硝酸脂類藥物的作用注意事項不良反應

1、2024/2/24,1,,,William Murrell,William Heberder,2024/2/24,2,單硝酸酯及特性,ISDN在肝代謝，通過顯著脫硝作用形成IS-2-MN,其余的ISDN脫硝轉變成IS-5-MN，兩種代謝物的比例為1 :3，后者是最終的活性化合物，雖其血管活性較前者低，即在同等血漿濃度下，IS-2-MN的降動脈壓作用為IS-5-MN的2倍。但IS-5-MN的藥代動力學較穩(wěn)定，血漿濃度較高，由于5位亞硝酸集

2、團阻礙肝臟硝酸酯酶作用，形成游離的亞硝酸酯離子速率較慢較少，而毒性較低；口服吸收完全，無明顯首次肝代謝效應（<5%)，生物利用度較高；清除半衰期長，可減少日用量和延長作用時間，因此，多數的研究集中在IS-5-MN方面，目前已將有取代ISDN的趨勢。,2024/2/24,3,1）1768年，英國皇家醫(yī)學院William Heberder醫(yī)師首次 描述了心絞痛癥狀；2）1847年，化學合成硝酸甘油；3）1867年，首次

3、使用亞硝酸異戊酯吸入治療心絞痛；4）1879年，William Murrell醫(yī)師首次使用硝酸甘油治療心 絞痛；（Lancet雜志）5）1950年，增加了用于預防心絞痛發(fā)作的適應癥；6）1970年后，開始用于新適應癥：心力衰竭、心肌梗死。,硝酸酯類藥物簡史,2024/2/24,4,硝酸酯類藥物簡史,7）1980年，闡述酸酯類藥理作用： -- 抑制血小板聚集，改善血液粘度； -- 使缺血性損傷

4、的心肌代謝恢復正常； -- 抑制平滑肌細胞增生。8）1987年發(fā)現硝酸酯類細胞水平的藥理作用： -- 硝酸酯是內皮依賴性血管舒張因子（EDRF）前體藥物； -- 硝酸酯所產生的一氧化氮（NO）能代替EDRF。9）1999年，在德國柏林舉行“硝酸酯120年”紀念大會。,2024/2/24,5,硝酸酯類藥物作用的病理生理,1）擴張靜脈血管，減少回心血量，降低心臟前負荷和室壁張力： 擴張外周

5、小動脈，使動脈血壓和心臟后負荷下降： 降低心肌氧耗量。2）擴張冠狀動脈和側支循環(huán)血管，增加缺血區(qū)域尤其是心內膜下的血流供應，不引起“ 冠脈竊血 ”現象。3）降低肺靜脈壓力和肺毛細血管鍥壓，增加心輸出量，改善心功能。4）抗血小板聚集，改善冠脈內皮功能。,,冠心病,急性左心衰,,劫貧濟富,2024/2/24,6,小劑量擴張靜脈系統(tǒng)減輕心臟負荷，降低心肌耗氧量。中等劑量擴張傳輸動脈

6、、冠狀動脈，緩解冠狀動脈痙攣，增加血流量和側支循環(huán)。大劑量擴張阻力小動脈，降低血壓，減輕心臟后負荷?？寡“遄饔茫ù龠M合成EDRF、PGI2,抑制TXA2）。當冠狀動脈狹窄>90%時，通過擴張側支增加缺血區(qū)血流。抑制血管平滑肌的增生與肥厚，延緩心室肥厚及心室腔擴張，改善心室重構。,硝酸酯類藥物的藥理作用,2024/2/24,7,,硝酸酯類的代表藥物,硝酸甘油（Nitroglycerin， NTG）硝酸異山梨醇酯（消心

7、痛）（Isosorbide Dinitrate，ISDN）單硝酸異山梨醇酯（Isosorbide-5-mononitrate,IS-5-MN）,2024/2/24,8,常用藥物特點—硝酸甘油,1）易吸收，生物利用度高（80%）；肝臟首過效應嚴重（<10%）；2）起效快（ 2-3min起效，5min達最大效應，持續(xù)20-30min）；3）性質不穩(wěn)定，需要避光保存；易吸附于聚氯乙烯輸液器。4）靜滴起效快，代謝快，易于控制

