國產(chǎn)替羅非班欣維寧

1、內(nèi) 容,一．急性冠脈綜合征ACS二．抗血栓和抗血小板藥物三．欣維寧® （鹽酸替羅非班）,一．急性冠脈綜合征ACS,內(nèi)容：ACS概念 臨床分型 發(fā)病機制 臨床治療,ACS是指由冠狀動脈急性缺血所導致的一系 列疾病，通常（但并非總是）由CAD所致，并 且可以增加心源性死亡和MI的危險。這類病人起 病急，危險程度十分不均一。 對ＡＣＳ進行

2、早期診斷、及時危險分層和合理的臨床干預，是減少不良心血管事件、改善預后的關鍵。,急性冠狀動脈綜合征(Acute coronary syndrome ACS),ACS的分型,1．ST段抬高的ACSST斷抬高的急性心肌梗死(STEMI)2．ST段不抬高的ACSST斷不抬高的心肌梗死(NSTEMI)---cTn? 不穩(wěn)定性心絞痛(UA)UA/NSTEMI是病因和臨床表現(xiàn)相似但嚴重程度不同的密切相關的情況，其主要區(qū)別在于缺血是否嚴

3、重到有足夠量的心肌損害，以至于能夠檢測到心肌損害的標記物：TnI，TnT或CK-MB。,ACS 臨床診斷,ACS的特征和治療原則,STEMI閉塞性血栓，纖維蛋白成分為主血管性閉塞，血流持續(xù)中斷“亡羊補牢”，有一定的不可挽救性盡早、完全、持續(xù)開通梗死相關動脈避免形成Q 波溶栓、直接PTCA,NSTEMI/UA非閉塞性血栓，血小板成分為主血流減少，或者間歇中斷；栓塞可“防患未然”，具有可挽救性穩(wěn)定破裂的斑塊，維持冠狀

4、動脈呈開通狀態(tài) 避免形成ST段抬高的心肌梗死抗栓+抗缺血+PCI不能溶栓,ST抬高的ACS,ST不抬高的ACS,國際上的ACS治療方案（Circulation.　2003;107:2640.© 2003 American Heart Association, Inc）,Figure 2. Algorithm for risk stratification and treatment of patients with U

5、A/NSTEMI. See text for discussion of timing of clopidogrel and GP IIb/IIIa inhibition. DM indicates diabetes mellitus; Rx=treatment. Updated with permission from Braunwald E, Zipes DP, Libby P, eds. Heart Disease: A Text

6、book of Cardiovascular Medicine. 6th ed. Philadelphia, Pa: W.B. Saunders; 2001:1232–1263.,非ST段抬高ACS的初始抗栓治療方案,,Figure 1. Recommendations for antithrombotic therapy based on the 2002 ACC/AHA Guidelines for UA/NSTEMI Risk S

7、tratification scheme. See text for discussion of timing of clopidogrel and GP IIb/IIIa inhibition. Cath indicates cardiac catheterization; SQ, subcutaneous. The figure is updated by the authors, with changes in italics,

8、from a figure which appeared in the 2000 Guideline (Braunwald E, et al J Am Coll Cardiol. 2000;36:970–1056). 5,Circulation.　2003;107:2640.)© 2003 American Heart Association, Inc.,ST段不抬高ACS的治療策略,抗缺血治療 藥物包括：硝酸鹽類，

9、硫酸嗎啡，受體阻滯劑，鈣拮抗劑，其它類?？寡“搴涂鼓委熃?jīng)皮冠狀動脈介入治療外科冠狀動脈旁路移植術(CABG),ST段不抬高ACS的介入干預,經(jīng)皮冠狀動脈介入治療 (Percutaneous coronary intervention PCI) 包括經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動脈血管成形術PTCA(Percutaneous transluminal coronary angioplasty)，冠狀動脈支架植入術，旋切，定向切除，抽吸切

