女性癲癇治療中的一些特殊問(wèn)題

1、女性癲癇治療中的一些特殊問(wèn)題,第四軍醫(yī)大學(xué),Unique Considerations in the Treatment of Women with Epilepsy,前 言,女性有性周期和生殖周期的特殊變化，這些事件與癲癇之間的關(guān)系復(fù)雜女性癲癇患者不僅影響患者本人而且影響其子代對(duì)其認(rèn)識(shí)與處理尚存在許多問(wèn)題，有待解決,GnRH: 促性腺激素釋放激素FSH: 卵泡刺激素LH: 黃體生成素Prolatin: 催乳素Es

2、trogen: 雌激素Progesterone: 孕酮Inhibin: 抑制素Catecholamines: 兒茶酚胺Endorphins: 內(nèi)啡肽Arcuate nucleus 弓狀核丘腦下部-垂體-卵巢軸,FSH: 卵泡刺激素LH: 黃體生成素Prolatin: 催乳素Oestradiol: 雌二醇Progesterone: 孕酮Follicular: 卵泡期（增殖期）Ovulatory: 排卵Lu

3、teal: 黃體期（分泌期）月經(jīng)周期性激素變化,主要內(nèi)容,性周期與癲癇 月經(jīng)初潮與癲癇；經(jīng)期性癲癇；絕經(jīng)與癲癇；性功能與癲癇生殖周期與癲癇 生殖功能與癲癇；避孕與癲癇；妊娠與癲癇；哺乳與癲癇面容、體態(tài)與癲癇,月經(jīng)初潮與癲癇 Menarche and Epilepsy,月經(jīng)初潮對(duì)癲癇的影響,初潮年齡13~15歲25%女性癲癇患者初潮期起病初潮期2/3患者原有發(fā)作頻率增加、癥狀 加重出現(xiàn)新的發(fā)作類

4、型初潮期可能推遲（發(fā)作及或AED的影響）,月經(jīng)初潮期癲癇的對(duì)策,初潮期AEDs劑量可能要加大初潮期停藥宜推遲初潮推遲一般無(wú)須特殊處理，但用VPA治療者須排除多囊卵巢或月經(jīng)失調(diào),經(jīng)期性癲癇,Catamenial Epilepsy,僅出現(xiàn)于每月或某些月經(jīng)期或近于經(jīng)期的癲癇發(fā)作Duncan等（1993）:至少75%發(fā)作出現(xiàn)于經(jīng)前4天經(jīng)后6天內(nèi),概 念,Herzog經(jīng)期性癲癇的分型,Herzog等將經(jīng)期發(fā)作加重的癲癇分為3型Ⅰ型

5、（圍經(jīng)期 perimenstrual）： 發(fā)生于經(jīng)前、經(jīng)后3天 Ⅱ型（排卵前期 preovulatory）： 發(fā)生于經(jīng)后10天到經(jīng)前13天 Ⅲ型（排卵期 ovulatory） ： 發(fā)生于排卵期 （引自Herzog，1997）,經(jīng)期性癲癇的發(fā)病機(jī)制,性激素改變了神經(jīng)元的興奮性孕激素在經(jīng)期分泌減少，血濃度降低

6、雌激素活性增加雌激素/孕激素（E/P）比值增大AED水平變化經(jīng)前降低由于孕激素水平降低而AEDs代謝增加其他：水潴留、電解質(zhì)改變,雌激素的致癇作用,降低癲癇發(fā)作閾經(jīng)期雌激素活性增加，減低GABAA受體介導(dǎo)的抑制功能增加谷氨酸介導(dǎo)的神經(jīng)元興奮性抑制GABA合成增加腦電圖發(fā)作性放電,孕激素對(duì)癲癇有抑制作用,孕激素（黃體酮）保護(hù)GABA能神經(jīng)元降低神經(jīng)元的興奮性增加GABAA受體氯離子傳導(dǎo)降低對(duì)谷氨酸介導(dǎo)的興奮性效應(yīng)

