疾病管理責(zé)任師

1、啟始聯(lián)合用藥的必要性單片復(fù)方制劑的益處聯(lián)合治療的優(yōu)化選擇,高血壓控制情況并不理想：我國(guó)接受治療的患者75％未達(dá)標(biāo),2006年中國(guó)心血管病報(bào)告,據(jù)2006年中國(guó)心血管病報(bào)告，推算中國(guó)目前有2億高血壓患者,循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)血壓達(dá)標(biāo)需要聯(lián)合降壓治療,Reproduced from Am J Med 116(5A), Bakris et al. pp. 30S–8. Copyright © 2004,with permiss

2、ion from Elsevier; Dahlöf et al. Lancet 2005;366:895–906,抗高血壓藥物的平均數(shù)量,,,,,,,纈沙坦/氨氯地平復(fù)方制劑作為起始治療降壓療效優(yōu)于單藥治療,p = p<0.05 vs. placebo; a = p<0.05 vs. 氨氯地平; v = p < 0.05 vs. 纈沙坦,-30,-20,-15,-10,-5,-25,0,治療8周后與基線(xiàn)相

3、比的血壓變化值 (mmHg),128,128,124,128,安慰劑,氨氯地平5,纈沙坦80,80/5,纈沙坦/氨氯地平,?6.8,?11.5p,?9.7p,?14.5pav,DBP,128,128,124,128,N=,?6.7,?15.1p,?12.9p,?20.8pav,SBP,安慰劑,氨氯地平5,纈沙坦80,80/5,纈沙坦/氨氯地平,N=,Philipp et al. J. Clin. Hypertens

4、. 2007; Online publication,,,起始聯(lián)合治療大幅度提高患者血壓控制率,Dahlof B, et al. Lancet. 2002; ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA. 2002; Julius S, et al. Am J Hypertens. 2003; Dahlof B, et al. Lancet. 2005; Jamerson K, et al. Bl

5、ood Press. 2007,#,目前血壓控制率最高的大型臨床研究,,纈沙坦/氫氯噻嗪起始治療快速降壓并達(dá)標(biāo),收縮壓變化值 (mm Hg),,纈沙坦 80 mg o.d.?,纈沙坦 160 mg o.d.?,,纈沙坦/氫氯噻嗪 160/12.5 mg o.d.?,,,*,*,*?,*?,*?,入組時(shí)收縮壓/舒張壓 >150/90 mm Hg; ?表示起始劑量; 代文 80 、復(fù)代文 160/12.5逐步加量滴定至代文 160和

6、復(fù)代文 160/25 mg o.d. 分別在第4周和第2周;,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,-30,-25,-20,-15,-10,-5,0,0,1,2,3,4,5,6,周,,,對(duì)648例高血壓患者為期1年的研究結(jié)果# （ VELOCITY 研究）,,起始聯(lián)合－得到眾多權(quán)威指南推薦,聯(lián)合用藥的地位和重要性單片復(fù)方制劑的益處聯(lián)合治療的優(yōu)化選擇,單片復(fù)方制劑的優(yōu)勢(shì),改善患者的依從性降低醫(yī)療成本，減輕社會(huì)

7、負(fù)擔(dān)改善安全性,Van Wijk et al. J Hypertens 2005;23:2101–7Copyright © 2005, with permission from Lippincott, Williams and Wilkins,012345678910,首年處方后年數(shù),第1年后，持續(xù)使用抗高血壓藥物的百分率（ % ）,男性女性,社區(qū)藥房記錄的回顧性、隊(duì)列研究 （ 1992－2002，

8、N=2,325 ）,第1年后接受治療的患者中約50%在未來(lái)兩年內(nèi)終止治療,抗高血壓治療的依從性差,0,20,40,60,80,100,,39%的患者在10年中連續(xù)治療22%的患者則會(huì)間斷的治療39%的患者始終放棄治療,與自由聯(lián)合治療相比，復(fù)方制劑聯(lián)合治療能夠改善患者服藥的依從性,固定劑量聯(lián)合用藥(n=8,150),處方聯(lián)合用藥(n=561),持續(xù)性 （定義為患者連續(xù)治療達(dá)12個(gè)月）,Jackson et al. Value He

9、alth Suppl 2006;9:A363,p<0.0001,,,,,,,,,,,,,,復(fù)方制劑提高治療的依從性,依從性不佳是高血壓不能有效控制的主因固定聯(lián)合制劑可使：治療簡(jiǎn)單化 尤其是對(duì)那些合并其他心血管危險(xiǎn)因素而需要同時(shí)服用其他藥物的患者更有意義增強(qiáng)患者的耐受性 復(fù)方制劑中各組分劑量較小,使用復(fù)方制劑可全面降低患者的費(fèi)用,Dickson & Plauschinat . Am J Cardiovasc

