同型半胱氨酸的臨床應(yīng)用

1、同型半胱氨酸臨床應(yīng)用,梅河口市新華醫(yī)院,Clinical Application of Homocysteine,內(nèi)容提綱,同型半胱氨酸的認(rèn)識(shí)歷史,1933年美國(guó)麻省總醫(yī)院急診室，Butz和du Vigneaud論及Hcy -- 一個(gè)8歲的小患者，頸動(dòng)脈粥樣硬致腦梗塞；32年后，麻省總醫(yī)院兒科，Carson和Neil -- 一名9歲愛爾蘭血統(tǒng)的小姑娘； -- 智力障礙，視力障礙，同型半胱氨酸尿

2、癥；HCY代謝過(guò)程中關(guān)鍵酶之一缺陷 胱硫醚- β -合成酶(Cystathionine-β-Synthase，CBS),Kilmer Mc Cully：Hcy理論的先驅(qū),哈佛大學(xué)教授Kilmer McCully博士，1969年；報(bào)道了1例出生35d嬰兒死于血漿中Hcy過(guò)高，因 患基因缺陷導(dǎo)致維生素B代謝障礙，尸檢發(fā)現(xiàn)， 該嬰兒動(dòng)脈已存在嚴(yán)重粥樣硬化性損傷；首次提出：動(dòng)脈粥樣硬化和Hcy相關(guān)，可直接作

3、 用于動(dòng)脈組織造成損害；不為學(xué)術(shù)界接受，被迫離開哈佛；1995年，諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。,Homocystinuria,下腔靜脈栓塞造成的靜脈擴(kuò)張Dilated veins in a homocystinuric patient with thrombosis of the inferior vena cava,Hcy研究曾經(jīng)很長(zhǎng)時(shí)間被忽視,藥商愿意投入較多經(jīng)費(fèi)研究膽固醇；許多實(shí)驗(yàn)室認(rèn)為血中tHcy濃度8-20μmol/L為

4、 正常值，而事實(shí)上許多研究表明tHcy濃度 15μmol/L已經(jīng)使心臟病發(fā)作、 中風(fēng)、外周 血管疾病及靜脈栓塞的危險(xiǎn)性顯著增加。,何謂同型半胱氨酸？,一種含巰基(SH)的氨基酸甲硫氨酸（Methionine）的中間代謝物血中存在形式：還原型HCY，1% 雙硫HCY ，HCY-SS-HCY，5-10%

5、 混合雙硫HCY：Hcy-SS-Cys，5-10% 蛋白質(zhì)結(jié)合二硫化HCY，75-90%通常測(cè)定血中總同型半胱氨酸含量(tHCY) 正常人血漿中tHCY小于13μmol/L代謝途徑損壞或由腎排泄不暢時(shí)，會(huì)累積而釋放至血液中,健康人群血Hcy濃度,Frequency %,Serum Homocysteine Conc

6、entration (?mol/L),同型半胱氨酸的代謝過(guò)程,,,蛋氨酸腺苷轉(zhuǎn)移酶,甲基轉(zhuǎn)移酶,CBS：胱硫醚-β-合成酶,,,同型半胱氨酸兩條代謝途徑,影響血同型半胱氨酸的因素,遺傳因素 - 胱硫醚β合成酶缺陷 Cystathionine Synthase Deficiency - 5,10 – METHF 缺陷或部分缺陷 -亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)基因多態(tài)性營(yíng)養(yǎng)因

7、素 - 葉酸，VitB12，VitB6生理和臨床因素 - 年齡，性別，雌激素 - 腎功能障礙 - 藥物影響：nitric oxide，methotrexate，isoniacid, penicillamine，epileptic drugs,影響血同型半胱氨酸的因素,其他因素 -

