 95.84%,不合理用藥67.33%,,,,,22,22,1999年5月衛(wèi)生部醫(yī)政司頒布《常用耳毒性藥物臨床使用規(guī)范》,

16、6歲以下兒童、孕婦和65歲以上老人禁用特殊情況例外，如結(jié)核性腦膜炎、鼠疫、土拉菌病等,23,23,2.腎毒性損害腎小管，上皮細胞溶酶體破裂，線粒體損害新霉素>卡那霉素>慶大霉素>妥布霉素>阿米卡星>鏈霉素 尿量每8小時少于240ml,應(yīng)立即停藥！ 表現(xiàn)：蛋白尿、管型尿、血尿、氮質(zhì)血癥等； 預(yù)防：定期檢查腎功能；避免與腎毒性的藥物合用，如第一代頭孢菌素、萬古霉素、多黏菌素注意：隨著用藥

17、劑量增加，積聚逐漸增加，而排泄卻緩慢，應(yīng)用10天以上易發(fā)生腎毒性。故使用時應(yīng)注意限速、限量，注意監(jiān)測腎功能和血藥濃度，如有變化應(yīng)及時停藥,六、不良反應(yīng)相似,24,24,3.神經(jīng)肌肉麻痹與給藥劑量和給藥途徑有關(guān)，可引起心肌抑制、血壓下降、肢體癱瘓和呼吸衰竭，易誤診為過敏性休克該類藥可阻滯運動神經(jīng)-肌肉接頭，與劑量和給藥途徑有關(guān)，重癥肌無力者優(yōu)易發(fā)生，可致呼吸困難原因：可能是氨基糖苷類與Ca2+結(jié)合，或在突觸前膜與Ca2+競爭鈣結(jié)合部

18、位，阻止Ca2+參與乙酰膽堿的釋放所致防治：避免與肌松藥、全麻藥合用，血鈣過低, 重癥肌無力者禁或慎用，一旦發(fā)生可采用新斯的明和鈣劑搶救,六、不良反應(yīng)相似,25,25,4.過敏反應(yīng)（以鏈霉素多見）,表現(xiàn)：嗜酸性粒細胞增多、皮疹、藥熱、過敏性休克、接觸性皮炎等特點：過敏性休克發(fā)生率低，但死亡率高。鏈霉素發(fā)生率僅次于青霉素G，注射前作皮試，陰性者使用防治 ：⑴ 皮試 ⑵ 葡萄糖酸鈣 + 腎上腺素,六、不良反應(yīng)相似

19、,26,26,用藥分析,患者，女， 32歲，不潔飲食后出現(xiàn)臍周腹痛、水樣便、嘔吐，社區(qū)就診，多次吐瀉后全身乏力明顯，無發(fā)熱，體查：T 37 ℃，R 20次/min，P 86次/min，BP 110/85 mm Hg，腹平、軟，臍周壓痛、無反跳痛，腸鳴音活躍。實驗室檢查：大便常規(guī)：白細胞(+++)、潛血(-)，血常規(guī)：WBC11.5×109/L，N 0.8。臨床診斷：急性胃腸炎。處方：0.9%氯化鈉注射液250 ml+慶大霉素1

20、6萬u、5%葡萄糖氯化鈉注射液250 ml+西咪替丁0.4 g、5%葡萄糖注射液250 ml+維生素C 2.0 g+10%氯化鉀注射液5 ml。輸液速度40~50滴/min。第一組輸液為慶大霉素組，第二組為西咪替丁組，第二組輸液進行20 min后，患者突然出現(xiàn)胸悶、氣促，隨之呼吸困難，口唇發(fā)紺，測血壓90/60 mm Hg，R 28次/min，無皮疹，無抽搐，未出現(xiàn)意識障礙及肢體活動障礙，無喉頭堵塞感，立即停止原輸液，按抗過敏治療方案處

