硝酸脂類藥物的作用注意事項(xiàng)不良反應(yīng)

1、2024/2/24,1,,,William Murrell,William Heberder,2024/2/24,2,單硝酸酯及特性,ISDN在肝代謝，通過(guò)顯著脫硝作用形成IS-2-MN,其余的ISDN脫硝轉(zhuǎn)變成IS-5-MN，兩種代謝物的比例為1 :3，后者是最終的活性化合物，雖其血管活性較前者低，即在同等血漿濃度下，IS-2-MN的降動(dòng)脈壓作用為IS-5-MN的2倍。但I(xiàn)S-5-MN的藥代動(dòng)力學(xué)較穩(wěn)定，血漿濃度較高，由于5位亞硝酸集

2、團(tuán)阻礙肝臟硝酸酯酶作用，形成游離的亞硝酸酯離子速率較慢較少，而毒性較低；口服吸收完全，無(wú)明顯首次肝代謝效應(yīng)（<5%)，生物利用度較高；清除半衰期長(zhǎng)，可減少日用量和延長(zhǎng)作用時(shí)間，因此，多數(shù)的研究集中在IS-5-MN方面，目前已將有取代ISDN的趨勢(shì)。,2024/2/24,3,1）1768年，英國(guó)皇家醫(yī)學(xué)院William Heberder醫(yī)師首次 描述了心絞痛癥狀；2）1847年，化學(xué)合成硝酸甘油；3）1867年，首次

3、使用亞硝酸異戊酯吸入治療心絞痛；4）1879年，William Murrell醫(yī)師首次使用硝酸甘油治療心 絞痛；（Lancet雜志）5）1950年，增加了用于預(yù)防心絞痛發(fā)作的適應(yīng)癥；6）1970年后，開(kāi)始用于新適應(yīng)癥：心力衰竭、心肌梗死。,硝酸酯類藥物簡(jiǎn)史,2024/2/24,4,硝酸酯類藥物簡(jiǎn)史,7）1980年，闡述酸酯類藥理作用： -- 抑制血小板聚集，改善血液粘度； -- 使缺血性損傷

4、的心肌代謝恢復(fù)正常； -- 抑制平滑肌細(xì)胞增生。8）1987年發(fā)現(xiàn)硝酸酯類細(xì)胞水平的藥理作用： -- 硝酸酯是內(nèi)皮依賴性血管舒張因子（EDRF）前體藥物； -- 硝酸酯所產(chǎn)生的一氧化氮（NO）能代替EDRF。9）1999年，在德國(guó)柏林舉行“硝酸酯120年”紀(jì)念大會(huì)。,2024/2/24,5,硝酸酯類藥物作用的病理生理,1）擴(kuò)張靜脈血管，減少回心血量，降低心臟前負(fù)荷和室壁張力： 擴(kuò)張外周

5、小動(dòng)脈，使動(dòng)脈血壓和心臟后負(fù)荷下降： 降低心肌氧耗量。2）擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈和側(cè)支循環(huán)血管，增加缺血區(qū)域尤其是心內(nèi)膜下的血流供應(yīng)，不引起“ 冠脈竊血 ”現(xiàn)象。3）降低肺靜脈壓力和肺毛細(xì)血管鍥壓，增加心輸出量，改善心功能。4）抗血小板聚集，改善冠脈內(nèi)皮功能。,,冠心病,急性左心衰,,劫貧濟(jì)富,2024/2/24,6,小劑量擴(kuò)張靜脈系統(tǒng)減輕心臟負(fù)荷，降低心肌耗氧量。中等劑量擴(kuò)張傳輸動(dòng)脈

6、、冠狀動(dòng)脈，緩解冠狀動(dòng)脈痙攣，增加血流量和側(cè)支循環(huán)。大劑量擴(kuò)張阻力小動(dòng)脈，降低血壓，減輕心臟后負(fù)荷?？寡“遄饔茫ù龠M(jìn)合成EDRF、PGI2,抑制TXA2）。當(dāng)冠狀動(dòng)脈狹窄>90%時(shí)，通過(guò)擴(kuò)張側(cè)支增加缺血區(qū)血流。抑制血管平滑肌的增生與肥厚，延緩心室肥厚及心室腔擴(kuò)張，改善心室重構(gòu)。,硝酸酯類藥物的藥理作用,2024/2/24,7,,硝酸酯類的代表藥物,硝酸甘油（Nitroglycerin， NTG）硝酸異山梨醇酯（消心