7、增加GABA的合成減少腦電圖發(fā)作性放電,經(jīng)期性癲癇的治療,調(diào)整AED治療，增加AED劑量激素治療低劑量雌激素/高劑量孕激素的口服避孕藥孕激素（舌下、栓劑、腸外）促性腺激素釋放激素雌激素拮抗劑：如氯米芬（clomiphene）苯二氮卓類藥物、醋氮酰胺,絕經(jīng)與癲癇Menopause and Epilepsy,絕經(jīng)期的兩個(gè)階段,● 圍絕經(jīng)期（perimenopause）：月經(jīng)不規(guī)則、烘熱、心境改變等● 絕經(jīng)期（menop

8、ause）：月經(jīng)停止后1年內(nèi)

9、 （引自 Lee 1999）,絕經(jīng)對(duì)癲癇的影響,● Harden等（1997）問(wèn)卷調(diào)查（發(fā)作頻率） 無(wú)變化 減少 增加 圍絕經(jīng)期 23% 13% 64% 絕經(jīng)期 28% 41% 31%

10、● 絕經(jīng)期后癥狀改善 △ 經(jīng)期性、晚發(fā)性及控制良好的癲癇 △ 雌激素/孕激素比例降低● 絕經(jīng)后癥狀加重 △ 頻發(fā)性GTCS、CPS △ 激素替代療法：63%發(fā)作增加,絕經(jīng)期癲癇對(duì)策,● 不推薦使用性激素替代療法● 聯(lián)合使用孕激素和雌激素替代療法,性功能與癲癇Sexual Function and Epilepsy,性功能與癲癇,性癲癇性活動(dòng)誘發(fā)癲癇發(fā)作癲癇病人的性功能障礙,

11、性癲癇,部分顳、額、頂葉病變可出現(xiàn)以性活動(dòng)為主要表現(xiàn)的癲癇主要表現(xiàn)：性感先兆、性交動(dòng)作、性激動(dòng)及發(fā)作后性高潮,性活動(dòng)誘發(fā)的癲癇發(fā)作,性活動(dòng)過(guò)程出現(xiàn)癲癇發(fā)作可能為：反射性癲癇的一種性活動(dòng)為誘發(fā)癲癇發(fā)作的誘因 交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng) 呼吸頻率加快，過(guò)度換氣，激動(dòng)，疲勞鑒別：性反射性癲癇僅見(jiàn)于性活動(dòng)中，而性活動(dòng)為其誘因者，則性活動(dòng)以外亦可發(fā)作,癲癇病人的性功能障礙,● 性功能失調(diào)率較非癲癇女性高，美國(guó)36%～50%，

12、北歐29%，埃及14% ● 女性癲癇性功能障礙原因 △ 癲癇發(fā)作→影響性激素水平→性欲、性喚起 癲癇放電→GABA，5-HT，內(nèi)源性阿片肽↑ △ AEDs影響：PB、BDZ類 等影響丘腦下部- 垂體- 性腺軸功能 △ 某些癲癇灶區(qū)：邊緣系統(tǒng)、丘腦下部、額區(qū) △ 社會(huì)心理因素：經(jīng)濟(jì)拮據(jù)，生活質(zhì)量差，怕生育、畸胎、遺傳、誘發(fā)發(fā)作及病情加重,癲癇病人性功能障礙的對(duì)策,● 控制癲

13、癇發(fā)作（性癲癇及性活動(dòng)誘發(fā)的癲癇） ● 避用影響性欲、性喚起的AEDs，如 PB、BDZ ● 去除病因 ● 心理治療,生殖功能與癲癇Genitality and Epilepsy,女性癲癇病人的生殖功能障礙,女性癲癇病人的生育率降低，為人群中非癲癇病人60%~80%,女性癲癇病人生育功能降低的原因,● 性功能障礙● 社會(huì)心理因素：怕加重、畸胎、遺傳、經(jīng)濟(jì) 負(fù)擔(dān) ● 癲癇發(fā)作及癲癇放電的影響，致丘腦下部-垂體-性

