米氮平抑郁癥與睡眠障礙

1、抑郁癥與睡眠障礙,河北省精神衛(wèi)生中心河北省第六人民醫(yī)院栗克清2008-6,睡眠發(fā)生的機制,,抑郁癥與睡眠障礙的相關性,抑郁癥是一種常見病，早醒、睡眠感缺乏是抑郁癥的特征性癥狀。50~90%抑郁癥患者存在睡眠障礙 [1] 。據(jù)估計抑郁癥中70%的女性以及80%的男性患者存在入睡和/或維持睡眠困難或早醒。,P.Monteleone et al. Disturbed sleep as a core symptom of depres

2、sion Medicographia.2008,30(1)17,抑郁癥的睡眠障礙,睡眠結(jié)構改變：REM快動眼潛伏期縮短，做夢間隔縮短，REM快動眼時相延長——做夢增多，睡眠效率較低，第3和第4期（慢波）深睡眠較少,P.Monteleone et al. Disturbed sleep as a core symptom of depression Medicographia.2008,30(1)17,紊亂的睡眠經(jīng)常是抑郁的先兆。

3、可根據(jù)睡眠形式來推測病相：夜間多醒或早醒、醒后不能入睡、早上疲勞無力，多預示抑郁相；睡眠時間少，且自覺不需睡眠者多提示躁狂相〔2 ,3〕。,睡眠障礙可以作為精神疾病的預測因子,2. Ruth B , Sonia IA , Harvey M: Special consideration in insomnia diagnosis and management : depressed , elderly , and chronic pa

4、in populations. J Clinic Psychiatry , 2004 ; 65(suppl 8) : 26-33.3. Hakan K, Dernak K, Erbil G, et al : The Effects of trazodone on sleep in patients treated with stimulant antidepressants.Sleep Medicine , 2004 ; 5 : 15

5、-20.,雙相障礙患者睡眠數(shù)量的減少，可以作為轉(zhuǎn)向混合發(fā)作、精神病性或躁狂發(fā)作的指標。老年人失眠預示會產(chǎn)生抑郁重性抑郁癥的患者中，特別在冬季，常會出現(xiàn)過度睡眠。,睡眠障礙可以作為精神疾病的預測因子,經(jīng)過抗抑郁藥物的治療，可以改善抑郁癥狀，也可縮短抑郁的病程。失眠常常是首先得到改善的癥狀之一，而且主觀睡眠的改善和抑郁緩解相一致。抑郁癥相關睡眠障礙中的某些類型預示治療反應差異以及復燃和復發(fā)的可能。抑郁癥和睡眠障礙之間關系密切, 提

6、示睡眠障礙至少是某些情緒障礙的一部分〔4〕。,睡眠形式與療效的關系,Riqu DJ , Thase EM. Treatment of Insomnia associated with Clinical Depression. Sleep Medicine , 2004 ; 8 : 19-30.,抑郁癥相關睡眠障礙的臨床表現(xiàn),失眠和過渡睡眠最為多見。雙相與單相抑郁癥患者的睡眠障礙有所不同。雙相患者在抑郁相時, 睡眠往往較多, 而在躁狂

7、相時則睡眠的需要減少。抑郁癥的相關失眠有三種重疊形式, 即入睡困難(DFA) 、維持睡眠或睡眠連續(xù)性發(fā)生障礙(SCD) 以及早醒( EMA) 。,睡眠和覺醒的神經(jīng)生化調(diào)節(jié)之間存在復雜的聯(lián)系5-羥色胺是引起睡眠的重要遞質(zhì)，并且和REM 睡眠的發(fā)生關系密切。其它如γ- 氨基丁酸、乙酰膽堿、多肽類神經(jīng)遞質(zhì)與睡眠關系也很密切。,抑郁癥相關睡眠障礙生物學改變,抑郁癥患者出現(xiàn)睡眠模式的異常，主要是睡眠的連續(xù)性和睡眠結(jié)構的不正常。增加睡眠的潛