10、除，激光血管成形術等。 PTCA6個月內(nèi)再狹窄率為30-40% 支架后6個月再狹窄率為10-20% 再狹窄的原因：機械性血管壁內(nèi)膜損傷，生長因子刺激，平滑肌細胞遷移和增生，血栓機化，血小板聚集和彈性回縮等綜合作用。,ST段不抬高ACS的介入干預,高危病人GP II/IIIa基礎上的早期干預 入院24小時以內(nèi)（TACTICS-TIMI 18）藥物治療穩(wěn)定后較早期干預（FRISC-II） 入院后1周內(nèi)保守藥

11、物治療+緊急干預 充分的抗缺血和抗栓治療治療無效的病人,抗血小板治療在ACS中的意義,激活的血小板不但參與止血和凝血，還釋放多種血管活性物質(zhì)，細胞因子和生長因子，參與動脈粥樣硬化斑塊的形成和發(fā)展，參與不穩(wěn)定性心絞痛，急性心肌梗塞，血栓再閉塞的病理生理過程，參與介入治療后的急性和亞急性血栓再閉塞和血管再狹窄的發(fā)生。因此，抗血小板聚集成為ACS的首要治療措施之一。,二．抗血栓和抗血小板藥物,抗血栓藥物分類,按照作用環(huán)節(jié)和機理，分三類

12、： 1. 抗血小板藥物 2. 抗凝藥：肝素，LMWH等 3. 溶栓藥:,血小板IIb/IIIa受體拮抗劑的分類,單克隆抗體：ReoPro （abciximab 阿昔單抗） 嵌和性單克隆抗體，非特異性IIb/IIIa受體拮抗劑，半衰期短，受體結合牢而長（可占據(jù)受體達數(shù)周），停藥后２４－４８ｈ，血小板聚集逐漸恢復。ＰＣＩ輔助治療，或計劃２４小時內(nèi)行ＰＣＩ時。 肽類：KGD環(huán)肽 Inte

13、grelin（eptifibatide，依替非巴肽）　　非肽類衍生物：Tirofiban（替羅非班） Lamifiban（拉米非班） 　人工合成的肽類和非肽類制劑，特異性強，半衰期短２－３ｈ，停藥后４－８ｈ，血小板聚集恢復正常。ＰＣＩ輔助治療，或高危ＵＡ／ＮＳＴＥＭＩ。,抗血小板藥物,抗血小板藥是一類能抑制血小板活化，進而阻止血小板參與血栓形成的藥物，其在動脈血栓形成中的作

14、用尤為突出，因而成為防栓、治栓的重要藥物?？寡“逅幬镏饕糜诜乐蝿用}性栓塞，例如心、腦血管相關疾病，外周動脈栓塞和肺栓塞等。,抗血小板藥物的作用機制,抗血小板藥物分類,口服制劑： 環(huán)氧化酶抑制劑：阿斯匹林 ADP受體拮抗劑：噻氯匹定/氯吡格雷注射制劑： 血小板GPIIb/IIIa受體拮抗劑,常用抗血小板藥物分析,血小板IIb/IIIa受體拮抗劑 作用機制： 血小板IIb/IIIa受體拮抗劑

15、阻斷或妨礙血小板IIb/IIIa受 體與纖維蛋白原等配體的特異性結合，有效的抑制 各種血小板激活劑誘導的血小板聚集，防止血栓形成，　 從而達到抗血栓的目的。 臨床評價：直接抑制血栓形成的關鍵和唯一通路，作用最強，最直接，最昂貴的抗血小板制劑，臨床應用：高危的ACS患者,PCI的ACS患者,臨床研究-1 PRISM試驗,入選標準:3232例UA (基線ECG有ST-T改變者39%)試驗方法:

16、 試驗組：Tirofiban 0.6ug/kg/min 30分鐘 0.15ug/kg/min 47.5h 對照組:肝素 5000u,隨后1000u/h X 48h復合終點事件:死亡,MI,頑固性缺血結果: 48h復合終點事件 試驗組3.8% 對照組5.6%(危險降低33%;P=0.01) 7天復合終點事件 試驗組10.3% 對照組

