膜性腎病與kdigo指南

1、膜性腎病及血栓并發(fā)癥診治,全世界人口已經(jīng)進入老年化時代。預計從2000年到2030年，美國≥65歲者將由3500萬增至7100萬，歐洲從5億5千萬增至9億7千3百萬。 發(fā)展中國家也同樣存在這種趨勢，只不過時間推遲了20年，中國老年人>60歲已占13.26%。隨著人口老年化，老年人腎臟病發(fā)生率與患病率隨之增高。美國健康與營養(yǎng)調(diào)查（NHANES）在1988、1994、1998、2004年調(diào)查CKD1～4期的患病率，結果從1

2、0.8%增至13.1%，增長率最高的是≥70歲老人，從37%增至47%，導致腎病增多的原因是糖尿病，高血壓和肥胖。,老年CKD的流行病學,中國老年腎臟病病因情況,一項針對141 例老年CKD的病因調(diào)查發(fā)現(xiàn)： 原發(fā)性腎小球疾病 29.0%, 高血壓腎病 29.0% 糖尿病腎病 16.3% 痛風性腎病 7.1% 劉迅 婁

3、探奇等，老年慢性腎臟病流行病學研究 中國校醫(yī)2009，8（23）4 ，385-386,老年人腎臟的生理變化與特點,生理特點： 腎臟實質減少：腎小球、腎小管數(shù)目減少。 腎小球、腎小管基底膜增厚。 腎小動脈硬化，血管內(nèi)膜增厚。值得注意的問題： 老年腎病綜合征經(jīng)常被高血壓、血管功能不全等固有疾病所掩蓋，故早期難以發(fā)現(xiàn)。 老年腎病綜合征患者并發(fā)癥較重，且病程遷延，難以治愈。 使得老

4、年腎臟病有較為獨特的發(fā)病特點。,曾彩虹，陳惠萍，黎磊石，老年人腎臟疾病的流行病學及病理類型分析，腎臟病與透析腎移植雜志，1997:6（5）,中國老年腎臟病病理類型,,膜性腎病,膜性腎病（Membranous nephropathy, MN）是臨床上以無癥狀蛋白尿或腎病綜合征為主要表現(xiàn)、病理上以腎小球基底膜上皮下彌漫的免疫復合物沉積伴基底膜彌漫增厚為特點的一組疾病。是成年人和老年人腎病綜合征的主要病因，也是最常見的導致終末期腎病的腎小球疾

5、病之一。,老年膜性腎病,膜性腎病的發(fā)病率占原發(fā)性腎病綜合征的23%-75%, 據(jù)文獻報道膜性腎病的發(fā)病率隨年齡的增加而增加,且呈逐年上升的趨勢，高發(fā)年齡主要集中于65-75歲。臨床表現(xiàn)上老年膜性腎病患者除大量蛋白尿、低蛋白血癥外,血尿、高血壓、腎功能衰竭及高凝狀態(tài)、高脂血癥、感染的發(fā)病率明顯增加。,全球膜性腎病發(fā)病情況,,膜性腎病的流行病學調(diào)查,國外報道MN占原發(fā)性腎小球腎炎的30%左右；我國MN約占原發(fā)性腎小球腎炎的9.89%

6、-17.43%。,,腎病綜合征1 009例病理類型及流行病學分析,臨床腎臟病雜志2006:6（3）:114-115,膜性腎病的流行病學調(diào)查,哈爾濱醫(yī)科大學收集2005年-2009年原發(fā)性腎小球疾病病人1550例，不同年齡組別，不同類型腎病發(fā)病率（老年人>60歲，23.8%）發(fā)表于2011年,Wu YQ,et al.Braz J Med Biol Res. 2011 Aug;44(8):810-3. Epub 2011 Jul 15

7、.,,膜性腎病的流行病學調(diào)查,,Zhou FD, et al.Nephrol Dial Transplant. 2011 Dec;26(12):3993-7.,,北京大學回顧性分析收集1993年-2007年腎活檢1523例，,航班信息,,膜性腎病的流行病學調(diào)查,上海瑞金醫(yī)院統(tǒng)計1997-2011年間膜性腎病發(fā)病率39.64%（>60y) Chen N， et al.New Insights into Glom

8、erulonephritis. Contrib Nephrol. Basel, Karger, 2013, vol 181, pp 22-30,膜性腎病分類,首先應做適當檢查排除繼發(fā)原因所致膜性腎病。,膜性腎?。╩embranous nephropathy, MN）特發(fā)性/原發(fā)性（idiopathic membranous nephropathy, IMN）繼發(fā)性（secondary membranous nephropathy）,

