版肝性腦病

1、肝性腦病(hepatic encephalopathy),哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院消化內(nèi)科 薄挽瀾,概念,肝性腦病(hepatic encephalopathy，HE)過去稱肝性昏迷(hepatic coma)，是嚴(yán)重肝病引起的、以代謝紊亂為基礎(chǔ)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)的綜合征，其主要臨床表現(xiàn)是意識(shí)障礙、行為失常和昏迷。 門體分流性腦病(porto－systemic encephalopathy，PSE）強(qiáng)調(diào)門靜脈高壓

2、，肝門靜脈與腔靜脈間有側(cè)支循環(huán)存在，從而使大量門靜脈血繞過肝流入體循環(huán)，是腦病發(fā)生的主要機(jī)制。,概 念,亞臨床或隱性肝性腦病(subclinical or latent HE）指無明顯臨床表現(xiàn)和生化異常，而用精細(xì)的智力試驗(yàn)和(或)電生理檢測(cè)發(fā)現(xiàn)異常的情況的肝性腦病。主張用輕微肝性腦病（minimal hepatic encephalopathy, MHE)，表明是肝性腦病發(fā)病過程中的一個(gè)階段。,病 因,病因：肝硬化

3、、重癥肝炎、暴發(fā)性肝功能衰竭、原發(fā)性肝癌、嚴(yán)重膽道感染及妊娠期急性脂肪肝。誘因：藥物：抑制大腦和呼吸中樞，造成缺氧。 苯二氮卓類、麻醉劑、酒精增加氨產(chǎn)生、吸收及進(jìn)入大腦。蛋白質(zhì)食物攝入過多、消化道出血、感染、便秘(constipation)、低鉀導(dǎo)致代謝性堿中毒,病 因,誘因：低血容量：腎前性氮質(zhì)血癥，血氨增高利尿、腹瀉、嘔吐、出血、大量放胸腹水門體分流：腸源性氨進(jìn)入體循環(huán)手術(shù)或

4、自然分娩血管阻塞：腸源性氨進(jìn)入體循環(huán)門靜脈血栓、肝靜脈血栓原發(fā)性肝癌：肝對(duì)氨代謝能力明顯減退,發(fā)病機(jī)制,一、神經(jīng)毒素二、神經(jīng)遞質(zhì)的變化1、γ-氨基丁酸/苯二氮 （GABA/BZ）神經(jīng)遞質(zhì) 。2、假性神經(jīng)遞質(zhì) 。3、色氨酸,一、神經(jīng)毒素,氨(ammonia)是促發(fā)HE最主要的神經(jīng)毒素。消化道是氨產(chǎn)生的主要部位（腎臟和肌肉均可產(chǎn)氨），被吸收后通過門靜脈進(jìn)入體循環(huán)。腸道氨來源：①谷氨酰胺在腸上皮細(xì)胞代謝后產(chǎn)生（谷氨酰胺→

5、NH3+谷氨酸）；②腸道細(xì)菌對(duì)含氨物質(zhì)（攝入的蛋白質(zhì)及分泌的尿素）的分解（尿素→NH3+CO2）。,一、神經(jīng)毒素,存在形式：非離子型氨（NH3）、離子型氨（NH4+）NH3+H+≒NH4+氨在腸道的吸收主要以NH3彌漫入腸粘膜，結(jié)腸內(nèi)pH>6，NH3大量彌漫入血；pH<6時(shí)，則NH3從血液轉(zhuǎn)至腸腔，隨糞排泄。,一、神經(jīng)毒素,健康的肝臟可將門靜脈輸入的氨轉(zhuǎn)變?yōu)槟蛩睾凸劝滨０?，使之極少進(jìn)入體循環(huán)。肝功能衰竭時(shí)，肝臟對(duì)氨的代