10、 Drugs 2008;8:45–50,NS ：差異無(wú)顯著性,p<0.0001,,,,p<0.0001,,,,p<0.0001,,,,NS,,,,南卡羅來(lái)納州醫(yī)療記錄的回顧性隊(duì)列分析研究（1997年至2002年）,單片復(fù)方制劑的優(yōu)勢(shì),改善患者的依從性降低醫(yī)療成本，減輕社會(huì)負(fù)擔(dān)改善安全性采用不同種類(lèi)降壓藥物聯(lián)合的單片復(fù)方制劑，機(jī)制互補(bǔ)，可以有效的改善藥物安全性,*復(fù)方制劑藥物劑量通常較低+ = 潛在的優(yōu)勢(shì),總結(jié)：

11、降壓藥物復(fù)方制劑 vs. 處方聯(lián)合的優(yōu)勢(shì),聯(lián)合用藥的地位和重要性單片復(fù)方制劑的益處聯(lián)合治療的優(yōu)化選擇,我國(guó)是最早研制降壓復(fù)方制劑的國(guó)家之一,自1964年以來(lái)我國(guó)自行研制生產(chǎn)了多種復(fù)方制劑，如復(fù)降片、常藥降壓片、降壓0號(hào)等“中國(guó)特色”的復(fù)方制劑：含2～3種抗高血壓藥（以利血平、肼苯達(dá)嗪、氫氯噻嗪為核心），采用1/3-1/8的常規(guī)劑量；加入小劑量的鎮(zhèn)靜藥、氯化鉀、維生素，中藥我國(guó)的小復(fù)方制劑在70-80年代群防群治高血壓病過(guò)程中起過(guò)

12、重要作用，至今在內(nèi)地農(nóng)村或欠發(fā)達(dá)地區(qū)基層醫(yī)院仍受到一定程度的歡迎，降壓也確有效果,2003 JNC 7 推薦的聯(lián)合治療方案,ACEI/CCBACEI/利尿劑ARBs/利尿劑β-阻滯劑/利尿劑中樞降壓藥物/利尿劑不同利尿劑間的聯(lián)合,JNC-7:以利尿劑為核心的聯(lián)合治療,2005 中國(guó)高血壓防治指南推薦的聯(lián)合藥物,ACEI或ARB / CCBACEI或ARB/利尿藥CCB（二氫吡啶）/ β受體阻滯劑CCB/利尿劑β受體阻滯

13、劑/利尿劑α受體阻滯劑/ β受體阻滯劑必要時(shí)也可用其他組合，包括中樞作用藥如α2受體激動(dòng)劑、咪噠唑啉受體調(diào)節(jié)劑，以及ACEI與ARB。,2009日本高血壓治療指南中推薦的聯(lián)合藥物,利尿劑,血管緊張素受體阻滯劑(ARBs),鈣通道阻滯劑,血管轉(zhuǎn)換酶抑制劑,β-受體阻滯劑,,,,,,,,,,,首選聯(lián)合使用不經(jīng)常使用/必要時(shí)聯(lián)合使用,,,Hypertension Research 2009;32:33-39© 2009

14、, The Japanese Society of Hypertension,2008澳大利亞指南推薦RASI/CCB聯(lián)合,,基于目前的證據(jù)，RASI＋CCB是最有效的聯(lián)合治療選擇,,,www.heartfoundation.org.au,,從指南推薦的各類(lèi)降壓藥物的適用人群和禁用人群－－看優(yōu)化的聯(lián)合治療,RAS抑制劑和CCB在指南中的適用人群多,Task Force of ESH–ESC. J Hypertens 2007;25:

15、1105–87,,RAS抑制劑和CCB在指南中的禁用人群少,Task Force of ESH–ESC. J Hypertens 2007;25:1105–87,從循證醫(yī)學(xué)證據(jù)－－看優(yōu)化的聯(lián)合治療,ACCOMPLISH ASCOT,ASCOT 研究,RAS抑制劑＋CCB vs. β受體阻滯劑＋利尿劑,RAS抑制劑/CCB聯(lián)合治療：減少終點(diǎn)事件優(yōu)于β-受體阻滯劑/利尿劑,11%,,,-35,-30,-25,-20,-15,-1