9、南京軍區(qū)總醫(yī)院對418例腎活檢病理表現(xiàn)為膜性病變患者的病因進行分析, 其中特發(fā)性MN 占29.67%, 繼發(fā)性者占70.33%。導致繼發(fā)性MN 的病因以自身免疫性疾病最為多見( 66.3%) , 其次為感染( 15.99%) 、糖尿?。?.52%）、腫瘤( 4.08%) 、藥物及毒物( 4. 08%) 。最常見的病因依次為系統(tǒng)性紅斑狼瘡（56.12%） 、乙型肝炎（16.33%）、糖尿病（9.52%)。,王瑞石，劉志紅等，腎小球膜性

10、病變的病因分析及流行病學特點，腎臟病與透析腎移植雜志，2006:15（5）:416-421,膜性腎病腎活檢病理流行病學特點,繼發(fā)性MN病因,腫瘤,其它,藥物/毒物,感染,自身免疫性疾病,病因與發(fā)病機制,膜性腎病是一種針對正常腎小球上皮細胞膜上抗原成分而產(chǎn)生自體抗體介導的腎小球損害，免疫復合物由上皮細胞膜上脫落到基底膜的上皮細胞側形成典型的免疫復合物沉積。沉積的免疫復合物激活補體，形成C5b～9補體膜攻擊復合物引起蛋白尿，病變過程中激

11、活的細胞因子導致基底膜細胞外基質成分改變，引起基底膜增厚，病變進一步發(fā)展。免疫復合物形成有二種機理：一是循環(huán)免疫復合物沉積，二是原位免疫復合物的形成。特發(fā)性膜性腎病的發(fā)病機制尚未完全闡明。,膜性腎病發(fā)病機制,Ronco P，et al.Nat Rev Nephrol.2012 Feb 28;8(4):203-13. doi: 10.1038/nrneph.2012.35.,原位抗原抗體反應,膜性腎病發(fā)病機制,循環(huán)復合物沉積,Ronc

12、o P，et al.Nat Rev Nephrol.2012 Feb 28;8(4):203-13. doi: 10.1038/nrneph.2012.35.,膜性腎病發(fā)病機制,Ronco P，et al.Nat Rev Nephrol.2012 Feb 28;8(4):203-13. doi: 10.1038/nrneph.2012.35.,外源性抗原刺激,膜性腎病分期,第I期：光鏡下無明顯改變，Masson染色時可見細小的紅色沉著物

13、排列在上皮下。電鏡可見少量的上皮細胞下電子致密物沉積，足突上皮可有廣泛融合。第II期：光鏡下毛細血管不均勻增厚呈釘突樣改變，釘突成分主要是層粘連蛋白，而不是IV型膠原。電鏡可見較多中等大小電子致密物沉積于上皮細胞下。第III期：光鏡下基底膜不規(guī)則增厚，銀染可見基底膜呈網(wǎng)狀、鏈環(huán)表現(xiàn)，電鏡下可見電子致密物在基底膜內(nèi)沉積，呈鏈環(huán)狀。第IV期：光鏡下基底膜極度增厚，系膜增生，腎小球硬化。電鏡下基底膜內(nèi)有蟲噬狀空白區(qū)，內(nèi)含有少量電子致密物

14、。,臨床表現(xiàn)與診斷,膜性腎病的臨床表現(xiàn)呈多樣性，70%～80%的患者以NS起病，表現(xiàn)為大量蛋白尿，低白蛋白血癥，并有水腫逐漸加重；約20%的患者表現(xiàn)為非NS性蛋白尿。15%的患者出現(xiàn)高血壓。膜性腎病常存在高凝狀態(tài)，容易形成血栓。如腎靜脈血栓（40%），常伴有腰痛、血尿、腎功能異常。少數(shù)患者會出現(xiàn)腎功能的突然惡化。,膜性腎病的治療策略,腎臟病檢結果確定為膜性腎病,繼發(fā)性膜性腎病主要針對原發(fā)病治療,原發(fā)性膜性腎病,,,治療老年膜性

15、腎病的首要目標是降低蛋白尿,升高血漿白蛋白,改善腎病綜合征,并減少與之相聯(lián)系的相關并發(fā)癥的發(fā)生。而次要目標則是減少發(fā)展至ESRD的危險。,膜性腎病治療策略,特發(fā)性膜性腎病的治療：對癥治療，主要是控制血壓、利尿消腫、減少蛋白尿、延緩腎功能不全進展；治療并發(fā)癥，如高脂血癥、血栓等，減少因治療所致的合并癥，如骨病、感染等；危險分級治療，主要是根據(jù)特發(fā)性膜性腎病的危險程度進行分級治療；應用免疫抑制劑，以延緩或阻止免疫介導的反應；個

