專家幻燈偏頭痛病理生理于生元

1、,Draft,,偏頭痛的病理生理,,解放軍總醫(yī)院神經內科 于生元,偏頭痛內容:概述,偏頭痛概況及誘因偏頭痛遺傳基礎偏頭痛發(fā)病機制的爭論血管源學說神經源學說偏頭痛的外周事件敏化與偏頭痛痛覺信號的調節(jié),什么是偏頭痛？,慢性發(fā)作性疾病多種發(fā)病機制和復雜的病理生理,發(fā)作期 頭痛伴隨癥狀功能致殘發(fā)作間期 再發(fā)的恒定誘因焦慮腦功能改變, 如感覺遲鈍或超敏傷（害）感閾下降,TGS = trigeminal s

2、ystem; TNC = trigeminal nucleus candalis.Bigal ME et al. Neurology. 2008;71:848–855; Brandes JL. Headache. 2008;48:430–441; Coppola G et al. Cephalalgia. 2007;27:1429–1439; Goadsby PJ et al. N Engl J Med. 2002;346:257–2

3、70; Haut SR et al. Lancet Neurol. 2006;5:148–157; Lovati C et al. Headache. 2008;48:272–277; Pietrobon D. Neuroscientist. 2005;11:373–386.,,偏頭痛: 連續(xù)癥候譜,Cady R et al. Headache. 2002;42:204–216.Linde M. Acta Neurol Scand.

4、 2006;114:71–83.Linde M. Cephalgia. 2006; 26; 712–721.,,,,,,,頭痛,頭痛后期,時間,頭痛前期,中度,輕度,重度,,,,偏頭痛: 頭痛并非總是逐漸加重,Cady R et al. Headache. 2002;42:204–216. Linde M. Acta Neurol Scand. 2006;114:71–83.Linde M. Cephalgia. 2006; 2

5、6; 712–721.,頭痛期,頭痛后期,時間,頭痛前期,嚴重,,,,,,誘因提示偏頭痛具神經起源,偏頭痛易感者正常生活事件誘發(fā)或伴隨易感者的發(fā)作,CNS = central nervous system.Coppola G et al. Cephalalgia. 2007;27:1429–1439; Kelman L. Cephalalgia. 2007; 27:394–402; Pietrobon D et al. Nat

6、Rev Neurosci. 2003;4:386–398.,,,,,,,,脫水,飲食,環(huán)境刺激,女性雌激素水平改變,壓力,饑餓,睡眠障礙,多數癥狀具有神經起源,Cady R et al. Headache. 2002;42:204–216; Goadsby PJ. Trends Mol Med. 2007;13:39–44.,,,,,偏頭痛內容:概述,偏頭痛概況及誘因偏頭痛遺傳基礎偏頭痛發(fā)病機制的爭論血管源學說神經源學說偏

7、頭痛的外周事件敏化與偏頭痛痛覺信號的調節(jié),MZ =單卵雙生; DZ = 雙卵雙生Adapted with permission from Stewart WF et al. Neurology. 2006;66:344–348; Russell MB et al. Neurology. 1993:43:1369–73.,流行病學提示部分偏頭痛患者具有遺傳基礎,與雙卵雙生相比，偏頭痛更多見于單卵雙生偏頭痛先證者一級親屬的發(fā)病率增

8、高,,家族聚集(%),,,,,已確定部分偏頭痛亞型基因,FHM: 偏頭痛罕見的遺傳類型常染色體遺傳異質性,FHM =遺傳性偏癱型偏頭痛; ATPase =三磷酸腺苷酶. Pietrobon D. Neurotherapeutics. 2007;4:274–284. Sanchez-del-Rio M et al. Curr Opin Neurol. 2006;19:294–298.,De Fusco M et al. Nat Ge