16、0,-5,0,,,,非致死MI和致死性CHD,總冠脈事件,總死亡,,總心血管事件和介入,致死/非致死性卒中,,心血管死亡,,新發(fā)糖尿病,,腎損害,,13%,10%,16%,23%,24%,30%,15%,*,*,*,*,*,*,*,*P<0.05,Dahlof B et al. Lancet. 2005;366(9489):895-906,ACCOMPLISH－全新的高血壓研究,傳統(tǒng)的高血壓治療措施:初始單藥治療，逐漸加藥至

17、血壓達(dá)標(biāo)ACCOMPLISH:對(duì)高血壓高?；颊咂鹗加霉潭◤?fù)方制劑進(jìn)行聯(lián)合治療 特定的聯(lián)合治療可以起到除降壓作用外的靶器官保護(hù)作用,RAS抑制劑/CCB聯(lián)合治療：減少終點(diǎn)事件優(yōu)于RAS抑制劑/利尿劑,Jamerson K et al. N Engl J Med 2008;359:2417-2428,至首發(fā)CV事件的時(shí)間 (天),,,,,,,,,累積事件發(fā)生率,HR (95% CI): 0.80 (0.72, 0.90),貝那普利

18、/HCTZ(n=5744),貝那普利/CCB (n=5762),679,552,P<0.001,,,.00,.02,.04,.06,.08,.10,.12,.14,.16,0,200,400,600,800,1000,1200,1400,主要終點(diǎn)：由三個(gè)心血管硬終點(diǎn)和其它三個(gè)心血管軟終點(diǎn)組成,思考：為什么RAS抑制劑/利尿劑的獲益不如CCB+ACEI組？,？,？,？,選擇了錯(cuò)誤的利尿劑組間降壓質(zhì)量出現(xiàn)了顯著差異研究中使用的藥

19、物組合的差異,高血壓的利尿治療,利尿劑是最古老的降壓藥物之一，經(jīng)受了時(shí)間的考驗(yàn)利尿劑包括不同的一組藥物利尿劑用于治療高血壓的機(jī)制在于其有一定的利鈉作用，而利尿的作用并不是很強(qiáng)氫氯噻嗪與氯噻酮的作用持續(xù)時(shí)間有較大差異許多利尿劑有其他的特性，可能與其降壓作用以及其他益處有關(guān),氯噻酮與氫氯噻嗪,盡管也是噻嗪類(lèi)利尿劑，氯噻酮的降壓強(qiáng)度是HCTZ的1.5-2倍，作用持續(xù)時(shí)間為24-72小時(shí) 兩種利尿劑診室血壓的差異不明顯 一項(xiàng)應(yīng)用自動(dòng)

20、血壓監(jiān)測(cè)，為期8周的小樣本試驗(yàn)的結(jié)果表明：氯噻酮25mg/天分別在降低24小時(shí)平均收縮壓和夜間收縮壓方面，優(yōu)于HCTZ 25mg/天全球范圍廣泛使用噻嗪類(lèi)利尿劑，不大可能開(kāi)展與氯噻酮對(duì)照的大規(guī)模臨床試驗(yàn),選擇了錯(cuò)誤的利尿劑？不大可能回答的問(wèn)題,左旋氨氯地平的內(nèi)皮保護(hù)作用,左旋氨氯地平優(yōu)良的降壓效果和較高的血壓控制達(dá)標(biāo)率可以打破內(nèi)皮功能障礙和高血壓的惡性因果循環(huán)，對(duì)于血管內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)和內(nèi)皮功能的改善具有至關(guān)重要的作用。

21、 左旋氨氯地平還具有并不完全依賴(lài)于血壓降低的血管內(nèi)皮功能改善作用。,對(duì)頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度的干預(yù)作用,左旋氨氯地平(2.5-5.0mg)和氨氯地平(5.0-10.0mg)在治療32周后，均可逆轉(zhuǎn)高血壓患者的頸總動(dòng)脈內(nèi)中膜增厚。,中國(guó)廠礦醫(yī)學(xué)2007年6月第20卷第3期,對(duì)血管內(nèi)皮功能的影響(n=50),中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志2007年10月第5卷第10期,左旋氨氯地平能抑制內(nèi)皮細(xì)胞合成血漿內(nèi)皮素，增加NO的分泌，調(diào)節(jié)ET和N

22、O平衡的功能。,SBP = 收縮壓； HCTZ = 氫氯噻嗪,小時(shí),Jamerson K . ASH Scientific Sessions, San Francisco, CA Late-breaking Clinical Trials. May 8, 2009,2年時(shí)(ABPM) ：RAS 抑制劑/CCB Vs RAS抑制劑/利尿劑,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,貝那普利/氨氯地平(n=288),貝那普利