16、體化治療。,膜性腎病治療,,血管緊張素酶抑制劑ACEI,,血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑ARB,,糖皮質激素,,免疫抑制劑,對癥治療,免疫抑制劑,環(huán)孢素A（CsA）霉酚酸酯（MMF）他克莫司（FK506）雷公藤利妥昔單抗（Rituximab）,建議僅在存在腎病綜合征和滿足以下條件之一時開始進行：尿蛋白持續(xù)>4 g/d，在抗高血壓和抗蛋白尿治療至少6個月的觀察中，仍然超過50%基線值，沒有顯著下降；出現(xiàn)嚴重、威脅生命的腎病綜合征

17、相關的癥狀；SCr在診斷后6-12個月內(nèi)上升30%或者更多，但eGFR不小于25-30ml/min per 1.73 m2，并且這種改變不能用并發(fā)癥解釋。SCr持續(xù)>3.5 mg/dl (>309 µmol/l) (或eGFR <30 ml/min per 1.73 m2)，超聲檢查腎臟縮?。╡.g.長度<8 cm），或者伴發(fā)嚴重、可能威脅生命的感染時，不要使用免疫抑制劑。,

18、成人特發(fā)性膜性腎病免疫抑制劑治療的選擇,激素/烷化劑周期治療的風險和益處,風險增加機會性感染激活病毒性肝炎脫發(fā)性腺損害出血性膀胱炎腫瘤形成膀胱、輸尿管和骨盆移行細胞癌肝臟毒性,益處阻止CKD和ESRD避免腎病綜合征的并發(fā)癥 （栓塞、動脈粥樣硬化加速）延長生命，提高生活質量,環(huán)孢霉素與他克莫司治療,環(huán)孢霉素：3.5-5.0 mg/kg/d，分兩次口服，每12小時一次，同時服用強的松0.15 mg/kg/d，共使

19、用6個月。建議從低劑量開始，逐漸增加，以避免急性腎臟毒性。他克莫司：0.05-0.075 mg/kg/d，分兩次口服，每12小時一次，療程6個月，不用強的松。建議從低劑量開始，逐漸增加，以避免急性腎臟毒性。,免疫抑制劑治療-利妥昔單抗,利妥昔單抗是一種針對B細胞表面抗原CD20的人鼠嵌合型單克隆抗體，它可以特異性地消減B淋巴細胞數(shù)目，降低抗體免疫原性，介導細胞凋亡，抑制細胞增殖。,B,雷公藤多甙具有激素相似的免疫抑制及抗炎作用。國內(nèi)已

20、有大量的臨床資料證實單獨使用雷公藤多甙治療微小病變患者，可使腎病綜合征長期緩解。近來已有報道使用雙倍劑量雷公藤治療重癥IgA腎病、激素依賴、激素拮抗等難治性腎病綜合征取得良好效果。,細胞毒藥物--雷公藤多甙,雷公藤多甙作用機理,IMN部分和完全緩解的定義,完全緩解：尿蛋白<0.3 g/d (Upcr<300 mg/g或<30 mg/mmol)，至少相隔1周的兩次檢查證實，同時血清白蛋白濃度正常，SCr正常。部分緩解

21、：尿蛋白<3.5 g/d (Upcr<3500 mg/g或<350 mg/mmol)，峰值下降50%以上；至少相隔1周的兩次檢查證實，同時血清白蛋白濃度上升或正常化，SCr穩(wěn)定。,復發(fā)的治療,建議復發(fā)患者重新建立與初次緩解時使用的相同治療方案如果初始治療的6個月使用的是激素/烷化劑周期治療，復發(fā)時只重復使用該方案一次,對癥治療,限制飲食中蛋白的攝入控制高血壓首選ACEI和ARB類藥物，血壓控制的目標：如果蛋白尿

22、小于1.0g/d，控制目標為130/80mmHg；如蛋白尿>1.0g/d，血壓控制目標為125/75mmHg。治療水腫首先要臥床休息，限制鈉鹽，其次要進行利尿 治療。利尿劑的選用：輕度水腫時可選用噻嗪類利尿劑，中到重度水腫宜選用速尿等袢利尿劑。利尿劑的使用不可使利尿過快，以防止血栓形成。對于重度水腫患者，應用利尿劑效果不佳，可考慮采用單超脫水或SCUF治療。,老年膜性腎病治療的若干問題,老年 NS 特發(fā)性膜性腎病患者

23、存在低白蛋白血癥、低免疫球蛋白血癥、低補體血癥，因此此類患者免疫功能低下，易患細菌、真菌感染。且起病隱襲，臨床表現(xiàn)不典型。感染的細菌或病毒往往帶來抗原抗體反應及免疫復合物的形成，使腎組織的免疫性損傷得以持續(xù)，使原易治的或對激素敏感的腎綜變成難治或不敏感。,老年膜性腎病治療的若干問題,血脂異常是腎動脈硬化的重要因素之一，而老年患者自身動脈硬化程度較高，血管彈性喪失，β感受器作用減弱，加之大劑量糖皮質激素的應用，使前列腺素 E2產(chǎn)生減少