8、 吸煙 - 敵意,緊張 - 低甲狀腺素 - 器官移植 - 過(guò)度攝入沒有過(guò)濾的咖啡,HCY致病機(jī)理 -- 損傷血管壁導(dǎo)致血管阻塞,損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，增強(qiáng)凝血功能促進(jìn)血管平滑肌增殖其活化形式可促進(jìn)血小板的激活 同型半胱氨酸巰基內(nèi)酯（Homocystein Thiolactone）干擾谷胱甘肽的合成自發(fā)氧化，刺激LDL氧化影響體內(nèi)的轉(zhuǎn)甲基化反應(yīng)，有基因

9、毒及細(xì)胞毒作用,心腦血管疾病糖尿病腎病中風(fēng) 老年性癡呆，血管性癡呆靜脈栓塞 習(xí)慣性流產(chǎn),同型半胱氨酸升高相關(guān)疾病,妊娠并發(fā)癥：流產(chǎn)、先兆子癇、早產(chǎn)、新生兒體重低及某些新生兒缺陷，神經(jīng)管缺陷骨質(zhì)疏松，骨折老視腫瘤,同型半胱氨酸升高相關(guān)疾病,神經(jīng)管缺陷，Neural Tube Defects,NTDs,Hcy水平每升高5μmol/L與心腦血管疾病危險(xiǎn)度的關(guān)系,Boushey et at,JAMA.1995,Mortali

10、ty in coronary artery disease patients vs. plasma tHcy at base line,Nygård et al, 1997,心血管疾病的危險(xiǎn)性,其他危險(xiǎn)因素,Graham IM et al. JAMA. 1997;277:1775-1781.,tHcy水平可預(yù)測(cè)高血壓病人的死亡,獨(dú)立預(yù)測(cè)左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)和高血壓病人死亡;一組936名高危病人，平均隨訪4.5年；回歸

11、分析顯示，tHcy是LVEF降低最強(qiáng)的預(yù)測(cè)因子 (p = 0.001)，超過(guò)了2型糖尿病和吸煙；降低LVEF的機(jī)制還需要進(jìn)一步研究。,,Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005;25:115-121,HHcy是充血性心力衰竭的危險(xiǎn)因素,弗雷明漢心臟研究中心， 2491例病人8年的隨訪研究《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》，2003-3在沒有MI病史的成人中，血漿同型半胱氨酸濃度增高與 以后發(fā)作充血性

12、心力衰竭（CHF）呈獨(dú)立性明顯相關(guān)?？刂埔阎腃HF危險(xiǎn)因素后分析顯示，血漿同型半胱氨 酸水平與CHF相關(guān)危險(xiǎn)度：女性1.93，男性1.84。,MI: 心肌梗塞(Myocardial Infarction)CHF: 充血性心力衰竭(Congestive Heart Failure),同型半胱氨酸與VD,1092例非癡呆病例樣本的隨訪研究VD是因腦疾病所致智能和認(rèn)知功能障礙的臨床綜合征血漿Hcy增高是患癡呆的強(qiáng)烈、獨(dú)立危

13、險(xiǎn)因子可能的機(jī)制 刺激血管平滑肌細(xì)胞過(guò)度增殖 激活N-甲基-D-天門冬氨酸受體導(dǎo)致海馬部神經(jīng)元死亡,血管性癡呆(Vascular Dementia．VD),同型半胱氨酸與血液高凝相關(guān),損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞： 內(nèi)皮細(xì)胞丟失 內(nèi)膜增厚 平滑肌細(xì)胞增生激活凝血系統(tǒng)，并消耗抗凝血、纖溶系統(tǒng)血管內(nèi)皮的廣泛損傷使AT-

14、Ⅲ生成障礙,高HCY—新的潛在腫瘤標(biāo)志物,許多惡性腫瘤細(xì)胞是蛋氨酸依賴性的反應(yīng)腫瘤細(xì)胞的活性 腫瘤細(xì)胞的快速增生率早期標(biāo)志物和監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)的敏感標(biāo)記,高同型半胱氨酸易導(dǎo)致骨折,美國(guó)， “弗萊明漢研究（Framingham Study）” 荷蘭，“鹿特丹研究（Rotterdam Study）”和“阿姆斯特丹縱向加齡研究Longitudinal Aging Study Amsterdam”1999名年