9、net. 2003;33:192. Adapted with permission from Haan J et al. Curr Pain Headache Rep. 2005;9:213–220.Ophoff R et al. Cell. 1996;87:543.,FHM-2 ATP1A2 Na+/K+ ATPase chr 1q23,FHM-1 CACNA1A P/Q voltage-gated Ca2+ channel

10、 chr 19,遺傳性偏癱型偏頭痛(FHM):1. R192Q2. R195K3. S218L4. R583Q5. T666M6. V714A7. D715E8. K1335E,9. R1347Q10. Y1384C11. V1457L12. R1667W13. L1682P14. W1683R15. V1695I16. I1710T17. I1811L,發(fā)作性共濟失調2型 (EA2):1. E

11、147K2. H253Y3. C256R4. C287Y5. Splice fault int66. Splice fault int117. DelTTCA fs & 658X8. T666M9. DelAG fs & 781X10. InsG fs & 1067X11. InsG fs & 1070X12. InsG fs & 1144X13. R1279X,14.

12、DelC fs & 1294X15. Splice fault int2416. F1404C17. Splice fault int2618. DelC fs & 1430X19. Y1444X20. W1448X21. Splice fault int2722. G1483R23. Del4739-4424. F1492S25. V1494I26. Del F1503,27. R1547X2

13、8. DelY1595/A1594D29. DelG fs & 1624X30. R1662H31. E1757K32. R1781X33. R1820X34. Splice site int3635. Q2038X36. DelC fs & 2127X37. R2136C38. (CAG)23,11. R763H12. L764P13. P796R14. M829R15. R834Q16.

14、 W887R17. E902K18. del2897-2898 CT19. P979L20. X1021R,遺傳性偏癱型偏頭痛:1. T263M2. G301R3. T345A4. T376M5. T378N (AHC?)6. R383H7. del1804-1820 & ins TT8. R689Q9. RD718N10. M731T,胞內,胞外,域,COOH,NH2,N,C,,,,部分偏頭痛亞型

15、的基因圖,偏頭痛內容:概述,偏頭痛概況及誘因偏頭痛遺傳基礎偏頭痛發(fā)病機制的爭論血管源學說神經源學說偏頭痛的外周事件敏化與偏頭痛痛覺信號的調節(jié),血管性頭痛,血管性頭痛是門診頭痛病人中最多見的一種類型，因為引起這類頭痛的原因都來自于血管，故統(tǒng)稱為血管源性頭痛血管源性頭痛分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類因頭部血管舒縮功能障礙引起的頭痛，稱為原發(fā)性血管性頭痛有明確的腦血管疾病(如腦卒中、顱內血腫、腦血管炎等)所致的頭痛，稱為繼發(fā)性

16、頭痛以往曾將偏頭痛診斷為“血管性頭痛”、“神經性頭痛”或“血管神經性頭痛”。1988年后，國際頭痛學會(IHS)就不再推薦使用而現在的“血管性頭痛”則屬于繼發(fā)性頭痛,血管源學說—血管性頭痛,Ray BS, Wolff HG. Arch Surg. 1940;41:813-856；Goadsby PJ,et al. 7th ed. New York, NY: Oxford University Press; 2001:57-72.,

17、偏頭痛是由于原發(fā)性腦血管功能障礙引起？,偏頭痛多呈現為與脈搏一致的搏動樣頭痛,血管性頭痛？,血管性頭痛,血管性頭痛,血管性頭痛,,,,,,神經炎癥,血管源學說:偏頭痛是一種血管性頭痛,誘因,,腦血管收縮,血管反應性擴張,先兆,頭痛,前驅期癥狀,(?),局部腦血流下降,,,(?),(?),(?),激活血管周圍感覺神經,Ray BS, Wolff HG. Arch Surg. 1940;41:813-856；Goadsby PJ,et

18、al. 7th ed. New York, NY: Oxford University Press; 2001:57-72.,神經源學說：原發(fā)因素存在于腦部,腦功能失調背側橋腦活化,CSD = 皮層擴散抑制.Pietrobon D. Neuroscientist. 2005;11:373–386; Goadsby PJ. Headache. 2005;45(suppl 1):S14–S24.Right image reprodu