14、腺功能異常● 生殖內(nèi)分泌疾?。喝绱傩韵偌に胤置诓蛔慊蜻^(guò)多的性腺機(jī)能減退● AEDs的作用 △ VPA：多囊卵巢病、月經(jīng)紊亂、無(wú)排卵月經(jīng) △ AEDs作用：影響丘腦下部—垂體—性腺軸功能,多囊卵巢與多囊卵巢綜合征,● 多囊卵巢： Herzog等調(diào)查50例女性顳葉癲癇，多囊卵巢7例 Isojärvi等（1996）：VPA治療者22例，有多囊卵巢或/及高雄性激素血癥14例（64%）● 多囊

15、卵巢綜合征：月經(jīng)紊亂、不孕、多毛、痤瘡、雄性激素過(guò)多、胰島素抵抗，LDL升高、HDL降低等,VPA相關(guān)高雄性激素和多囊卵巢發(fā)生機(jī)制 與 VPA相關(guān)的體重增加?肥胖 ? 胰島素抵抗

16、 ? 胰島素分泌增加 ? SHBG ? ? 高胰島素血癥 ? IGFBP-1 ?

17、 ? ? ? 生物活性的 ? 卵巢雄性激素合成? ?生物活性的 雄激素 ? 卵巢結(jié)構(gòu)改變 IGF-1 ? （高雄性激素血癥）（多囊卵巢

18、） SHBG:性激素結(jié)合球蛋白 IGFBP:胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白1 IGF-1:胰島素樣生長(zhǎng)因子1 ( 引自Isojärvi JIT:Ann Neurol 1996,39:579-584 ),生殖功能障礙的對(duì)策,● 控制發(fā)作● 盡量避免使

19、用影響生殖功能的，如 PHT、VPA（多囊卵巢病、無(wú)排卵月經(jīng)）● 改善性功能● 心理治療,避孕與癲癇Hormonal contraception and epilepsy,含性激素的避孕藥對(duì)癲癇發(fā)作的影響,含雌激素的口服避孕藥（OCs）降低癲癇閾值，使癲癇發(fā)作次數(shù)增加、癥狀加重含黃體酮的OCs可抵消雌激素的影響，使發(fā)作頻率改善口服非激素類除外,AEDs對(duì)OCs的影響,AEDs可使OCs失敗而懷孕（約8%）使O

20、Cs失敗的AEDs：CBZ、OXC、PB、PRM、PHT、FBM對(duì)OCs無(wú)影響的藥物：VPA、LTG、GBP、TGB、LEV、ZNS可能有影響：ESM、TPM（大于200mg時(shí)） CBZ(卡馬西平) OXC(奧卡西平) PB(苯巴比妥) PRM(撲咪酮) PHT(苯妥因鈉) FBM(非氨酯) VPA(丙戊酸鈉) LTG(拉莫三嗪) GBP(卡巴噴叮) TGB(替加賓) LEV(樂(lè)凡替拉西坦) ZN

21、S(唑尼沙胺) TPM(托吡酯),育齡女性患者的避孕,● 減免OCs加重癲癇發(fā)作的措施 △ 選用低劑量雌激素高劑量孕激素OCs △ 器具避孕（避孕套、子宮帽、宮內(nèi)避 孕器） ● 選擇無(wú)肝酶誘導(dǎo)作用的AEDs，以免避孕失敗 ● 同時(shí)接受AEDs&OCs治療時(shí)，宜對(duì)血OCs濃度進(jìn)行監(jiān)測(cè),妊娠與癲癇Pregnancy and Epilepsy,妊娠與癲癇,妊娠對(duì)癲癇的影響癲癇對(duì)孕婦的影響

22、癲癇對(duì)胎兒的影響癲癇對(duì)新生兒的影響,妊娠對(duì)癲癇的影響,妊娠時(shí)首次出現(xiàn)癲癇發(fā)作： ? 原發(fā)性或繼發(fā)性癲癇（血管畸形、腫瘤）首次 發(fā)作 ? 妊娠并發(fā)癥：子癇、大腦靜脈血栓 ? 妊娠性癲癇妊娠后癲癇發(fā)作加重、減輕或無(wú)變化,妊娠性癲癇,癲癇發(fā)作僅出現(xiàn)于妊娠期或產(chǎn)褥期無(wú)妊娠毒血癥及其他致癇因素臨床和EEG有較多局限性表現(xiàn)發(fā)作機(jī)制:妊娠中激素和代謝等因素，可減低發(fā)作閾值,妊娠對(duì)癲癇發(fā)作的影響,癲癇發(fā)作頻率的變化（