6、謝能力明顯減退；當(dāng)門體分流存在時(shí)，腸道的氨不經(jīng)肝臟代謝而直接進(jìn)入體循環(huán)，血氨增高。前述的許多誘因均可致氨的生成和吸收增加，使血氨更進(jìn)一步增高。,一、神經(jīng)毒素,氨在HE中致病作用依據(jù)： ①90%的HE患者動(dòng)脈血氨明顯升高； ②降低血氨的措施對(duì)部分HE患者有效。氨對(duì)腦功能的影響 ①干擾腦細(xì)胞三羧酸循環(huán)，使大腦細(xì)胞能量供應(yīng)不足；②增加了腦對(duì)中性氨基酸(amino acid)（酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸——抑制腦功能）攝?。?一、神經(jīng)

7、毒素,③腦星形膠質(zhì)細(xì)胞含有谷氨酰胺合成酶，可促成 氨與谷氨酸合成為谷氨酰胺（很強(qiáng)的細(xì)胞內(nèi)滲 透劑）當(dāng)腦內(nèi)氨濃度增加，合成的谷氨酰胺增 加，導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞及神經(jīng)元細(xì)胞腫脹，是 腦水腫發(fā)生的重要原因；④氨還可直接干擾神經(jīng)的電活動(dòng)。,二、神經(jīng)遞質(zhì)的變化,1.γ-氨基丁酸/苯二氮 卓（GABA/BZ）神經(jīng)遞質(zhì) 大腦神經(jīng)元表面GABA受體與BZ受體及巴比妥受體緊密相連，組成GABA/BZ復(fù)合體，共同調(diào)節(jié)

8、氯離子通道。復(fù)合體中任何一個(gè)受體被激活均可促使氯離子內(nèi)流而使神經(jīng)傳導(dǎo)被抑制。,二、神經(jīng)遞質(zhì)的變化,在氨的作用下，腦星形膠質(zhì)細(xì)胞BZ受體表達(dá)上調(diào)。臨床上，肝功能衰竭患者對(duì)苯二氮 類鎮(zhèn)靜藥及巴比妥類安眠藥極為敏感，而BZ拮抗劑如氟馬西尼對(duì)部分肝性腦病患者既有蘇醒作用，支持這一假說。,二、神經(jīng)遞質(zhì)的變化,2.假性神經(jīng)遞質(zhì) 神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)是通過遞質(zhì)來完成的。神經(jīng)遞質(zhì)分興奮和抑制兩類，正常時(shí)兩者保持生理平衡。興奮型神經(jīng)遞質(zhì)：兒茶酚胺中的多

9、巴胺和去甲腎上腺素、乙酰膽堿、谷氨酸和門冬氨酸等。,二、神經(jīng)遞質(zhì)的變化,,食物中的酪氨酸或苯丙氨酸,（經(jīng)腸菌脫羧酶的作用）,分別轉(zhuǎn)變?yōu)槔野泛捅揭野?肝功正常,清除體外,肝功能衰竭,進(jìn)入腦組織,（經(jīng)?羥化酶的作用）,形成 ?羥酪胺和苯乙醇胺,,,,,二、神經(jīng)遞質(zhì)的變化,?羥酪胺和苯乙醇胺化學(xué)結(jié)構(gòu)與正常神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素相似，但不能傳遞神經(jīng)沖動(dòng)或作用很弱，因此稱為假神經(jīng)遞質(zhì)。當(dāng)假神經(jīng)遞質(zhì)被腦細(xì)胞攝取并取代了突觸中的正常遞質(zhì)，則神經(jīng)傳導(dǎo)發(fā)

10、生障礙，。,3、色氨酸,正常情況下色氨酸與白蛋白結(jié)合不易通過血腦屏障；肝病時(shí)白蛋白合成降低，加之血漿中其他物質(zhì)對(duì)白蛋白的競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合造成游離的色氨酸增多；游離的色氨酸可通過血腦屏障，在大腦中代謝生成5-羥色胺（5-HT）及5-羥吲哚乙酸（5-HITT)，二者都是抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，參與肝性腦病的發(fā)生，與早期睡眠方式及日夜節(jié)律改變有關(guān)。,病 理,急性肝功能衰竭所致的肝性腦病患者的腦部常無明顯的解剖異常，主要是繼發(fā)性腦水腫。 慢性肝