19、ced with permission from Afridi SK et al. Arch Neurol. 2005;62:1270–1275.,腦過度興奮?CSD 起源于視覺皮層,,Hadjikhani N et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001;98:4687; Pietrobon.D Neuroscientist. 2005;11:373–386.,皮層擴散抑制: 腦過度興奮?,皮層神經元

20、強烈的活動波隨后被神經元抑制速度: 2-3 mm/min 可能是視覺先兆的基礎發(fā)生于臨床上的皮質靜區(qū)?無先兆偏頭痛,,,,,,,,CSD:皮層擴散性抑制,皮層神經元強烈的活動波↑ rCBF隨后被神經元抑制 ↓ rCBF常與頭痛發(fā)作同時發(fā)生速度: 2-3 mm/min 可能是視覺先兆的基礎發(fā)生于臨床上的皮質靜區(qū)?無先兆偏頭痛,rCBF =局部腦血流量.Adapted with permission from

21、Hadjikhani N, Sanchez del-Rio M, et al. Mechanisms of migraine aura revealed by functional MRI in human visual cortex. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001;98:4687-4692. Copyright 2001 National Academy of Sciences, U.S.A.Goad

22、sby PJ et al. N Engl J Med. 2002;346:257–386; Pietrobon D. Neuroscientist. 2005;11:373–270.,時間(s),,血氧1 min,枕葉皮質,,,,,CSD激活三叉神經血管系統(tǒng)：偏頭痛是一種神經血管性頭痛,CSD在皮層擴散H+, K+ 和其他物質, 包括 AA and NO, 釋放在皮層向局部血管彌散及血管周圍三叉神經末梢去極化激活的三叉神經系統(tǒng)

23、 → 激活腦干三叉神經脊束核尾端 → 疼痛易感TG 側枝軸突釋放促炎癥肽類到腦膜及血管局部炎癥反應→ 更加疼痛?,AA =花生四烯酸; TG = 三叉神經節(jié).Adapted with permission from Iadecola C. Nat Med. 2002;8:110–112; Bolay H et al. Nat Med. 2002;8:136–142.,K+,AA,H+,NO,CSD,腦膜,皮層,三叉神經節(jié),三叉神

24、經脊束尾核,,,,,,,,,神經炎癥,,,,,腦干功能失調:腦功能失調?,PAG =導水管周圍灰質; CGRP =降鈣素基因相關肽.Goadsby PJ. Headache. 2005;45(suppl 1):S14–S24.,丘腦,三叉神經節(jié),皮層,,,導水管周圍灰質,三叉神經脊束尾核,,腦部突觸,5-HT1D受體,偏頭痛腦干功能失調:外周感覺傳入過濾缺損,腦干功能失調可能引起 早期痛覺狀態(tài) (1)這可能引起外周和中樞感覺傳

25、入過濾缺損 (2) 不能抑制三叉神經脊束核尾端三叉神經自主反射可充當前饋系統(tǒng)，引起外周血管擴張 (3),Goadsby PJ. Headache. 2005;45(suppl 1):S14. Image adapted with permission from Pietrobon D et al. Nat Rev Neurosci. 2003;4:386–398;,硬腦膜血管,軟腦膜血管,至丘腦,導水管周圍灰質,VIPN

26、OACh,CGRP P物質,三叉神經節(jié),,,,,,,涎核,,中縫背核,,三叉神經脊束尾核,,藍斑,,蝶腭神經節(jié),,人類偏頭痛發(fā)作期導水管周圍灰質被激活,Reproduced with permission from Weiller C et al. Nat Med. 1995;1:658–660.,-25 mm,-23 mm,-20 mm,-18 mm,-16 mm,-14 mm,-11 mm,-9 mm,偏頭痛: 腦干功能失調