21、理，通暢呼吸道、給氧，應(yīng)用非那根、地塞米松、鈣劑等，約20 min癥狀完全緩解,27,27,急性胃腸炎是社區(qū)常見疾病，治療方案普遍是抗菌+補液 對于成人、非高齡患者，由于氨基糖苷類不用皮試，對于引起腸道感染的致病菌有效，常是此類疾病的首選抗菌藥物，伴隨嘔吐等胃部不適，常加用西咪替丁。,西咪替丁是H2受體阻斷藥，主要藥理作用是競爭性阻斷壁細胞基膜上的H2受體，有與氨基糖苷類藥物相似的神經(jīng)肌肉阻滯作用，靜脈應(yīng)用偶可導(dǎo)致血壓下降、心跳呼吸驟

22、停,氨基糖苷與西咪替丁的合用、神經(jīng)肌肉阻滯作用加強，此病人考慮傾向于神經(jīng)肌肉阻滯、導(dǎo)致呼吸抑制的發(fā)生。臨床急救時不能拘泥于考慮是否為過敏或是不良反應(yīng)，應(yīng)綜合考慮搶救方案,28,28,,氨基苷類對酶的穩(wěn)定性與不良反應(yīng)比較,,藥物,對滅活 酶穩(wěn)定性,不良反應(yīng),,過敏反應(yīng),耳毒性,腎毒性,N-M接頭 阻斷,,鏈霉素 + ++ ++/+++ +

23、 ++ 卡那 + + ++/+++ ++ ++ 慶大 ++ + ++ ++ +/ ++ 妥布 ++ + +/++ +/ ++

24、 +/ ++ 阿米 +++ + ++ ++ +/ ++ 西索 ++ + ++ +/++ +/ ++ 奈替 +++ + + +

25、 ？,,29,29,常用聯(lián)合用藥,青霉素類/頭孢菌素類+氨基糖苷類,繁殖期殺菌G+強,靜止期殺菌G-強,,,,,協(xié)同作用,兩者不可混合在一起進行注射，而應(yīng)先注射繁殖期殺菌劑1h后再注射靜止期殺菌劑,β-內(nèi)酰胺環(huán)可與氨基糖連接聚合，藥物失效,30,30,大環(huán)內(nèi)酯類+氨基糖苷類,可加強對鏈球菌的作用，使大環(huán)內(nèi)酯類抗菌作用加強,注意都有耳毒性，如使用過程中出現(xiàn)耳鳴、聽覺障礙需立即停藥,喹諾酮類+氨基糖苷類,均為殺菌

26、劑且都對G-菌作用較強，不主張合用,31,31,常用氨基糖苷類抗生素,本類藥中第一個用于臨床，亦是第一個抗結(jié)核藥，開創(chuàng)了結(jié)核病治療新紀元。1944年美國賽爾曼.瓦克斯曼從鏈霉菌中分離得到，是繼青霉素后第二個生產(chǎn)并用于臨床的抗生素，其在1952年獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎體內(nèi)過程1.口服不易吸收，肌注2.有效血濃度可維持6～8小時3.主要分布于細胞外液，不易透過血腦屏障4.大部分通過腎小球過濾,鏈霉素（Streptomycin）,

27、32,32,1.抗菌譜：對結(jié)核桿菌、G-桿菌作用強，對綠膿桿菌無效 2.耐藥性：細菌對鏈霉素易產(chǎn)生耐藥性 3.臨床應(yīng)用:（1）鼠疫、兔熱病—首選 （2）結(jié)核?。? 其他抗結(jié)核藥 （3）細菌性心內(nèi)膜炎：+ 青霉素 （4）布魯菌?。? 四環(huán)素4.不良反應(yīng)：耳毒性最常見（前庭損害為主） 其次為肌毒性過敏性休克，亦有腎毒性,現(xiàn)已少用,33,33,邰麗華 —— 2歲時因高熱注射鏈霉素而失去了聽力。 2009年9