8、伏期增加了1 期和2 期睡眠第3 和第4 期可很短或甚至消失睡眠的各期之間變化增快。,抑郁癥相關睡眠障礙的病理生理,抑郁癥患者特征：REM睡眠潛伏期縮短，密度增加。年輕抑郁癥患者：老年抑郁癥患者：睡眠結(jié)構的異常主要表現(xiàn)：NREM睡眠期的δ波睡眠減少和REM睡眠增加。,抑郁癥相關睡眠障礙的病理生理,抑郁癥患者經(jīng)過治療后睡眠多導圖部分但不是全部正常。REM潛伏期與抑郁嚴重程度呈負相關，病情緩解后則潛伏期一致性延長。有研究

9、確定并發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者REM睡眠的量及強度與正常人的REM圖形有區(qū)別,抑郁癥相關睡眠障礙的病理生理,診斷至少應包括以下第1、2 條:(1) 有失眠或過度睡眠的主訴;(2) 主訴與情感障礙有關;(3) 若情感障礙緩解主訴也隨之消失;(4) 多導睡眠圖監(jiān)測證實至少存在下列表現(xiàn)之一: REM睡眠潛伏期縮短; REM 睡眠密度增加; NREM 睡眠第3、4 期時間減少; 睡眠潛伏期延長、睡眠效率降低、覺醒次數(shù)和覺醒時間增加; 多

10、次小睡潛伏期測試顯示平均睡眠潛伏期縮短或正常;(5) 排除軀體和精神疾病引起的睡眠障礙;(6) 臨床癥狀不符合其他類型睡眠障礙(如心理生理性失眠) 的診斷標準。,抑郁相關睡眠障礙診斷標準,嚴重程度標準:睡眠障礙的嚴重程度與夜間多導睡眠圖的異常和情感障礙的嚴重程度(量表評估結(jié)果) 之間呈正相關。要特別注意排除原發(fā)性失眠、睡眠呼吸暫停、周期性腿運動綜合癥, 因為后二者比一般人群抑郁的發(fā)生率要高。,抑郁相關睡眠障礙診斷標準,三環(huán)類抗抑

11、郁藥如阿米替林、多慮平等具有鎮(zhèn)靜作用，可用于治療抑郁癥伴發(fā)的失眠。TCAs對REM 睡眠有中度到明顯的抑制作用，REM 時間一定程度上可以預示其抗抑郁治療的效果不取決于它的鎮(zhèn)靜作用。,抑郁相關睡眠障礙的治療選擇,新型抗抑郁藥物: SSRIs較少有鎮(zhèn)靜作用PSG證實使用不同種類的SSRIs能降低睡眠的連續(xù)性。多數(shù)病人使用SSRIs后，主觀睡眠得到改善只有少數(shù)人使用SSRIs出現(xiàn)失眠持續(xù)或惡化。,抑郁相關睡眠障礙的治療選擇,

12、新型抗抑郁藥物: 萬拉法新對睡眠結(jié)構的影響和SSRIs相近由于SSRIs、萬拉法新具有的激活作用，許多病人同時服用苯二氮卓類或具有鎮(zhèn)靜作用的抗抑郁藥物。有些則首選曲唑酮、奈法唑酮、米氮平。有證據(jù)顯示單用曲唑酮、米氮平能夠緩解抑郁伴發(fā)的失眠。,抑郁相關睡眠障礙的治療選擇,米氮平： 米氮平是類似三環(huán)類的化合物。米氮平是5-HT2 、5-HT3 及H1受體強有力的阻滯劑。在最初單一米氮平治療的二周中，50%的病人起到鎮(zhèn)靜作用，對