27、,腦干核團功能失調可能促進中樞三叉神經系統(tǒng)過度興奮,,,,Reproduced with permission from Bahra A et al. Lancet. 2001;357:1016-1017.,偏頭痛發(fā)作期早期疼痛狀態(tài),偏頭痛是一種涉及感覺敏感性的發(fā)作性疾病其基礎可能是中樞不正常處理正常信號三叉神經自主反射可促進急性發(fā)作，但偏頭痛的根本問題在腦,中央后回,上行通路,丘腦,A- δ,脊髓,C,Goadsby PJ. He

28、adache. 2005;45(suppl 1):S14–S24;Goadsby PJ et al. N Engl J Med. 2002;346:257–270.;Goadsby PJ. Trends Mol Med. 2007;13:39–44.,無可爭議,,盡管一直爭論CSD是否引起疼痛…,…CSD 的確發(fā)生了，并被認為是偏頭痛先兆的基礎,Adapted with permission from Hadjikhani N, San

29、chez del-Rio M, et al. Mechanisms of migraine aura revealed by functional MRI in human visual cortex. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001;98:4687–4692.,無可爭議,盡管爭論腦干功能失調是否是偏頭痛的主要問題…,Goadsby PJ. Headache. 2005;45(suppl 1):S14–S2

30、4; May A et al. Curr Opin Neurol. 2007;20:306–309; Pietrobon D et al. Nat Rev Neurosci. 2003;4:386–398; Pietrobon D. Neuroscientist. 2005;11:373–386. Right image reproduced with permission from Afridi SK et al. Arch Neur

31、ol. 2005;62:1270–1275.,…已有記錄腦干功能失調可引起早期痛覺狀態(tài),三叉神經脊束尾核,三叉神經節(jié),,導水管周圍灰質,,,Goadsby PJ et al. N Engl J Med. 2002;346:257-270; Edvinsson L et al. Brain Res Rev. 2005;48:438–456; Moulton EA et al. PLoS ONE. 2008;3:e3799; Pietr

32、obon D et al. Nat Rev Neurosci. 2003;4:386–398; Storer RJ et al. Br J Pharmacol. 2004;142:1171–1181.,無可爭議,腦的突觸,丘腦,三叉神經節(jié),皮層,(C) 腦動脈,腦內異常處理的信息（所有的傷害感受和感覺信息） (A)…TNC促進三叉神經信號（疼痛）傳遞 (B),TGS激活可引起血管擴張，可能伴有水腫和 (C),腦干,導水管周圍灰質,

33、(A),,,,(B)三叉神經尾側核,三叉神經,偏頭痛內容:概述,偏頭痛概況及誘因偏頭痛遺傳基礎偏頭痛發(fā)病機制的爭論血管源學說神經源學說偏頭痛的外周事件敏化與偏頭痛痛覺信號的調節(jié),丘腦,三叉神經節(jié),皮層,導水管周圍灰質,,三叉神經,三叉神經脊束尾核,,硬腦膜,Longoni M et al. Neurol Sci. 2006;27(suppl 2):S107–S110; Moskowitz M. Neurology. 1

34、993;43(suppl 3):S16–S20.,偏頭痛的外周事件：神經源性炎癥,腦干,,(D)硬腦膜,腦膜血管擴張:三叉神經末梢釋放血管活性神經肽,Brain SD et al. Nature. 1985;313:54-56; Edvinsson L et al. Brain Res Rev. 2005;48:438–456; McCulloch J et al. Proc Natl Acad Sci USA. 1986;83:5

35、731–5735; Moskowitz MA. Neurol Clin. 1990;8:801–815.,,激活的神經末梢釋放CGRP ，P物質，NO引起 血管擴張血漿蛋白外滲,炎癥應答：形成神經源性炎癥,Edvinsson L et al. Brain Res Rev. 2005;48:438–456; Goadsby PJ. Trends Mol Med. 2007;13:39–44; Levy D et al. Heada