7、痛）（Isosorbide Dinitrate，ISDN）單硝酸異山梨醇酯（Isosorbide-5-mononitrate,IS-5-MN）,2024/2/24,8,常用藥物特點(diǎn)—硝酸甘油,1）易吸收，生物利用度高（80%）；肝臟首過(guò)效應(yīng)嚴(yán)重（<10%）；2）起效快（ 2-3min起效，5min達(dá)最大效應(yīng)，持續(xù)20-30min）；3）性質(zhì)不穩(wěn)定，需要避光保存；易吸附于聚氯乙烯輸液器。4）靜滴起效快，代謝快，易于控制

8、和調(diào)整，避免首過(guò)效應(yīng)，不可直接靜脈注射。5）小劑量、間斷給藥，連續(xù)維持用藥易發(fā)生耐藥（6-8h間期/d）;6）長(zhǎng)期用藥者不可驟停藥，應(yīng)緩慢停用，或停用靜脈前口服片劑。,2024/2/24,9,常用藥物特點(diǎn)—硝酸異山梨酯（消心痛）,1）口服吸收完全，肝臟首過(guò)效應(yīng)明顯，生物利用度約為 20%-25%；舌下含服生物利用度約60%。2）平片口服15-40min起效，作用持續(xù)2-6小時(shí)； 緩釋片約60min起

9、效，作用可持續(xù)12h； 舌下含服，2-5min起效，15min達(dá)最大效應(yīng)，持續(xù)1-2h。3）代謝產(chǎn)物經(jīng)腎排出，不能經(jīng)血液透析清除。,2024/2/24,10,常用藥物特點(diǎn)—單硝酸異山梨酯,1）口服胃腸道吸收完全，無(wú)肝臟首過(guò)清除效應(yīng)，利用度近乎100%；2）無(wú)需肝臟代謝，直接發(fā)揮作用； 主要經(jīng)腎臟排出，其次為膽汁排泄。腎功能受損對(duì)本藥清除無(wú)影 響，且由血液透析清除。3）平片：30-60min起效，

10、作用持續(xù)3-6h； 緩釋片：60-90min起效，作用持續(xù)12h，t1/2=4-5h。4）該藥無(wú)肝臟首過(guò)消除效應(yīng)，但靜脈滴注的起效、達(dá)峰及穩(wěn)態(tài)時(shí)間明 顯延遲于口服；靜注可能造成血液動(dòng)力學(xué)的急劇變化和難以預(yù)計(jì)的后 期藥物蓄積效應(yīng)。不宜使用靜脈劑型。,2024/2/24,11,常用藥物及藥代動(dòng)力學(xué),2024/2/24,12,Ca2+,硝酸酯類藥物作用機(jī)制,硝酸酯片劑,,VSMC,,平滑肌細(xì)胞舒張,血管

11、擴(kuò)張,,,代謝酶,2024/2/24,13,應(yīng)用適應(yīng)證,冠心病 --急性冠脈綜合征 --慢性穩(wěn)定型心絞痛 --無(wú)癥狀心肌缺血心力衰竭 --急性心力衰竭 --慢性心力衰竭高血壓危象和圍手術(shù)期高血壓,,2024/2/24,14,應(yīng)用適應(yīng)證,冠心病 --急性冠脈綜合征 --慢性穩(wěn)定型心絞痛 --無(wú)癥狀心肌缺血心力衰竭 --急性心力