23、Ried，1996）約10%增加；5%減少；85%無(wú)影響不同類型發(fā)作頻率的變化sGTCS、CPS頻率增加分別83%和67%發(fā)作頻繁（1次/月以上）較稀少者（1次/3月以下）高4倍有人統(tǒng)計(jì)生男嬰者惡化率較生女?huà)胝吒?倍,妊娠期癲癇發(fā)作頻率增加的原因,心理因素：精神緊張，擔(dān)心致畸、遺傳、發(fā)作增加，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)激素和代謝改變，如妊娠反應(yīng)、嘔吐及毒血癥AEDs藥代動(dòng)力學(xué)改變，藥物代謝增快，血藥濃度降低其他：疲勞，睡眠不足，體重增加，

24、不依從性（自行減藥或停藥）,癲癇對(duì)孕婦的影響,● 妊娠合并癥增加：流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎盤早剝、陰道出血、貧血、妊高征● 圍生期合并癥增加：、窒息、缺O(jiān)2、難產(chǎn)、死胎,癲癇對(duì)胎兒的影響,● 圍生期胎兒死亡率增加1.2～2倍● 致畸率比無(wú)癲癇者高2～3倍● 致畸藥物：三甲雙酮、苯妥英鈉、丙戊酸鈉● 主要畸形： ?三甲雙酮綜合征：發(fā)育遲緩、低耳位、V字眉、唇腭異常、齒列不齊、心臟畸形等 ?苯妥英鈉綜合征：顏

25、面、肢體畸形，發(fā)育不良，智力低下 ?脊柱裂，神經(jīng)管發(fā)育缺陷，多見(jiàn)于VPA、CBZ,托吡酯對(duì)胎兒的影響,TPM在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的畸形與其他碳酸酐酶抑制劑相似23例孕婦應(yīng)用TPM單藥治療，新生兒未見(jiàn)畸形TPM與其他具有致畸性AEDs合并用藥時(shí)有先天性畸形（8/39）發(fā)生，但未發(fā)現(xiàn)新的先天性畸形（前瞻性及回顧性）

26、 (引自Elinor Ben-Menacham),癲癇對(duì)胎兒畸形發(fā)生率的影響,妊娠期母親 胎兒畸形發(fā)生率未發(fā)病—未服藥 1.2%發(fā) 病—未服藥 2.6%未發(fā)病—服 藥 11.5%發(fā) 病—服 藥 12.7%

27、 （引自Nakane）,胎兒畸形的可能機(jī)制,AEDs中間代謝產(chǎn)物結(jié)合于胚胎的核酸上，干擾了胚胎正常發(fā)育AEDs干擾了正常葉酸代謝癲癇發(fā)作致缺氧、缺血,女性癲癇受孕前后的抗癇治療,● 確診為遺傳性癲癇者不宜生育停藥后再受孕：孕前使用AEDs發(fā)作已控制2～5年，EEG正常，無(wú)腦結(jié)構(gòu)性損害●孕期前3個(gè)月停藥：孕前發(fā)作次數(shù)極少，孕初試停藥

28、3月（勿突然停藥 ）或使用最低劑量,女性癲癇受孕前后的抗癇治療,據(jù)發(fā)作類型選用致畸性小的藥物，有神經(jīng)管缺陷家族史者避用VPA、CBZ使用單藥： 避免多藥聯(lián)用，尤其是PB、PHT、VPA、CBZ等聯(lián)用使用最低劑量● 避免峰濃度過(guò)高，宜分多次服用或用緩釋片● 分娩期驚厥發(fā)作或驚厥狀態(tài) 應(yīng)迅速用BDZ控制發(fā)作血藥濃度監(jiān)測(cè)：孕前、孕后每三個(gè)月一次及產(chǎn)前產(chǎn)后,受孕前、后頭3個(gè)月，葉酸 5mg/d● 孕期最后一個(gè)月服維生素K 10mg/