36、che. 2006;46(suppl 1):S13–S16; Levy D et al. Pain. 2007;130:166–176; Longoni M et al. 2006;27(suppl 2):S107–S110; Moskowitz M. Neurology. 1993;43(suppl 3):S16-S20; Pietrobon D. Neuroscientist. 2005;11:373–386; Theoharide

37、s TC et al. Brain Res Rev. 2005;49:65–78.,傷害性感受器,降鈣素基因相關蛋白P物質 NO,肥大細胞,可以開始炎癥應答可以致敏疼痛感受器肥大細胞脫顆粒組胺5-羥色胺炎性物質TNF-a, IL-1, IL-6,,,5-HT1D受體,偏頭痛中潛在的周圍事件: 副交感神經激活,Adapted with permission from Goadsby PJ et al. N Engl J

38、 Med. 2002;346:257–270.Pietrobon D et al. Nat Rev Neurosci. 2003;4(5):386–398.,TNC自身的激活也可通過源于SSN通路引起腦膜血管的舒張, (E)疼痛是由TNC(三叉神經脊束尾核) 向更高級投射的纖維介導,E,F,,,三叉神經脊束尾核,,,,,,,,,,,,腦膜,,,,SSN,,三叉神經節(jié),SPG,偏頭痛內容:概述,偏頭痛概況及誘因偏頭痛遺傳基礎

39、偏頭痛發(fā)病機制的爭論血管源學說神經源學說偏頭痛的外周事件敏化與偏頭痛痛覺信號的調節(jié),敏化和偏頭痛,腦干功能障礙,疼痛,三叉神經脊束尾核激活,中樞致敏,腦膜,神經節(jié),三叉神經脊束尾核,,,,三叉神經系統(tǒng)激活,外周致敏,,,,,,,Dodick D et al. Headache. 2006;46(suppl 4):S182–S191; Goadsby PJ. Trends Mol Med. 2007;13:39–44.,CSD,

40、,引起高級神經元致敏 慢性偏頭痛危險因素?,皮膚異常疼痛,發(fā)作時間延長,,,,中樞致敏 三叉神經脊束尾核神經元過度興奮 可能由于 CGRP Ca2+ 谷氨酸鹽 (NMDA),致敏和偏頭痛,NMDA = N-甲基-D-天冬氨酸.Bigal ME et al. Neurology. 2008:70:1525–1533; Buldyrev I et al. J Neurochem. 2006:99

41、:1338–1350; Dodick D et al. Headache. 2006:46(suppl 4):S182–S191; Pietrobon D. Neuroscientist. 2005:11:373–386.,,,,腦干功能障礙,外周致敏,,,CSD,,,,,,,,,,,,血管舒張/神經炎癥,偏頭痛：一種神經血管功能紊亂性疾病,皮層過度興奮,腦干功能失調,TNC =三叉神經脊束尾核; CSD = 皮層擴散抑制;

42、TGS = 三叉神經系統(tǒng).,CSD,TNC激活,(?),TGS激活,(?),先兆,遺傳易感性,疼痛的持久誘因,頭痛,癥狀持續(xù),致敏,前驅期癥狀,下丘腦功能失調,(?),,Pietrobon D et al. Nat Rev Neurosci. 2003;4:386–398。,偏頭痛內容:概述,偏頭痛概況及誘因偏頭痛遺傳基礎偏頭痛發(fā)病機制的爭論血管源學說神經源學說偏頭痛的外周事件敏化與偏頭痛痛覺信號的調節(jié),5-HT受體

43、,7種亞型：5-HT 1A, 1B, 1D, 1F5-HT 2A, 2B, 2C5-HT 35-HT 45-HT 5A, 5B5-HT 65-HT 7,Arch Neurol 2002; 59:1084-1088,5-HT1B/1D受體在腦部的分布,Arch Neurol 2002; 59:1084-1088 ;Goadsby PJ et al. N Engl J Med. 2002;346:257–270.,丘腦,三叉神