8、和調整，避免首過效應，不可直接靜脈注射。5）小劑量、間斷給藥，連續(xù)維持用藥易發(fā)生耐藥（6-8h間期/d）;6）長期用藥者不可驟停藥，應緩慢停用，或停用靜脈前口服片劑。,2024/2/24,9,常用藥物特點—硝酸異山梨酯（消心痛）,1）口服吸收完全，肝臟首過效應明顯，生物利用度約為 20%-25%；舌下含服生物利用度約60%。2）平片口服15-40min起效，作用持續(xù)2-6小時； 緩釋片約60min起

9、效，作用可持續(xù)12h； 舌下含服，2-5min起效，15min達最大效應，持續(xù)1-2h。3）代謝產物經腎排出，不能經血液透析清除。,2024/2/24,10,常用藥物特點—單硝酸異山梨酯,1）口服胃腸道吸收完全，無肝臟首過清除效應，利用度近乎100%；2）無需肝臟代謝，直接發(fā)揮作用； 主要經腎臟排出，其次為膽汁排泄。腎功能受損對本藥清除無影 響，且由血液透析清除。3）平片：30-60min起效，

10、作用持續(xù)3-6h； 緩釋片：60-90min起效，作用持續(xù)12h，t1/2=4-5h。4）該藥無肝臟首過消除效應，但靜脈滴注的起效、達峰及穩(wěn)態(tài)時間明 顯延遲于口服；靜注可能造成血液動力學的急劇變化和難以預計的后 期藥物蓄積效應。不宜使用靜脈劑型。,2024/2/24,11,常用藥物及藥代動力學,2024/2/24,12,Ca2+,硝酸酯類藥物作用機制,硝酸酯片劑,,VSMC,,平滑肌細胞舒張,血管

11、擴張,,,代謝酶,2024/2/24,13,應用適應證,冠心病 --急性冠脈綜合征 --慢性穩(wěn)定型心絞痛 --無癥狀心肌缺血心力衰竭 --急性心力衰竭 --慢性心力衰竭高血壓危象和圍手術期高血壓,,2024/2/24,14,應用適應證,冠心病 --急性冠脈綜合征 --慢性穩(wěn)定型心絞痛 --無癥狀心肌缺血心力衰竭 --急性心力

12、衰竭； --慢性心力衰竭高血壓危象和圍手術期高血壓,,1）包括ST段抬高型MI、非ST段抬高型MI、不穩(wěn)定型心絞痛等；2）硝酸甘油：含服，每5min一次，總量不超過1.5mg；靜滴，起始劑量5-10?g/min，每3-5min以5-10?g/min遞增劑量，一般不超過200?g/min。應間斷用藥。3）檢測血壓。盡可能加用改善預后的?-受體阻滯劑和/或ACEI。當出現血壓下降等限制上述藥物合用的情況時，應首先停用硝酸酯

13、，為?-受體阻滯劑或ACEI的使用提供空間。4）臨床試驗：多個隨機臨床試驗結果顯示，硝酸酯可使急性心肌梗死病死率降低35%；溶栓的基礎上加用硝酸酯，可進一步小幅降低急性心肌梗死病死率，每治療1000名患者可減少3-4個死亡。,2024/2/24,15,應用適應證,冠心病 --急性冠脈綜合征 --慢性穩(wěn)定型心絞痛 --無癥狀心肌缺血心力衰竭 --急性心力衰竭； --慢性心力衰

14、竭高血壓危象和圍手術期高血壓,,1）慢性穩(wěn)定性心絞痛的抗缺血治療中，應首選?-受體阻滯劑。 只有在其存禁忌證，或單藥療效欠佳時，可使用硝酸酯及/或 鈣通道阻滯劑。臨床實踐中，通常采用聯(lián)合用藥進行抗心絞 痛治療。2） ?-受體阻滯劑與硝酸酯聯(lián)合可相互取長補短。,2024/2/24,16,應用適應證,冠心病 --急性冠脈綜合征 --慢性穩(wěn)定型心絞痛 --無癥狀心肌缺血心

15、力衰竭 --急性心力衰竭； --慢性心力衰竭高血壓危象和圍手術期高血壓,,1）無癥狀心肌缺血臨床常見。研究表明，接近80%-100%的 心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛患者存在無癥狀性心肌缺血。2） 聯(lián)合應用?-受體阻滯劑、硝酸酯和/或鈣通道阻滯劑等進 行長期抗缺血治療。,2024/2/24,17,應用適應證,冠心病 --急性冠脈綜合征 --慢性穩(wěn)定型心絞痛