11、性腦病患者可能出現(xiàn)Alzheimer II型星形細(xì)胞。 病程較長(zhǎng)者則大腦皮質(zhì)變薄，神經(jīng)元及神經(jīng)纖維消失，皮質(zhì)深部有片狀壞死，甚至小腦和基底部也可累及。,臨 床 表 現(xiàn),主要表現(xiàn)為高級(jí)神經(jīng)中樞的功能紊亂（如性格改變、智力下降、行為失常、意識(shí)障礙等）以及運(yùn)動(dòng)和反射異常（如撲翼樣震顫、肌陣攣、反射亢進(jìn)和病理反射等）。意識(shí)障礙程度、神經(jīng)系統(tǒng)體征和腦電圖改變，將肝性腦病的臨床過程分為四期。分期有助于早期診斷、預(yù)后估計(jì)及療效判斷。,臨 床

12、 表 現(xiàn),一 期(前驅(qū)期) 焦慮、欣快激動(dòng)、淡漠、睡眠倒錯(cuò)、健忘等輕度精神異常；有撲翼(擊)樣震顫(flapping tremor或 asterixis)此期臨床表現(xiàn)不明顯，易被忽視。,臨 床 表 現(xiàn),二期(昏迷前期) 嗜睡、行為異常（如衣冠不整或隨地大小便）、言語(yǔ)不清、書寫障礙及定向力障礙。神經(jīng)體征：腱反射亢進(jìn)、肌張力增高、踝陣攣及Babinski征陽(yáng)性等。撲翼樣震顫存在。,臨 床 表 現(xiàn),三期(昏睡

13、期) 昏睡，但可喚醒。撲翼樣震顫仍可引出。各種神經(jīng)體征持續(xù)或加重，肌張力高，腱反射亢進(jìn)，錐體束征常呈陽(yáng)性。,臨 床 表 現(xiàn),四期(昏迷期) 昏迷，不能喚醒。由于患者不能合作，撲翼樣震顫無法引出。神經(jīng)體征：淺昏迷：腱反射和肌張力仍亢進(jìn)；深昏迷：各種反射消失，肌張力降低。,臨 床 表 現(xiàn),亞臨床肝性腦病（subclinical hepatic encephalopathy SHE）更名為輕微肝性腦?。夯颊唠m無

14、上述癥狀和體征，可從事日常生活和工作，但用精細(xì)的智力測(cè)驗(yàn)和（或）電生理檢測(cè)可發(fā)現(xiàn)異常，這些患者的反應(yīng)力常降低，不易架車及高空作業(yè)。,臨 床 表 現(xiàn),肝性腦病的臨床表現(xiàn)和臨床過程因原有肝病的不同、肝功能損壞嚴(yán)重程度不同及誘因不同而異。急性肝功能衰竭：誘因不明顯，肝性腦病發(fā)生后很快進(jìn)入昏迷致死亡。失代償期肝硬化病程中由明顯誘因誘發(fā)的肝性腦病，臨床表現(xiàn)的各個(gè)階段比較分明，如能去除誘因及恰當(dāng)治療可能恢復(fù)。肝硬化終末期肝性腦病，起病緩慢

15、，反復(fù)發(fā)作，逐漸轉(zhuǎn)入昏迷至死亡。,輔助檢查,一、血氨 慢性肝性腦病、PSE患者多半有血氨升高。但急性肝性腦病患者血氨可以正常。二、腦電圖 腦電圖是大腦細(xì)胞活動(dòng)時(shí)所發(fā)出的電活動(dòng)，正常人的腦電圖呈α波，每秒8~13次。肝性腦病患者的腦電圖表現(xiàn)為節(jié)律變慢。II~III期患者表現(xiàn)為?波或三相波，每秒4~7次；昏迷時(shí)表現(xiàn)為高波幅的?波，每秒少于4次。腦電圖的改變特異性不強(qiáng)，尿毒癥、呼吸衰竭、低血糖亦可有類似改變。此外，腦電圖對(duì)亞臨床肝性腦病和

16、I期肝性腦病的診斷價(jià)值較小。,輔助檢查,三、誘發(fā)電位 是大腦皮質(zhì)或皮質(zhì)下層接受到由各種感覺器官受刺激的信息后所產(chǎn)生的電位，其有別于腦電圖所記錄的大腦自發(fā)性電活動(dòng)?？捎糜谳p微肝性腦病的診斷和研究。,輔助檢查,四、心理智能測(cè)驗(yàn) （psychometric test）木塊圖試驗(yàn)（block design）常與數(shù)字連接試驗(yàn)（number connection test，NCT A 和B）及數(shù)字符號(hào)試驗(yàn)（digit symbol test，D