44、經節(jié),皮層,腦動脈,腦干,三叉神經尾側核,,5-HT1D受體,,,5-HT1D受體,5-HT1B受體,外周痛覺信號的調節(jié): 5-HT1B受體和5-HT1D受體,傷害性感受器,,,5-HT1D受體,,5-HT1B受體,Arch Neurol 2002; 59:1084-1088 ;Goadsby PJ et al. N Engl J Med. 2002;346:257–270.,中樞神經系統(tǒng)疼痛信號的調節(jié),藍斑,,腦干,三叉神經節(jié),導水

45、管周圍灰質,,,丘腦,,5-HT1D受體,Arch Neurol 2002; 59:1084-1088 ;Goadsby PJ et al. N Engl J Med. 2002;346:257–270.,,三叉神經脊束尾核,5-HT1D受體,,5-HT1B/1D受體在偏頭痛中的作用,5-HT1B1D受體參與偏頭痛病理生理機制的許多環(huán)節(jié)中樞作用調節(jié)痛覺信號向三叉神經尾側核突觸傳遞 外周作用抑制神經源性炎癥血管舒張,1,2,,

46、,丘腦,三叉神經節(jié),皮層,腦動脈,腦干,,三叉神經尾側核,,5-HT1D受體,,,5-HT1D受體,5-HT1B受體,Arch Neurol 2002; 59:1084-1088 ;Goadsby PJ et al. N Engl J Med. 2002;346:257–270.,偏頭痛規(guī)范診斷標準—中國偏頭痛診斷治療指南（2011版）,無先兆偏頭痛,A. 符合B-D項特征的至少5 次發(fā)作B. 頭痛發(fā)作(未經治療或治療無效)持續(xù)4

47、~ 72小時C. 至少有下列中的2項頭痛特征1. 單側性2. 搏動性3. 中或重度疼痛4. 日?；顒?如走路或爬樓梯)會加重頭痛或頭痛時避免此類活動D. 頭痛過程中至少伴隨下列1 項1. 惡心和(或)嘔吐2. 畏光和畏聲E. 不能歸因于其它疾病,伴典型先兆偏頭痛性頭痛,A. 符合B-D 特征的至少2次發(fā)作B. 先兆至少有下列的1種表現, 沒有運動無力癥狀:1. 完全可逆的視覺癥狀, 包括陽性表現(如閃光、亮點、亮線

48、)和(或)陰性表現(如視野缺損)2. 完全可逆的感覺異常, 包括陽性表現(如針刺感)和(或)陰性表現(如麻木)3. 完全可逆的言語功能障礙C. 至少滿足下列的2項1. 同向視覺癥狀和(或)單側感覺癥狀2. 至少1個先兆癥狀逐漸發(fā)展的過程? 5 分鐘, 和(或)不同先兆癥狀接連發(fā)生, 過程? 5 分鐘3. 每個癥狀持續(xù)5 ~ 60 分鐘D. 在先兆癥狀同時或在先兆發(fā)生后60 分鐘內出現頭痛, 頭痛符合無先兆偏頭痛診斷標準B-

49、D項E. 不能歸因于其它疾病,中國偏頭痛診斷治療指南（2011版）偏頭痛快速篩查量表ID-migraine,(1)近3月內是否有1天因頭痛導致社會、職業(yè)、學習或日常活動受影響?(2)頭痛時有惡心或胃部不適嗎?(3)頭痛時怕光嗎?ID-migraine中有≥2個肯定回答者為陽性, 問卷的診斷預期值為93%, 診斷的敏感性為81%、特異性為75%,評估偏頭痛嚴重程度：分層治療,視覺模擬評分法,輕中度偏頭痛（NSAIDs）,中重度偏