15、齡在59～91歲之間近20年的追蹤數(shù)據(jù)骨折風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)“骨密度”與血中同型半胱氨酸含量無(wú)關(guān)老年人骨折中19%是由血中同型半胱氨酸含量高引起同型半胱氨酸能阻礙骨膠原形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu),2004年5月13日《新英格蘭醫(yī)學(xué)（NEJM）》,同型半胱氨酸增高與男性猝死有關(guān),87例冠狀動(dòng)脈血栓癥男性的尸檢資料與男性不可預(yù)料的猝死有關(guān)，并且不依賴于年齡和其他危險(xiǎn)因素合并糖尿病者尤為明顯華盛頓全軍病理研究院的RenuVirmani博士,減少HCY可防

16、冠狀動(dòng)脈再狹窄,205名成功實(shí)施冠狀動(dòng)脈成形術(shù)患者的分組試驗(yàn)研究人員發(fā)現(xiàn)用葉酸、維生素B12、維生素B6治療的 患者，血清中的同型半胱氨酸明顯減少，而且冠狀 動(dòng)脈狹窄的速度也明顯減緩。,同型半胱氨酸抑制血管新生,內(nèi)皮源性一氧化氮 (Endothelium Derived Nitric Oxide, EDNO)HH抑制血管新生的可能機(jī)制： 導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷和EDNO

17、 形成減少 減弱細(xì)胞內(nèi)抗氧化酶對(duì)過(guò)氧化物的解毒能力 直接抑制了內(nèi)皮細(xì)胞的增生和遷移,同型半胱氨酸具有胚胎毒性我國(guó)每隔40秒鐘就會(huì)有一個(gè)缺陷兒出生出生缺陷病因復(fù)雜，機(jī)理未清，出生后干預(yù)有心無(wú)力圍孕期補(bǔ)充葉酸或含葉酸的維生素復(fù)合劑可降低胎兒神經(jīng)管缺陷發(fā)生率,同型半胱氨酸與優(yōu)生優(yōu)育,同型胱氨酸尿癥對(duì)小兒智力有影響嗎？,胱硫酶缺乏甲基轉(zhuǎn)移酶缺乏四氫葉酸還原酶缺乏遺傳病，小兒出生后4天即可查

18、尿檢查確診早期治療：限制蛋氨酸的攝入和應(yīng)用大劑量維生素B6,防治高同型半胱氨酸血癥新策略,胱硫酶缺乏甲基轉(zhuǎn)移酶缺乏四氫葉酸還原酶缺乏遺傳病，小兒出生后4天即可查尿檢查確診早期治療：限制蛋氨酸的攝入和應(yīng)用大劑量維生素B6,同型半胱氨酸檢測(cè),高壓液相（HPLC）酶標(biāo)法（ELISA）熒光偏振免疫法（FPIA）離子色譜法毛細(xì)電泳法蛋氨酸負(fù)荷(PML)試驗(yàn),標(biāo)本采集,紅細(xì)胞是產(chǎn)生Hcy的主要場(chǎng)所血清中的Hcy比血漿高血液樣

19、品收集后立即放置冰浴中或在1小時(shí)之內(nèi)分離血漿酶免法使樣本中所有形式HCY轉(zhuǎn)為SAH，所測(cè)為總Hcy,正常值范圍,成人空腹血漿總Hcy水平正常范圍為≤10μmol/L；≥15μmol/L，高同型半胱氨酸血癥HHcy；HHcy程度劃分 輕 中 重度 15～30 31～100 >100 μmol/LPML：4h,6h血漿tHcy約為空腹血漿tH