17、ST）聯(lián)合應(yīng)用。方法簡(jiǎn)便，無需特殊器材，適合于肝性腦病的診斷和輕微肝性腦病的篩選。缺點(diǎn)：受年齡、教育程度的影響。老年人和教育層次比較低者在進(jìn)行測(cè)試時(shí)較為遲鈍，影響結(jié)果。,輔助檢查,五、影像學(xué)檢查 急性肝性腦病患者進(jìn)行頭部CT或MRI檢查時(shí)可發(fā)現(xiàn)腦水腫。慢性肝性腦病患者可發(fā)現(xiàn)有不同程度的腦萎縮。近年來開展的磁共振波譜分析（magnetic resonance spectroscropy，MRS）是一種在高磁場(chǎng)強(qiáng)（1.5T以上）磁共

18、振掃描機(jī)上測(cè)定活體某些部位代謝物含量的方法。用質(zhì)子（H1）MRS檢測(cè)慢性肝病患者大腦枕部灰質(zhì)和頂部皮質(zhì)可發(fā)現(xiàn)某些有機(jī)滲透物質(zhì)如膽堿、谷氨酰胺、肌酸等的含量發(fā)生變化。肝性腦病、輕微肝性腦病甚至一般的肝硬化患者均有某種程度的改變。,輔助檢查,六、臨界視覺閃爍頻率（critical fricker-fusion frequency） 機(jī)制 ：早期HE，星形膠質(zhì)細(xì)胞輕度腫脹可改變膠質(zhì)細(xì)胞神經(jīng)元的信號(hào)傳導(dǎo)。同時(shí)，視網(wǎng)膜膠質(zhì)細(xì)胞也有類似變化，故視

19、網(wǎng)膜膠質(zhì)細(xì)胞并便可作為HE是大腦膠質(zhì)星形細(xì)胞病變的標(biāo)志。通過測(cè)定臨界視覺閃爍頻率可輔助診斷HE，用于檢測(cè)輕微肝性腦病。,診斷和鑒別診斷,肝性腦病的主要診斷依據(jù)為（1-4期HE的診斷依據(jù)）： ①嚴(yán)重肝病(或)廣泛門體側(cè)支循環(huán)形成的基礎(chǔ)； ②精神紊亂、昏睡或昏迷，可引出撲翼樣震顫 ； ③肝性腦病的誘因； ④反映肝功能的血生化指標(biāo)明顯異常及（或）血氨增高 ； ⑤腦電圖異常。,診斷和鑒別診斷,輕微HE的診斷依據(jù)①有嚴(yán)重肝病和（或）廣

20、泛門體側(cè)支循環(huán)形成的基礎(chǔ)；②心理智能測(cè)試、誘發(fā)電位、頭部CT或MRI檢查及臨界視覺閃爍頻率異常。,診斷和鑒別診斷,鑒別診斷有少部分HE患者肝病病史不明確，以精神癥狀為突出表現(xiàn)，易被誤診。故對(duì)有精神錯(cuò)亂患者，了解其肝病實(shí)際檢測(cè)肝功能等應(yīng)作為排除HE的常規(guī)。引起昏迷：糖尿病、低血糖、尿毒癥、腦血管意外、腦部感染和鎮(zhèn)靜藥過量等相鑒別。,治 療,主要措施 ：去除誘因、保護(hù)肝臟功能免受進(jìn)一步損傷、治療氨中毒及調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)。 （一）及早