12、衰竭； --慢性心力衰竭高血壓危象和圍手術(shù)期高血壓,,1）包括ST段抬高型MI、非ST段抬高型MI、不穩(wěn)定型心絞痛等；2）硝酸甘油：含服，每5min一次，總量不超過(guò)1.5mg；靜滴，起始劑量5-10?g/min，每3-5min以5-10?g/min遞增劑量，一般不超過(guò)200?g/min。應(yīng)間斷用藥。3）檢測(cè)血壓。盡可能加用改善預(yù)后的?-受體阻滯劑和/或ACEI。當(dāng)出現(xiàn)血壓下降等限制上述藥物合用的情況時(shí)，應(yīng)首先停用硝酸酯

13、，為?-受體阻滯劑或ACEI的使用提供空間。4）臨床試驗(yàn)：多個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，硝酸酯可使急性心肌梗死病死率降低35%；溶栓的基礎(chǔ)上加用硝酸酯，可進(jìn)一步小幅降低急性心肌梗死病死率，每治療1000名患者可減少3-4個(gè)死亡。,2024/2/24,15,應(yīng)用適應(yīng)證,冠心病 --急性冠脈綜合征 --慢性穩(wěn)定型心絞痛 --無(wú)癥狀心肌缺血心力衰竭 --急性心力衰竭； --慢性心力衰

14、竭高血壓危象和圍手術(shù)期高血壓,,1）慢性穩(wěn)定性心絞痛的抗缺血治療中，應(yīng)首選?-受體阻滯劑。 只有在其存禁忌證，或單藥療效欠佳時(shí)，可使用硝酸酯及/或 鈣通道阻滯劑。臨床實(shí)踐中，通常采用聯(lián)合用藥進(jìn)行抗心絞 痛治療。2） ?-受體阻滯劑與硝酸酯聯(lián)合可相互取長(zhǎng)補(bǔ)短。,2024/2/24,16,應(yīng)用適應(yīng)證,冠心病 --急性冠脈綜合征 --慢性穩(wěn)定型心絞痛 --無(wú)癥狀心肌缺血心

15、力衰竭 --急性心力衰竭； --慢性心力衰竭高血壓危象和圍手術(shù)期高血壓,,1）無(wú)癥狀心肌缺血臨床常見(jiàn)。研究表明，接近80%-100%的 心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛患者存在無(wú)癥狀性心肌缺血。2） 聯(lián)合應(yīng)用?-受體阻滯劑、硝酸酯和/或鈣通道阻滯劑等進(jìn) 行長(zhǎng)期抗缺血治療。,2024/2/24,17,應(yīng)用適應(yīng)證,冠心病 --急性冠脈綜合征 --慢性穩(wěn)定型心絞痛

16、 --無(wú)癥狀心肌缺血心力衰竭 ：--急性心力衰竭； --慢性心力衰竭高血壓危象和圍手術(shù)期高血壓,,1）急性心力衰竭：機(jī)制：擴(kuò)張靜脈，減輕肺淤血；合并高血壓、冠狀動(dòng)脈缺血 和重度二尖瓣關(guān)閉不全者更適宜；常以硝酸甘油10-20μg/min作為起始劑量， 最高可增至200μg/min 。2）慢性心力衰竭：a. ?-受體阻滯劑、ACEI或ARB及利尿劑等標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上， 對(duì)仍有明顯充血性癥狀的慢

17、性收縮性心力衰竭患者可加用硝酸酯，以減輕靜息 或活動(dòng)時(shí)的呼吸困難癥狀，改善運(yùn)動(dòng)耐量；b. 左心室射血分?jǐn)?shù)正常的舒張性 心功能不全。,2024/2/24,18,應(yīng)用適應(yīng)證,冠心病心力衰竭高血壓危象和圍手術(shù)期高血壓,,1）尤其適用于冠狀動(dòng)脈缺血伴高血壓危象者；靜脈硝酸甘油亦常用于圍手術(shù)期的急性高血壓治療，尤其是實(shí)施冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)者。2）方法：硝酸甘油5μg/min開(kāi)始，用藥過(guò)程中持續(xù)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血壓，逐