29、d，防止新生兒顱內(nèi)出血● 新生兒剛出生時(shí)維生素K（1mg/kg）皮下注射,女性癲癇受孕前后的抗癇治療,哺乳與癲癇Lactation and epilepsy,哺乳與癲癇,嬰兒從服用AEDs的母親乳汁中獲得AEDs量較低，大多哺乳是安全的哺乳可使母親的血AEDs濃度降低，癲癇發(fā)作可能加重乳汁中的AEDs可使嬰兒受影響，出現(xiàn)抑郁、斷藥綜合征等各種狀態(tài)應(yīng)對(duì)嬰兒進(jìn)行AEDs濃度監(jiān)測(cè)哺乳對(duì)嬰兒另一危險(xiǎn)是母親癲癇發(fā)作時(shí)致傷,癲癇對(duì)新生兒

30、的影響—抑郁,● AEDs在母乳中濃度與母血液濃度比值 VAP 3% BDZ 15% PHT 20% PB 40% CBZ 45% OXC 50% PMD 80% ESM 90%TPM在母乳中的含量：母乳/母血漿濃度為0.86（0.67~1.1),嬰兒血漿濃度僅為母親的10%~20%● 哺乳母親使用AEDs者（尤其PB、PMD等）,新生兒可表現(xiàn)抑郁：鎮(zhèn)靜、肌張力降低、吸吮無(wú)力、喂食困難

31、。 VPA 丙戊酸鈉， BDZ 苯二氮卓， PHT 苯妥英鈉，PB 苯巴比妥， CBZ 卡馬西平, OXC 奧卡西平， PMD 撲癇酮， ESM 乙琥胺,,癲癇對(duì)新生兒的影響—斷藥綜合征,母孕期使用PB、PHT、BDZ等AEDs者生后非母乳喂養(yǎng)者可出現(xiàn)斷藥綜合征，母乳喂養(yǎng)者奶量

32、不足時(shí)也可出現(xiàn)癥狀：新生兒興奮不安、反射亢進(jìn)、 抽搐,癲癇對(duì)新生兒的影響—出血,● 主要見(jiàn)于苯巴比妥、苯妥英鈉● 機(jī)制：干擾了維生素K代謝 △ AEDs抑制VK通過(guò)胎盤 △ AEDs 誘導(dǎo)胎兒肝微粒體酶對(duì)VK的降解● 主要見(jiàn)于生后第2、3天顱內(nèi)出血 亦可見(jiàn)腹腔、腹膜等出血,面容、體態(tài)與癲癇Face & somatotype and epilepsy,女性面

33、容與癲癇,癲癇發(fā)作及AEDs可對(duì)女性患者面容、體態(tài)予 負(fù)面影響癲癇面容：反復(fù)癲癇發(fā)作致面部瘢痕累累，牙齒缺損，齒齦增生，皮膚粗糙毛發(fā)改變: 脫發(fā)-VPA，TMD ；多毛-PHT皮膚粘膜: 粗糙、齒齦增生、黃褐斑(PHT),女性體重與癲癇,體重增加：VPA、CBZ、GBP ? 40%使用 VPA者體重增加 ? 體重超重是許多軀體疾病的主要危險(xiǎn) 因子之一，如高血壓、Ⅱ型糖尿病、冠心病、卒中等 ?

34、肥胖可致胰島素抵抗，并引起高胰島素血癥、高雄性激素血癥和多囊卵巢綜合征體重減輕：TPM、 FBM,女性骨代謝與癲癇,女性癲癇（尤其更年期）易發(fā)生骨質(zhì)疏松癥、骨軟化、骨膜炎、骨質(zhì)減少AEDs為其主因（尤其是肝酶誘導(dǎo)劑），可能與活性Vit D水平降低，鈣吸收減少 、甲狀旁腺素升高有關(guān)VPA（非肝酶誘導(dǎo)劑）亦可致兒童及成人骨骼損害服用AEDs的女性更易出現(xiàn)身材矮小、骨形成減慢補(bǔ)充Vit D和鈣劑、日光浴、戒煙及限制咖啡攝入,女性顏容