21、識(shí)別及去除HE發(fā)作的誘因 1、慎用鎮(zhèn)靜藥及損傷肝功能的藥物 種類:鎮(zhèn)靜、催眠、鎮(zhèn)痛藥及麻醉劑肝硬化特別是有嚴(yán)重肝功能減退時(shí)應(yīng)盡量避免使用當(dāng)患者發(fā)生肝性腦病出現(xiàn)煩躁、抽搐時(shí)禁用鴉片類、巴比妥類、苯二氮卓類鎮(zhèn)靜劑，可使用異丙嗪、氯苯那敏（撲爾敏）等抗組胺藥。,治 療,2、糾正電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂 低鉀性堿中毒是誘發(fā)或加重肝性腦病的常見病因之一。原因：進(jìn)食量減少、利尿過渡及大量排放腹水。 因此，重視患者的營(yíng)養(yǎng)支

22、持，利尿藥的劑量不宜過大，大量排放腹水時(shí)應(yīng)靜脈輸入足量的白蛋白以維持有效血容量，防止電解質(zhì)紊亂。 經(jīng)常檢測(cè)血清電解質(zhì)、血?dú)夥治龅龋皶r(shí)糾正低血鉀或堿中毒等。缺鉀者補(bǔ)充氯化鉀；堿中毒者可用精氨酸溶液靜脈注滴。每日入液總量以不超過2500ml為宜。肝硬化腹水患者的入液量應(yīng)加控制（一般約為尿量加1000ml），以免血液稀釋、血鈉過低而加重昏迷。,治 療,3、止血和清除腸道積血 措施：乳果糖、乳梨醇或25%硫酸鎂口服或鼻飼導(dǎo)瀉，生理鹽

23、水或弱酸液（如稀醋酸溶液）清潔灌腸。 4、預(yù)防和控制感染 失代償期肝硬化患者容易合并感染，特別是對(duì)肝硬化大量腹水或合并曲張靜脈出血者應(yīng)高度警惕，必要時(shí)與抗生素預(yù)防性治療。一旦發(fā)現(xiàn)感染應(yīng)積極控制感染，選用對(duì)肝損害小的廣譜抗生素靜脈給藥。5、其他注意防治便秘。門體分流對(duì)蛋白不耐受患者應(yīng)避免大量蛋白質(zhì)飲食。警惕低血糖并及時(shí)糾正。,治 療,（二）減少腸內(nèi)氮源性毒物的生成及吸收 1.限制蛋白質(zhì)飲食①起病數(shù)日內(nèi)禁食蛋白

24、質(zhì)（I-II期肝性腦病可限制在20g/d以內(nèi)） ②神志清醒后從蛋白質(zhì)20g/d 開始逐漸增加至1g/(kg.d)。植物蛋白較好因其含支鏈氨基酸較多，且所含非吸收性纖維被腸菌酵解產(chǎn)酸有利氨的排出。限制蛋白質(zhì)飲食的同時(shí)盡量保證熱能供應(yīng)和各種纖維素補(bǔ)充。 2.清潔腸道 適用：上消化道出血或便秘患者,治 療,3.乳果糖或乳梨醇 乳果糖（lactulose）：一種合成的雙糖，口服后在小腸不會(huì)被分解，到達(dá)結(jié)腸后可被乳酸桿菌、糞腸球

25、菌等細(xì)菌分解為乳酸、乙酸而降低腸道的PH值。腸道酸化后使腸道細(xì)菌所產(chǎn)生的氨減少；酸性的腸道環(huán)境可減少氨的吸收，并促進(jìn)血液中的氨滲入腸道排出。適應(yīng)癥：療效確切，用于各期肝性腦病及輕微肝性腦病的治療。用法：每日30-60g，分3次口服，調(diào)整至患者每天排除2-3次軟便?；蛉楣窍♂屩?3.3%保留灌腸。不良反應(yīng)：腹脹、腹痛、惡心、嘔吐等，此外，口感甜膩。乳梨醇（lactitol）：一種合成的雙糖，經(jīng)結(jié)腸的細(xì)菌分解為乙酸、丙酸而酸化腸

26、道。乳犁醇的療效與乳果糖相似，但其甜度低，口感好，不良反應(yīng)以較少。劑量為每日30-40g，分3次口服。,治 療,4.口服抗生素 機(jī)制：抑制腸道產(chǎn)尿素酶的細(xì)菌，減少氨的生成。藥物：*新霉素：劑量為2-8g/d，分4次口服。不良反應(yīng)：長(zhǎng)期使用有可能至耳毒性和腎毒性，不宜超過1個(gè)月。*甲硝唑：每日口服0.8g。療效與新霉素相似，但其胃腸道不良反應(yīng)較大。*利福昔明：每日劑量為1.2g?？诜晃?，效果與新霉素相同。5.益