18、漸遞增劑量，上限一般為100μg/min，切忌使血壓急劇過(guò)度下降。,2024/2/24,19,禁忌癥,1）對(duì)硝酸酯過(guò)敏；2）急性下壁合并右室心肌梗死；3）收縮壓<90mmHg的嚴(yán)重低血壓狀態(tài)；4）肥厚性梗阻型心肌病伴左室流出道重度固定梗阻；5）重度主動(dòng)脈瓣和二尖瓣狹窄；6）心臟壓塞或縮窄性心包炎；7）已使用磷酸二酯酶抑制劑者（如西地那非，可致血壓急劇下降）；8）顱內(nèi)壓增高者。,,2024/2/24,20,下列情況亦應(yīng)

19、慎用：1）循環(huán)低灌注狀態(tài)2）心室率110次/分；3）青光眼；4）肺心病合并動(dòng)脈低氧血癥；5）重度貧血。,2024/2/24,21,,硝酸酯類藥物的代謝,硝酸酯,,進(jìn)入血管平滑肌細(xì)胞，在膜上或膜附近脫氮后形成NO。,,激活血管平滑肌上的鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶,,催化細(xì)胞內(nèi)三磷酸鳥(niǎo)苷轉(zhuǎn)變?yōu)榄h(huán)磷酸腺苷,,促使鈣離子進(jìn)入肌漿網(wǎng)和細(xì)胞外，造成血管平滑肌松弛，血管擴(kuò)張,2024/2/24,22,硝酸酯類藥物適應(yīng)癥,心肌缺血綜合征：各種類型的穩(wěn)定性心

20、絞痛、冠狀動(dòng)脈痙攣、無(wú)痛性心肌缺血、急性心肌梗塞；控制血壓：高血壓急癥，手術(shù)期高血壓、老年收縮期高血壓；肺動(dòng)脈高壓；與洋地黃和（或）利尿劑合用治療慢性心力衰竭;,2024/2/24,23,硝酸酯在心肌缺血治療中的作用機(jī)制,平滑肌細(xì)胞舒張擴(kuò)張血管,,,,,,,,,,,,,,,,降低前負(fù)荷,降低后負(fù)荷,降低血管阻力,冠脈痙攣,,,,,,,,抑制心臟輸出阻力t,PCP / PAP,心室舒張末壓,舒張張力,,冠脈血流,心輸出量,,靜脈,擴(kuò)

21、張靜脈 容量血管,小動(dòng)脈,冠狀動(dòng)脈,擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈,,最佳O2平衡,,O2 消耗,,O2 供,,,PCP = Pulmonary capillary pressurePAP = Pulmonary arterial pressure,PCP = Pulmonary capillary pressurePAP = Pulmonary arterial pressure,2024/2/24,24,減少靜脈回流，降低心臟前后負(fù)荷，減輕肺淤

22、血； 大劑量時(shí)可以降低動(dòng)脈阻力，增加心排量，治療心力衰竭時(shí)硝酸酯類藥物的劑量需要較大。,硝酸酯在心衰治療中的作用機(jī)制,2024/2/24,25,硝酸酯類藥物禁忌癥,硝酸酯類藥物過(guò)敏；休克；嚴(yán)重低血壓；伴低血壓的急性心力衰竭；急性心肌梗塞并發(fā)舒張壓明顯降低者（特別是右室心肌梗塞）；心包填塞及縮窄性心包炎；肥厚梗阻性心肌??；青光眼；,2024/2/24,26,硝酸酯類藥物的合理使用,小劑量給藥：,長(zhǎng)期大劑量口服硝酸酯類易產(chǎn)

23、生耐藥性，每日給2-3次比一日4次的療效佳，因無(wú)藥間期較長(zhǎng)。一組多中心試驗(yàn)提示每日上、下午各給10~20mg單硝酸異山梨酯，比大劑量組其心絞痛發(fā)作次數(shù)減少。故臨床應(yīng)用宜從小劑量開(kāi)始，以最小有效劑量維持較好療效。,2024/2/24,27,硝酸酯類藥物的合理使用,間歇給藥：,間歇給藥主要是提供無(wú)硝酸鹽期，即24h內(nèi)至少有8-12h的無(wú)藥期，使細(xì)胞內(nèi)硝酸酯代謝和巰基的數(shù)量得以恢復(fù)，能有效的防止耐藥性。然而這種間斷給藥方法不適合不穩(wěn)定性心絞痛