16、 --無癥狀心肌缺血心力衰竭 ：--急性心力衰竭； --慢性心力衰竭高血壓危象和圍手術期高血壓,,1）急性心力衰竭：機制：擴張靜脈，減輕肺淤血；合并高血壓、冠狀動脈缺血 和重度二尖瓣關閉不全者更適宜；常以硝酸甘油10-20μg/min作為起始劑量， 最高可增至200μg/min 。2）慢性心力衰竭：a. ?-受體阻滯劑、ACEI或ARB及利尿劑等標準治療的基礎上， 對仍有明顯充血性癥狀的慢

17、性收縮性心力衰竭患者可加用硝酸酯，以減輕靜息 或活動時的呼吸困難癥狀，改善運動耐量；b. 左心室射血分數正常的舒張性 心功能不全。,2024/2/24,18,應用適應證,冠心病心力衰竭高血壓危象和圍手術期高血壓,,1）尤其適用于冠狀動脈缺血伴高血壓危象者；靜脈硝酸甘油亦常用于圍手術期的急性高血壓治療，尤其是實施冠狀動脈旁路移植術者。2）方法：硝酸甘油5μg/min開始，用藥過程中持續(xù)嚴密監(jiān)測血壓，逐

18、漸遞增劑量，上限一般為100μg/min，切忌使血壓急劇過度下降。,2024/2/24,19,禁忌癥,1）對硝酸酯過敏；2）急性下壁合并右室心肌梗死；3）收縮壓<90mmHg的嚴重低血壓狀態(tài)；4）肥厚性梗阻型心肌病伴左室流出道重度固定梗阻；5）重度主動脈瓣和二尖瓣狹窄；6）心臟壓塞或縮窄性心包炎；7）已使用磷酸二酯酶抑制劑者（如西地那非，可致血壓急劇下降）；8）顱內壓增高者。,,2024/2/24,20,下列情況亦應

19、慎用：1）循環(huán)低灌注狀態(tài)2）心室率110次/分；3）青光眼；4）肺心病合并動脈低氧血癥；5）重度貧血。,2024/2/24,21,,硝酸酯類藥物的代謝,硝酸酯,,進入血管平滑肌細胞，在膜上或膜附近脫氮后形成NO。,,激活血管平滑肌上的鳥苷酸環(huán)化酶,,催化細胞內三磷酸鳥苷轉變?yōu)榄h(huán)磷酸腺苷,,促使鈣離子進入肌漿網和細胞外，造成血管平滑肌松弛，血管擴張,2024/2/24,22,硝酸酯類藥物適應癥,心肌缺血綜合征：各種類型的穩(wěn)定性心

20、絞痛、冠狀動脈痙攣、無痛性心肌缺血、急性心肌梗塞；控制血壓：高血壓急癥，手術期高血壓、老年收縮期高血壓；肺動脈高壓；與洋地黃和（或）利尿劑合用治療慢性心力衰竭;,2024/2/24,23,硝酸酯在心肌缺血治療中的作用機制,平滑肌細胞舒張擴張血管,,,,,,,,,,,,,,,,降低前負荷,降低后負荷,降低血管阻力,冠脈痙攣,,,,,,,,抑制心臟輸出阻力t,PCP / PAP,心室舒張末壓,舒張張力,,冠脈血流,心輸出量,,靜脈,擴

21、張靜脈 容量血管,小動脈,冠狀動脈,擴張冠狀動脈,,最佳O2平衡,,O2 消耗,,O2 供,,,PCP = Pulmonary capillary pressurePAP = Pulmonary arterial pressure,PCP = Pulmonary capillary pressurePAP = Pulmonary arterial pressure,2024/2/24,24,減少靜脈回流，降低心臟前后負荷，減輕肺淤

22、血； 大劑量時可以降低動脈阻力，增加心排量，治療心力衰竭時硝酸酯類藥物的劑量需要較大。,硝酸酯在心衰治療中的作用機制,2024/2/24,25,硝酸酯類藥物禁忌癥,硝酸酯類藥物過敏；休克；嚴重低血壓；伴低血壓的急性心力衰竭；急性心肌梗塞并發(fā)舒張壓明顯降低者（特別是右室心肌梗塞）；心包填塞及縮窄性心包炎；肥厚梗阻性心肌病；青光眼；,2024/2/24,26,硝酸酯類藥物的合理使用,小劑量給藥：,長期大劑量口服硝酸酯類易產