13、REM具有抑制作用，明顯減少夜間覺醒和覺醒時間，而且睡眠結(jié)構和白天的警醒度得以保留，但需大樣本PSG研究。,抑郁相關睡眠障礙的治療選擇,抗抑郁藥物的聯(lián)合作用在抗抑郁治療中，失眠持續(xù)存在或惡化，必須同時使用抗焦慮或安眠藥物，或者加用第二種抗抑郁藥。常用的有曲唑酮，多慮平、阿米替林、奈法唑酮或米氮平。這些藥物具有阻斷突觸后H2 受體，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用但要注意藥物之間代謝的相互作用,抑郁相關睡眠障礙的治療選擇,抗抑郁藥和苯二氮卓類藥物

14、(BZ) 聯(lián)合使用30 %～40 %的抑郁癥的患者，在使用SSRI 類藥物的同時，使用了BZ 類藥物。對于處于情感障礙發(fā)病初期、以及在抗抑郁藥物尚未發(fā)揮作用時，出現(xiàn)持續(xù)性睡眠障礙的患者，可以同時使用鎮(zhèn)靜催眠藥。,抑郁相關睡眠障礙的治療選擇,抗抑郁藥和苯二氮卓類藥物(BZ) 聯(lián)合使用隨抑郁癥狀改善、睡眠狀態(tài)好轉(zhuǎn)時，可逐步停用鎮(zhèn)靜催眠藥。但多數(shù)病人可能需要長期的治療。對睡眠呼吸暫停綜合癥的病人使用安眠藥應小心。,抑郁相關睡眠障礙的治

15、療選擇,Other Neurotransmitter Mechanisms——mirtazapine（米氮平）,作用機制藥物相互作用耐受性和安全性長期療效如何改善睡眠結(jié)構抗抑郁藥對性功能的影響,目 錄,突觸前NA 神經(jīng)元,突觸前5-HT 神經(jīng)元,突觸后 NA 神經(jīng)元,突觸后 5-HT 神經(jīng)元,去甲腎上腺素5羥色胺米氮平,囊泡,NA細胞體,a2-自身受體,a1-腎上腺素受體,a2-自身受體,a2-異質(zhì)受體,5-HT

16、細胞體,1. 增加NE釋放——抗抑郁、焦慮2. 增加5-HT釋放——抗抑郁、焦慮3. 加快5-HT系統(tǒng)的瞬間點燃率——快速起效4. 阻斷5-HT兩個受體——減少副作用,米氮平作用機制,作用機制藥物相互作用耐受性和安全性長期療效如何改善睡眠結(jié)構抗抑郁藥對性功能的影響,米氮平的代謝,米氮平經(jīng)肝臟完全代謝。由于不止一種同功酶參與代謝，故2D6的弱代謝者也不會發(fā)生問題。米氮平對1A2、 2C 、2D6、3A4沒有或抑制作用

17、很小。

18、 治療劑量的米氮平對代謝酶沒有誘導作用 米氮平是一種合并用藥安全的藥物,藥物相互作用,作用機制藥物相互作用耐受性和安全性長期療效如何改善睡眠結(jié)構抗抑郁藥對性功能的影響,與氟西汀相比與西酞普蘭相比

19、與帕羅西汀相比與阿米替林相比與安慰劑相比,不良反應少,Roose SP. Tolerability and patient compliance [J ] . J Clin Psychiatry , 1999 , 60 Suppl 17 : 14-17.,不同年齡組間安全性比較，≥65 a 組服用米氮平的安全性與<65 a 組相當，不同的是，前者的便秘、眩暈和口干的發(fā)生率升高，這可能與年齡有關，而與藥物本身無關。在對1 50

20、0 000 例服用米氮平的病人的調(diào)查顯示，無人出現(xiàn)嚴重體征、胃腸道癥狀、肝功能損害和中性白細胞減少癥。,不良反應少,Roose SP. Tolerability and patient compliance [J ] . J Clin Psychiatry , 1999 , 60 Suppl 17 : 14-17.,米氮平能阻斷組胺H1 受體而出現(xiàn)鎮(zhèn)靜和體重增加等副作用，又因它不能阻斷5-HT2A受體故不會發(fā)生性功能障礙和焦慮等副作用。