28、月14日，她被評為100位新中國成立以來感動中國人物之一,34,34,慶大霉素（Gentamycin）,4.體內(nèi)過程：腸道吸收少，主要由肌肉注射和靜注。部分經(jīng)膽汁入腸道，膽汁濃度可達血藥濃度的60%-80%,臨床最常用的氨基糖苷類抗生素 1、對G-桿菌包括綠膿桿菌作用強，金葡菌有效，結(jié)核菌療效差或無效；2、臨床用于（1）一般G-桿菌感染—首選 （2）綠膿桿菌感染：+

29、 羧芐 （3）泌尿系手術(shù)前后預(yù)防感染，口服用于腸道感染及術(shù)前準備 （4）局部用于皮膚、粘膜及五官的感染3、耳毒性以前庭損害為主，可逆性腎損害也多見,35,用藥分析,36,36,卡那霉素 （Kanamycin）,抗菌譜與鏈霉素相似，對結(jié)核桿菌有效，但對綠膿桿菌無效。耐藥性多見，不作為細菌感染治療的首選藥不良反應(yīng)以耳蝸神經(jīng)損害為多見。臨床少用

30、，可作為二線抗結(jié)核藥,37,37,阿米卡星（Amikacin，丁胺卡那霉素）,1. 抗菌譜最廣的氨基糖苷類，對結(jié)核、綠膿桿菌 均有效; 2. 對鈍化酶穩(wěn)定，不易產(chǎn)生耐藥性 3. 對常用氨基糖苷類耐藥菌株的感染—首選,38,38,妥布霉素(Tobramycin）,抗菌作用與慶大霉素相似。臨床應(yīng)用與慶大霉素相同。 對綠膿桿菌的作用較慶大強，且無交叉耐藥；主要用于治療綠膿桿菌感染（其作用比慶大霉素強2～4倍，且對慶大霉

31、素耐藥者有效）各種嚴重的G-菌感染，一般不宜首選,39,39,奈替米星（ Netilmicin）,為西素米星半合成氨基甙類抗生素，廣譜抗菌。特點：與慶大霉素相似，不易產(chǎn)生耐藥性，與其他藥物無交叉耐藥 ，對不少耐慶大霉素、西素米星或耐青霉素類抗生素的金葡菌也有效。對G+球菌的作用強于其他氨基糖苷類耳、腎毒性是氨基糖甙中最低的。,40,40,大觀霉素 （Spectinomycin，淋必治）,臨床唯一的適應(yīng)癥是無并發(fā)癥的淋病限于對青

32、霉素、四環(huán)素等耐藥菌株引起的淋病或?qū)η嗝顾剡^敏的淋病患者,41,41,,耳毒性、腎毒性最大 禁止全身使用，僅口服用于腸道感染、 腸道手術(shù)前消毒及肝昏迷患者,新霉素 （Neomycin）,42,42,優(yōu)點：抗菌譜窄，對需氧菌有效，尤其對需氧G- 桿菌的抗菌作用強與β-內(nèi)酰胺類抗生素呈協(xié)同作用，并可與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素聯(lián)合使用作用于蛋白質(zhì)合成的各個環(huán)節(jié)，為殺菌藥殺菌作用呈濃度依賴性；在堿性環(huán)境中抗菌活性增強具有明顯的抗生

33、素后效應(yīng)及初次接觸效應(yīng)血清蛋白結(jié)合率低；以原型藥物經(jīng)腎排泄，尿中藥物濃度高（藥物耐藥的源泉之一）性質(zhì)穩(wěn)定,,氨基糖苷類的優(yōu)缺點,43,43,缺點： 有耳、腎毒性，小兒與老人受限同類品種有交叉耐藥胃腸道吸收差治療劑量與中毒劑量之間范圍較窄，劑量不能因病情加重而加大治療劑量血濃度低，治療深部感染有時不能取得滿意的結(jié)果,44,44,45,45,46,46,思考題,1.什么叫氨基糖苷類抗生素？常用的藥物有哪些？２.鈍化酶？ ３