24、等因素，高血壓發(fā)生率明顯增加。老年患者由于胰島 B 細胞功能減退和胰島素敏感性下降，大劑量激素的應用易繼發(fā)糖尿病等。,老年膜性腎病治療的若干問題,糖皮質激素通過影響鈣、磷的代謝，改變腸道對鈣的吸收量，易引起骨質疏松、骨折。老年NS患者常合并高血壓、高血脂、糖尿病、動脈粥樣硬化及血管內(nèi)膜損害等，加之激素和利尿劑的使用，極易形成血栓。,膜性腎病血栓栓塞性并發(fā)癥,血栓形成及栓塞膜性腎病其肺栓塞發(fā)生率為11%，腎靜脈血栓形成的發(fā)生率為3

25、5-40%。,腎動脈栓塞,,,,腦栓塞,,,,肺栓塞,,,,,,腸系膜上動脈栓塞,,,下肢深動、靜脈栓塞,,血栓形成,血栓形成及栓塞:膜性腎病肺栓塞發(fā)生率為11%，腎靜脈血栓形成的發(fā)生率為40%。血漿白蛋白<20g/L的高?；颊邞Ｒ?guī)使用抗血小板和抗凝藥物。,,血栓栓塞形成機制,臨床表現(xiàn),急性血管栓塞表現(xiàn) 腎梗塞-劇烈腰、腹或背部疼痛，蛋白尿血尿，酶學升高；肺栓塞-劇烈胸痛，呼吸困難甚至呼吸衰竭；腦栓塞-神志改變，偏癱等。腎

26、功能惡化高血壓 急性腎動脈栓塞時，腎缺血腎素釋放而致血壓升高。,診斷,膜性腎病的基礎病史突發(fā)血管栓塞的臨床表現(xiàn)和體征輔助檢查，特別是影像學檢查如B超、CT/CTA、MRI、DSA,治療,溶栓治療：鏈激酶、尿激酶，于血栓、栓塞發(fā)生在3-6小時之內(nèi)給藥，溶解血凝塊，保護臟器功能?？鼓委煟焊嗡?、華法令對癥治療必要時外科手術及介入治療,預防性抗凝治療,IMN靜脈栓塞和自發(fā)性血栓形成的風險似乎比其它類型的腎病綜合征更大，例如深靜脈血

27、栓和肺動脈栓塞。 目前尚沒有IMN預防性抗凝治療的臨床隨機對照試驗，關于用華法令對IMN和重癥腎病綜合征患者進行預防性抗凝的的證據(jù)很少。根據(jù)Markov預期效益和風險模型，當血清白蛋白濃度<2.0-2.5 g/dl (<20-25 g/l)，并符合以下一個或更多指標時，應考慮使用預防性抗凝治療：,尿蛋白 >10 g/d; BMI >35 kg/m; 有血栓栓塞病史； 有血栓栓塞家族史； 充血性心力

28、衰竭NYHA III 或 IV級； 近期腹部或骨科手術史； 長期制動。,預防性抗凝治療,以華法令治療應預先用足夠劑量的肝素(fractionated or unfractionated)進行短時誘導，以使凝血時間(clotting time)延長。如果腎功能受損，fractionated肝素劑量要做適當調(diào)整。由于對口服和注射用抗凝劑使用的經(jīng)驗不足，尚不能對預防性抗凝的應用作出建議。獲得最佳效益的預防性抗凝所需的持續(xù)時間也不得

29、而知，但只要患者仍有腎病表現(xiàn)，血清白蛋白<3.0 g/dl (<30 g/l)，繼續(xù)進行抗凝治療應該是合理的。,預防性抗凝治療,建議IMN腎病綜合征患者，伴顯著血清白蛋白減少(<2.5 g/dl [<25 g/l])和有血栓形成的高危因素時，口服華法令預防性抗凝治療,膜性腎病危險分級治療,低度危險患者：腎功能正常，6個月內(nèi)蛋白尿4g/24h，但8g/24h。對于高度危險患者要視情況應用免疫抑制劑。,膜性腎病預后,

30、據(jù)報道，膜性腎病的腎存活率，5年為86%，10年為65%，15年為59%。約1/3的膜性腎病患者能自然緩解。,結語,膜性腎病是老年腎臟病的常見腎臟病病理類型，起病隱匿，診斷易忽視。老年膜性腎病有若干原因導致難治，治療過程應根據(jù)病人的實際病情選擇治療方案及劑量，防治并發(fā)癥。血栓栓塞是膜性腎病常見并發(fā)癥，嚴重影響病人預后，需要臨床醫(yī)生重視防治。KDIGO指南可指導臨床醫(yī)生更好掌握膜性腎病診治，但尚無針對老年膜性腎病診治的指南，需要