17、11.2%(P=0.03) 30天復合終點事件 試驗組15.9% 對照組17.1%(P=0.34) 30天死亡率試驗組2.3% 對照組3.6%(P=0.02 危險度降低36%) 對于單用藥物治療患者 30天死亡/MI 試驗組6.2% 對照組3.6%(危險降低42% P=0.02),臨床研究-2 PRISM-PLUS試驗,入選標準:1915例高危UA/非Q波MI(基

18、線ECC有ST-T改變者>90%)試驗方法: 1) 單用Tirofiban組：Tirofiban 0.6ug/kg/min 30分鐘,隨后0.15ug/kg/min 2) Tirofiban加肝素組：Tirofiban 0.4ug/kg/min 30分鐘,隨后 0.1ug/kg/min

19、 3) 肝素組 一級終點:7天死亡,MI,頑固性缺血結果:單用Tirofiban組因死亡率高而提前終止. 7天復合終點由肝素組17.9降至合用組12.9%, (危險度降低32%，P=0.004)； 30天時復合終點由22.3%降至18.5%(危險度降低22% P=0.03) 6個月時復合終點由32.1%降至27.7%(危險度降低19% P=0.02),臨床研究-3

20、RESTORE試驗,入選標準:2212例 發(fā)病72h內(nèi)行PCI的 ACS患者試驗方法: 1) Tirofiban組：Tirofiban 10ug/kg 3分鐘 隨后0.15ug/kg/min 36h 2) 安慰劑組:主要終點:30天死亡,MI,血運重建, 緊急支架置入結果:2天復合終點 安慰劑組8.7%,試驗組5.4%,(危險度降低38%，P=0.005)； 7天復合終點 安慰劑組10.4%,試驗組7.6%,(危險度降

21、低27%，P=0.02)； 30天復合終點 安慰劑組12.2%,試驗組10.3%,(危險度降低16%，P=0.16).,中國專家對替羅非班的認識,血小板膜蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑代表了目前介入性心臟病學最大進展之一。大規(guī)模，隨機，雙盲的臨床試驗已無可爭議地確認了其在心臟病介入治療重的地位，它可大約減少患者圍手術期缺血并發(fā)癥50%-60%，而在使用劑量合適時可不明顯增加出血事件的發(fā)生率。但此類藥物非常昂貴，目前在我國還難以廣

22、泛使用。 高潤霖 >,,中國專家對替羅非班的認識,針對UCAD的治療，新的更強有利的藥物，如血小板膜蛋白IIb/IIIa受體阻斷藥物，和凝血酶的直接抑制藥物，他們是更有效治療UCAD，進一步改善其預后的新希望。許多醫(yī)院不能作PTCA，這樣的病人可以用易化PCI（facilitated PCI），在下級醫(yī)院首先溶栓，然后轉(zhuǎn)中心醫(yī)院治療，可以聯(lián)用TPA加血小板IIb/IIIa受體拮抗劑，認為

23、這樣可以減少復發(fā)，降低死亡率。 胡大一 >,三.欣維寧®--鹽酸替羅非班,簡介藥代動力學特點適應癥療效和安全性包裝規(guī)格價格,欣維寧®簡介,替羅非班通用名Tirofiban，由美國默克公司創(chuàng)制, 1998年5月18日美國FDA批準在美國上市。欣維寧®是目前國內(nèi)唯一的血小板IIb/IIIa受體拮抗劑，國家二類新藥， 2004年8月批準在中國上市。它的上市無疑為國內(nèi)ACS的

24、治療注入了新的生機和活力，能夠真正地滿足臨床需求。,欣維寧藥理學,通用名：鹽酸替羅非班氯化鈉注射液英文名：tirofiban hydrochloride sodium chloride injection商品名：欣維寧分子式：C22H36N2O5S.HCL.H2O分子量：495.08形狀：本品為無色澄明液體,欣維寧藥代動力學,靜注時，替羅非班對離體血小板聚集的抑制劑量和濃度成正比．以推薦劑量靜注