21、研究顯示，米氮平對心率和血壓無不良影響，故對心臟安全性好。,不良反應少,Roose SP. Tolerability and patient compliance [J ] . J Clin Psychiatry , 1999 , 60 Suppl 17 : 14-17.,米氮平的服藥依從性比傳統(tǒng)的 TCAs 好一項研究顯示，TCAs 因副作用脫落的危險性大于SSRIs，而米氮平因副作用而脫落的病例數(shù)與西酞普蘭和帕羅西汀相當，而較

22、氟西汀低。,Roose SP. Tolerability and patient compliance [J ] . J Clin Psychiatry , 1999 , 60 Suppl 17 : 14-17.,服藥依從性,安全性高,即使服用1500mg（50倍日劑量）米氮平，大部分病人也只有輕微癥狀，主要不良反應為嗜睡，未發(fā)現(xiàn)對生命體癥和心電圖具有臨床意義的異常改變很少引起P450酶、膽固醇、甘油三脂增高和白細胞減少等指標異常,作

23、用機制藥物相互作用耐受性和安全性長期療效如何改善睡眠結(jié)構抗抑郁藥對性功能的影響,米氮平 vs SSRIs 薈萃分析,有 效 率HAMD17 / MADRS: 總分減分率 ? 50% (ITT, LOCF),米氮平 vs SSRIs 薈萃分析,治 愈 率HAMD17 ? 7/ MADRS ? 12 (ITT, LOCF),米氮平 vs SSRIs 薈萃分析,生存分析: 首個起效時間HAMD17 / MADRS ?

24、50 % 總分減分率,增加治愈率的可行選項,延長初始治療期增加劑量與其它抗抑郁劑連用增加用藥鋰劑/T3/SGAs/other聯(lián)合心理治療治療初始啟用雙重作用抗抑郁劑 （米氮平）,Thase 2003,作用機制藥物相互作用耐受性和安全性長期療效如何改善睡眠結(jié)構抗抑郁藥對性功能的影響,抑郁癥病人的睡眠障礙,睡眠對抑郁癥病人很關鍵超過 80% 的抑郁癥病人有睡眠障礙抑郁癥病人的睡眠結(jié)構的特點：REM 潛伏期縮短R

25、EM 期延長睡眠效率下降第 3 、 4 期深睡眠減少,Thase 1999,減少夜醒次數(shù)延長快眼動（REM）潛伏期增加3、4期深睡眠，提高睡眠質(zhì)量提高睡眠效率,米氮平對睡眠結(jié)構的作用,睡眠療效：米氮平 vs. SSRIs (HAMD-17 Factor VI; LOCF),Data on file, NV Organon,*,*,*,*,*,* p ? 0.05,,,睡眠療效：米氮平 vs. 萬拉法新 (HAMD-17 F

26、actor VI; LOCF),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,-4,-3,-2,-1,0,0,1,2,3,4,5,6,7,8,Weeks,HAMD: change from baseline,,,mirtazapine (n=78),,,venlafaxine (n=79),Data on file N.V. Organon,*,*,*,*,* p < 0.05,*,米氮平對睡眠效率的影響

27、 17 抑郁患者治療前/中睡眠質(zhì)量,睡眠效率 = (睡眠總時間 / 在床時間) x 100％,*,* p < 0.05 vs baseline,Schittecatte, APA 2000,*,70%,89%,86%,米氮平治療數(shù)周對睡眠的影響,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,-20,-10,0,10,20,30,40,50,,