23、生耐藥性，每日給2-3次比一日4次的療效佳，因無藥間期較長。一組多中心試驗提示每日上、下午各給10~20mg單硝酸異山梨酯，比大劑量組其心絞痛發(fā)作次數減少。故臨床應用宜從小劑量開始，以最小有效劑量維持較好療效。,2024/2/24,27,硝酸酯類藥物的合理使用,間歇給藥：,間歇給藥主要是提供無硝酸鹽期，即24h內至少有8-12h的無藥期，使細胞內硝酸酯代謝和巰基的數量得以恢復，能有效的防止耐藥性。然而這種間斷給藥方法不適合不穩(wěn)定性心絞痛

24、，因無硝酸酯類藥物濃度的間歇期可造成心絞痛癥狀復發(fā)。部分病人在無藥期不能維持治療作用，可能發(fā)生反跳現象，可酌情加用?-阻滯劑或鈣拮抗劑。,2024/2/24,28,硝酸酯類藥物的合理使用,聯(lián)合用藥：,與ACEI（特別是含SH基的更好，如卡托普利合用，可防止硝酸酯耐藥，卡托普利除提供巰基外，尚可對抗RAS激活，有抗心肌缺血作用。 ）、?-阻滯劑，鈣拮抗劑，ARB等合用。,2024/2/24,29,硝酸酯類藥物的副作用,用藥初期有頭痛（硝酸

25、鹽性頭痛），連服數日后，癥狀可消失。初期大劑量時可引起血壓下降，反射性心動過速。偶有惡心，嘔吐，面紅。,2024/2/24,30,不良反應,1）頭痛：最常見，呈劑量和時間依賴性；減小初始劑量，或劑量減半后可明顯減少頭痛的發(fā)生率。阿司匹林可使之有效緩解。2）面部潮紅。3）低血壓：可伴隨出現頭暈、惡心、心悸等。4）舌下含服硝酸甘油可引起口臭。5）少見皮疹。6）長期大劑量使用可罕見高鐵血紅蛋白血癥。,2024/2/24,31,硝

26、酸酯耐藥性、機制及預防,定義：是指連續(xù)使用硝酸酯后血流動力學和抗缺血效應的迅速減弱甚至消失的現象。 --假性耐藥：發(fā)生于短期（1天）連續(xù)使用后，可能與交感-腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)等神經激素的反向調節(jié)和血管容量增加有關。 --真性耐藥（亦稱血管性耐藥）：最普遍，發(fā)生于長期（>3天）連續(xù)使用后引起血管結構和功能的改變。 --交叉性耐藥：是指使用一種硝酸酯后，抑制或削弱其它硝酸酯或NO供體性血管擴張劑

27、及內源性NO等的作用。,2024/2/24,32,發(fā)生機制： 具體不完全明確，可能與血管內過氧化物生成過多以及生物活化/轉化過程異常等有關，如巰基耗竭可導致硝酸酯在血管內的生物轉化異常而引發(fā)耐藥。,2024/2/24,33,預防方法1）小劑量、間斷使用，每天至少有6-8h的藥物“真空期”；2）有研究表明，巰基供體類藥物、?-受體阻滯劑、他汀、ACEI或ARB等藥物可能對預防硝酸酯的耐藥性有益，同時這些又多是

28、改善冠心病和心力衰竭預后的重要藥物，因此提倡合并使用。,2024/2/24,34,小 結,硝酸酯類主要作用于平滑肌細胞，引起平滑肌松弛，血管擴張，非內皮依賴性。常用藥物包括硝酸甘油、消心痛、單硝酸異山梨酯等。臨床適應證包括：冠心?。毙怨诿}綜合征、穩(wěn)定型心絞痛、無癥狀心肌缺血）、急性心力衰竭以及高血壓危象和圍手術期高血壓。禁忌癥主要是：低血壓和引起左心室射血明顯減少的瓣膜狹窄或流出道梗阻性疾病。特別注意腦外科顱腦出血合并高血壓者