25、給藥，在３０min后可達高于９０％抑制率．停止使用替羅非班，血小板的聚集功能恢復，替羅非班對血小板聚集的抑制是可逆的．,欣維寧藥代動力學,鹽酸替羅非班的半衰期約為２個小時．血中替羅非班大部分由腎排出，給藥量的主要部分經(jīng)尿排泄，少量經(jīng)糞便排泄，兩者均以原型排泄．體內(nèi)對替羅非班的代謝非常有限．,欣維寧®特點(FAB),國內(nèi)第一個血小板IIb/IIIa受體拮抗劑 填補了國內(nèi)市場的空白,滿足臨床的需要.非肽類血小板IIb

26、/IIIa受體拮抗劑 無抗原性，使用安全對血小板IIb/IIIa受體具有高度的選擇性和特異性，療效突出，不良反應少。可逆性抑制血小板聚集且半衰期短，減少出血并發(fā)癥和嚴重不良反應的發(fā)生。注射用輸液劑，起效迅速,（5分鐘起效，30分鐘受體抑制率〉90%）方便急救和調(diào)整劑量。,欣維寧®--適應癥,ACC/AHA關于UA/NSTEMI治療指南 抗血小板和抗凝治療建議Ｉ類：對于準備行

27、心導管檢查和PCI的患者，除使用阿斯匹林和普通肝素外，還應當使用ＧＰIIb/IIIa受體拮抗劑。也可在開始PCI之前，使用IIb/IIIa受體拮抗劑。（證據(jù)級別：Ａ）IIａ類：對于持續(xù)性缺血，肌鈣蛋白升高的患者，或不準備做有創(chuàng)治療但有其他高危表現(xiàn)＊的患者，除使用阿斯匹林和普通肝素外，還應當使用Eptifibatide 或Tirofiban （證據(jù)級別：Ａ）＊高?；颊撸貉寮♀}蛋白升高，缺血ＳＴ段改變，正在發(fā)生的缺血患者,NSTE A

28、CS 的急性期治療,NSTE ACS 中、高?；颊叩脑缙谥委煟趹冒⑺酒チ旨案嗡氐幕A上，加用依替巴肽或替羅非班（1A級） 同時應用氯吡格雷的中、高危患者，早期加用依替巴肽或替羅非班（2A級）,GPIIb/IIIa拮抗劑,PCI中的抗拴治療,對于被評價為中高危的NSTEMI/UA病人，建議在PCI之前盡可能開始使用GPIIb/IIIa拮抗劑（依替巴肽或替羅非班）(證據(jù)1A) 對于正接受替羅非班治療的NSTEMI/UA病人，建議P

29、CI應在靜脈點滴替羅非班4h后進行（證據(jù)2C）,GPIIb/IIIa拮抗劑,適應證和用法用量,高危ACS的藥物治療（包括UA NSTEMI）　欣維寧負荷量0.4ug/kg/min靜脈滴注30min 維持量0.1ug/kg/min靜脈滴注48-108hACS的介入治療PCI（UA NSTEMI STEMI） 欣維寧負荷量10ug/kg 3min內(nèi)靜脈推注 維持量0.15ug

30、/kg/min靜脈滴注24-36h,欣維寧驗證臨床研究,入選標準:200例 UA/非Q波MI試驗方法: 1) 試驗組：Tirofiban 0.4ug/kg/min 30分鐘, 隨后0.1ug/kg/min，2-5天 肝素 5000IU,靜脈注射,隨后1000IU/h靜脈點滴 （同時根據(jù)APTT值調(diào)整肝素劑量，使APTT控制在正常水平的1.5-2

31、倍) 2) 對照組(安慰劑+肝素): 用法用量同上復合終點:死亡,MI,頑固性缺血結果: 30天時復合終點由對照組29.3%降至13.9%(危險度降低52.6% P=0.01)不良反應:主要為輕中度出血。試驗組為12.7%，對照組為7.0%(P>0.05),欣維寧®--包裝價格,有效性及安全性 見臨床驗證試驗規(guī)格 10