27、生菌制劑 口服某些不產(chǎn)尿素酶的有益菌可抑制有害菌的生長(zhǎng)，對(duì)減少氨的生成可能有一定作用。,治 療,（三）促進(jìn)體內(nèi)氨的代謝 1、L-鳥氨酸-L-門冬氨酸(ornithine-aspartate,OA)鳥氨酸和門冬氨酸的混合制劑，能促進(jìn)體內(nèi)的尿素循環(huán)（鳥氨酸循環(huán)）而降低血氨。每日靜脈注射20g可降低血氨，改善癥狀。不良反應(yīng)：惡心、嘔吐。 2、鳥氨酸-α-酮戊二酸 其降氨機(jī)制與OA 相同，但其療效不如OA。 3

28、、其他 谷氨酸鈉或鉀、精氨酸等藥物理論上具降血氨作用，以往曾在 臨床上廣泛應(yīng)用，但至今尚無證據(jù)肯定其療效，且這類藥物對(duì)水電解質(zhì)、酸堿平衡有較大影響，故近年臨床已很少使用。,治 療,（四）調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì) 1、GABA/BZ復(fù)合受體拮抗劑氟馬西尼(flumazenil)：拮抗內(nèi)源性苯二氮卓所致的神經(jīng)抑制。對(duì)部分III-IV期患者具有促醒作用。靜脈注射氟馬西尼起效快，往在數(shù)分鐘之內(nèi)，但維持時(shí)間很短，通常在4小時(shí)之內(nèi)。其

29、用量為0.5-1mg靜脈注射；或1mg/h持續(xù)靜脈注滴。 2、減少或拮抗假神經(jīng)遞質(zhì)支鏈氨基酸（BCAA）：以亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸等BCAA為主的復(fù)合氨基酸。機(jī)制：為競(jìng)爭(zhēng)性抑制芳香族氨基酸進(jìn)入大腦，減少假神經(jīng)遞質(zhì)的形成。療效尚且有爭(zhēng)議，但對(duì)于不能耐受蛋白質(zhì)的營(yíng)養(yǎng)不良者，補(bǔ)充BCAA有助于改善其氮平衡。,治 療,（五）人工肝 1、分子吸附劑再循環(huán)系統(tǒng)（molecular absorbent recycling sy

30、stm,MARS）：清除肝性腦病患者血液中部分有毒物質(zhì)、降低血膽紅素濃度及改善凝血酶原時(shí)間，對(duì)肝性腦病有暫時(shí)的、一定程度的療效，有可能贏取時(shí)間為肝移植作準(zhǔn)備，尤適用于急性肝功能衰竭患者。 2、生物人工肝：近年有一定的進(jìn)展，期望可在體外代替肝的部分生物功能。（六）肝移植 肝移植是治療各種終末期肝病的一種有效手段，嚴(yán)重和頑固性的肝性腦病有肝移植的指征。,治 療,（七）重癥監(jiān)護(hù) 重度肝性腦病特別是暴發(fā)性肝功能衰竭患者，

31、常并發(fā)腦水腫和多器官功能衰竭。應(yīng)置患者于重癥監(jiān)護(hù)病房。予嚴(yán)密監(jiān)護(hù)。并積極防治各種并發(fā)癥。維護(hù)有效循環(huán)血容量、保證能量供應(yīng)及避免缺氧。注意糾正嚴(yán)重的低血鈉。保持呼吸道暢通。深昏迷：作氣管切開排痰給氧。冰帽降低顱內(nèi)溫度，以減少能量消耗，保護(hù)腦細(xì)胞功能。靜脈滴注高滲葡萄糖、甘露醇等脫水藥以防治腦積水。,預(yù) 后,誘因明確且容易消除者，肝功能較好，分流手術(shù)后由于進(jìn)食高蛋白而引起門體分流性腦病者的預(yù)后較好。有腹水、黃疸、出血傾向