24、，因無(wú)硝酸酯類藥物濃度的間歇期可造成心絞痛癥狀復(fù)發(fā)。部分病人在無(wú)藥期不能維持治療作用，可能發(fā)生反跳現(xiàn)象，可酌情加用?-阻滯劑或鈣拮抗劑。,2024/2/24,28,硝酸酯類藥物的合理使用,聯(lián)合用藥：,與ACEI（特別是含SH基的更好，如卡托普利合用，可防止硝酸酯耐藥，卡托普利除提供巰基外，尚可對(duì)抗RAS激活，有抗心肌缺血作用。 ）、?-阻滯劑，鈣拮抗劑，ARB等合用。,2024/2/24,29,硝酸酯類藥物的副作用,用藥初期有頭痛（硝酸

25、鹽性頭痛），連服數(shù)日后，癥狀可消失。初期大劑量時(shí)可引起血壓下降，反射性心動(dòng)過(guò)速。偶有惡心，嘔吐，面紅。,2024/2/24,30,不良反應(yīng),1）頭痛：最常見(jiàn)，呈劑量和時(shí)間依賴性；減小初始劑量，或劑量減半后可明顯減少頭痛的發(fā)生率。阿司匹林可使之有效緩解。2）面部潮紅。3）低血壓：可伴隨出現(xiàn)頭暈、惡心、心悸等。4）舌下含服硝酸甘油可引起口臭。5）少見(jiàn)皮疹。6）長(zhǎng)期大劑量使用可罕見(jiàn)高鐵血紅蛋白血癥。,2024/2/24,31,硝

26、酸酯耐藥性、機(jī)制及預(yù)防,定義：是指連續(xù)使用硝酸酯后血流動(dòng)力學(xué)和抗缺血效應(yīng)的迅速減弱甚至消失的現(xiàn)象。 --假性耐藥：發(fā)生于短期（1天）連續(xù)使用后，可能與交感-腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)等神經(jīng)激素的反向調(diào)節(jié)和血管容量增加有關(guān)。 --真性耐藥（亦稱血管性耐藥）：最普遍，發(fā)生于長(zhǎng)期（>3天）連續(xù)使用后引起血管結(jié)構(gòu)和功能的改變。 --交叉性耐藥：是指使用一種硝酸酯后，抑制或削弱其它硝酸酯或NO供體性血管擴(kuò)張劑

27、及內(nèi)源性NO等的作用。,2024/2/24,32,發(fā)生機(jī)制： 具體不完全明確，可能與血管內(nèi)過(guò)氧化物生成過(guò)多以及生物活化/轉(zhuǎn)化過(guò)程異常等有關(guān)，如巰基耗竭可導(dǎo)致硝酸酯在血管內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化異常而引發(fā)耐藥。,2024/2/24,33,預(yù)防方法1）小劑量、間斷使用，每天至少有6-8h的藥物“真空期”；2）有研究表明，巰基供體類藥物、?-受體阻滯劑、他汀、ACEI或ARB等藥物可能對(duì)預(yù)防硝酸酯的耐藥性有益，同時(shí)這些又多是

28、改善冠心病和心力衰竭預(yù)后的重要藥物，因此提倡合并使用。,2024/2/24,34,小 結(jié),硝酸酯類主要作用于平滑肌細(xì)胞，引起平滑肌松弛，血管擴(kuò)張，非內(nèi)皮依賴性。常用藥物包括硝酸甘油、消心痛、單硝酸異山梨酯等。臨床適應(yīng)證包括：冠心?。毙怨诿}綜合征、穩(wěn)定型心絞痛、無(wú)癥狀心肌缺血）、急性心力衰竭以及高血壓危象和圍手術(shù)期高血壓。禁忌癥主要是：低血壓和引起左心室射血明顯減少的瓣膜狹窄或流出道梗阻性疾病。特別注意腦外科顱腦出血合并高血壓者