28、,,,,,,,夜醒 (%),REM 潛伏期 (分鐘),第 1 期 (%),第 2 期(%),第 3、4 期(%),REM (%),,,,,,,,,* 與基線相比p < 0.05,Schittecatte, 2002,*,*,*,基線后變化,40,,米氮平能改善睡眠結(jié)構的原因,阻斷5-HT2 受體可帶來睡眠的改善，這一點在主觀感受和腦電圖上均能得到反映米氮平恰恰能阻斷 5-HT2受體，通過提升第3、4期、REM 潛伏期和睡眠效率，

29、顯著改善總體睡眠結(jié)構,米氮平在短期與長期不同的睡眠作用,米氮平與H1（組胺）受體親和力較強，產(chǎn)生一過性的鎮(zhèn)靜作用，提高病人依從性之后睡眠的改善主要來自阻斷5-HT2受體，達到改善睡眠結(jié)構的目的,米氮平和SSRIs的不同點,米氮平與SNRI的不同點,治療重癥抑郁 　在對174名重癥抑郁病人的雙盲對照研究中發(fā)現(xiàn)，米氮平和氯米帕明的治療反應率(HAMD 減分率≥50%)相似。在一包括217例抑郁病人的雙盲對照研究中，比較了米氮平與阿米替

30、林的療效，結(jié)果顯示，20 wk 時兩者療效相當，研究結(jié)束時前者優(yōu)于后者 。,治療老年抑郁病人 　米氮平對老年人的療效與阿米替林相當。在對 150 例 55 a以上的抑郁病人的為期 6 wk 的對照研究中，發(fā)現(xiàn)在 6 wk內(nèi)和結(jié)束時米氮平的療效均優(yōu)于曲唑酮，且 wk6具有顯著性差異 。治療驚恐障礙 　最近研究證實，米氮平治療驚恐障礙有效。符合 DSM-IV驚恐障礙診斷的病人服用米氮平 12wk，驚恐發(fā)作的次數(shù)減少和程度顯著減輕 。

31、,治療復發(fā)性短暫抑郁障礙 　有2例復發(fā)性短暫抑郁障礙使用米氮平治療4wk，抑郁發(fā)作頻率、嚴重度和間隙期明顯減低 。治療心境惡劣 　在對15名心境惡劣病人的開放研究中，服用米氮平 10wk，漢密爾頓抑郁量表(HAMD)和Beck抑郁量表(BDI)的量表分均顯著改善，且耐受性好 。,治療圍經(jīng)期抑郁 　對20名圍經(jīng)期抑郁婦女的開放性研究顯示，90%對 SSRIs治療阻抗。而用米氮平治療 6wk 期間，通過 Montgomery-Asb

32、erg抑郁量表(MADSR)和 BDI 測定發(fā)現(xiàn)抑郁情緒逐漸改善，其中 25%的病人治療 d7 起效,從wk 3開始50%的病人 MADSR分下降50%，最主要的是睡眠模式和飲食的改善也有焦慮、失眠和出汗等的改善 。,治療創(chuàng)傷后應激障礙(PTSD) 　大量研究顯示，三環(huán)類抗抑郁藥(TCAs)治療 PTSD 結(jié)果令人失望，單胺氧化酶抑制藥(MAOIs)，SSRIs和 SNRI對 PTSD治療有效。最近，有人用米氮平治療6例嚴重慢性 P

33、TSD病人，8wk 后半數(shù)的病人 PTSD 癥狀改善了50%以上 。,治療抑郁癥和廣泛性焦慮(GAD) 共病 　Goodnick 等讓同時符合抑郁癥和 GAD 診斷標準的 10例病人接受8 wk 的米氮平開放治療 ,結(jié)果發(fā)現(xiàn)米氮平能同時減輕抑郁癥和 GAD 共病病人的焦慮和抑郁癥狀 ,且癥狀的改善從 wk 1 開始 ,8 wk 內(nèi)持續(xù)改善。值得重視的是 米氮平不但能改善 HAMD睡眠障礙和焦慮/軀體化因子分 還能改善HAMD 認知