23、/HCTZ(n=285),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,2年時(shí)平均動(dòng)態(tài)SBP 123.9mmHg,2年時(shí)平均動(dòng)態(tài)SBP 122.3mmHg,,相差1mmHg,(p=0.65),RAS阻斷劑與DHP-CCB比較,作用特點(diǎn) 改善冠狀動(dòng)脈的血流儲(chǔ)備 抗心絞痛作用 改善血管內(nèi)皮功能 改善血管內(nèi)皮功能 抑制反射性交感激活 抗動(dòng)脈粥樣硬化作用

24、 改善胰島素敏感性 與他汀類(lèi)有協(xié)同作用 優(yōu)勢(shì)人群 左心室功能減退 穩(wěn)定性冠心病 糖尿病,,,,RAS阻斷劑 DHP-CCB,ACCOMPLISH: 藥物組合的差異,研究中使用的藥物組合的差異 ACEI聯(lián)合CCB：最適合的高?；颊?ACCOMPLISH入選的患者從ACEI聯(lián)合CCB中明顯獲益曾發(fā)生過(guò)下述三種冠心病

25、事件之一： 心梗、不穩(wěn)定心絞痛住院、冠脈重建中風(fēng)史、周?chē)鷦?dòng)脈閉塞性疾病60%的患者伴有糖尿病其它：合并慢性腎臟疾病,RAS抑制劑聯(lián)合CCB將全面替代RAS抑制劑聯(lián)合利尿劑嗎？ RAS抑制劑聯(lián)合利尿劑究竟適合哪些高血壓人群？,ADA：糖尿病伴高血壓治療建議,糖尿病伴高血壓藥物治療方案必須包括ACEI或ARB， 如果一種不能耐受，則用另一種替代 若需進(jìn)一步控制血壓可加用利尿劑： eGFR≥ 30 ml

26、/min /1.73 m2時(shí)，加用噻嗪類(lèi)利尿劑 eGFR<30 ml/min/1.73 m2 時(shí)，加用袢利尿劑 (C)為降壓達(dá)標(biāo)，常需要多個(gè)藥物(≥2個(gè)) 進(jìn)行治療(B),Diabetes Care. 2009, 32; Supp 1: S1-S61,應(yīng)使用ACEI或ARB治療，常與利尿劑合用 (A) 高血壓伴微量白蛋白尿的1型或2型糖尿病患者，ARB或 ACEI可有效延緩腎臟病進(jìn)展(中)高血壓伴大量白蛋白尿的2型糖尿病患者

27、， ARB可有效延緩腎病進(jìn)展，優(yōu)于其他降壓藥物(強(qiáng))高血壓伴大量白蛋白尿的1型糖尿病患者， ACEI可有效延緩腎病進(jìn)展，優(yōu)于其他降壓藥物(強(qiáng))為達(dá)到血壓目標(biāo)，常需多個(gè)降壓藥物聯(lián)合治療,NKF：糖尿病腎病伴高血壓治療建議,AJKD. 2007, 49 (2 ); Suppl 2: S13-S154,針對(duì)患者特點(diǎn)合理選擇聯(lián)合藥物,絕大多數(shù)高血壓患者需要2種甚至更多藥物控制血壓。RASI+CCB的聯(lián)合可以提供更多的心血管保護(hù)，更適用于高

28、危人群。RASI+利尿劑則適用于心血管危險(xiǎn)較低的患者。高齡、鈉攝入量過(guò)多造成容量超負(fù)荷或腎臟損傷的患者都可選用此類(lèi)藥物聯(lián)合,Norman M. Kaplan. Nature reviews cardiology 2009;6:270-1,ARB+HCT適合的最佳人群,中危高血壓患者 需要2-3種藥物才能控制血壓的大多數(shù)患者 超老年高血壓伴糖尿病的高血壓卒中二級(jí)預(yù)防,展望：即將出版的ESH高血壓指南,仍然秉承、同時(shí)被優(yōu)化的觀點(diǎn)：

29、高危人群的聯(lián)合用藥方案循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持RAS抑制劑(AECI或ARB)與CCB或利尿劑的聯(lián)合治療方案ACEI/ARB的聯(lián)合治療方案是否應(yīng)當(dāng)停止使用？ 仍無(wú)定論…,總 結(jié),起始聯(lián)合理念得到了JNC7、ESH、加拿大、日本和中國(guó)等眾多高血壓指南的肯定單片復(fù)方制劑與自由聯(lián)合相比，患者依從性高，費(fèi)用較低，用藥更安全，是聯(lián)合治療的新趨勢(shì)RAS抑制劑/CCB或RAS抑制劑/HCTZ聯(lián)合的單片復(fù)方制劑是優(yōu)化的復(fù)方制劑組合ACCOMPL