同型半胱氨酸的臨床應用

1、同型半胱氨酸臨床應用,梅河口市新華醫(yī)院,Clinical Application of Homocysteine,內(nèi)容提綱,同型半胱氨酸的認識歷史,1933年美國麻省總醫(yī)院急診室，Butz和du Vigneaud論及Hcy -- 一個8歲的小患者，頸動脈粥樣硬致腦梗塞；32年后，麻省總醫(yī)院兒科，Carson和Neil -- 一名9歲愛爾蘭血統(tǒng)的小姑娘； -- 智力障礙，視力障礙，同型半胱氨酸尿

2、癥；HCY代謝過程中關鍵酶之一缺陷 胱硫醚- β -合成酶(Cystathionine-β-Synthase，CBS),Kilmer Mc Cully：Hcy理論的先驅,哈佛大學教授Kilmer McCully博士，1969年；報道了1例出生35d嬰兒死于血漿中Hcy過高，因 患基因缺陷導致維生素B代謝障礙，尸檢發(fā)現(xiàn)， 該嬰兒動脈已存在嚴重粥樣硬化性損傷；首次提出：動脈粥樣硬化和Hcy相關，可直接作

3、 用于動脈組織造成損害；不為學術界接受，被迫離開哈佛；1995年，諾貝爾化學獎。,Homocystinuria,下腔靜脈栓塞造成的靜脈擴張Dilated veins in a homocystinuric patient with thrombosis of the inferior vena cava,Hcy研究曾經(jīng)很長時間被忽視,藥商愿意投入較多經(jīng)費研究膽固醇；許多實驗室認為血中tHcy濃度8-20μmol/L為

4、 正常值，而事實上許多研究表明tHcy濃度 15μmol/L已經(jīng)使心臟病發(fā)作、 中風、外周 血管疾病及靜脈栓塞的危險性顯著增加。,何謂同型半胱氨酸？,一種含巰基(SH)的氨基酸甲硫氨酸（Methionine）的中間代謝物血中存在形式：還原型HCY，1% 雙硫HCY ，HCY-SS-HCY，5-10%

5、 混合雙硫HCY：Hcy-SS-Cys，5-10% 蛋白質結合二硫化HCY，75-90%通常測定血中總同型半胱氨酸含量(tHCY) 正常人血漿中tHCY小于13μmol/L代謝途徑損壞或由腎排泄不暢時，會累積而釋放至血液中,健康人群血Hcy濃度,Frequency %,Serum Homocysteine Conc

6、entration (?mol/L),同型半胱氨酸的代謝過程,,,蛋氨酸腺苷轉移酶,甲基轉移酶,CBS：胱硫醚-β-合成酶,,,同型半胱氨酸兩條代謝途徑,影響血同型半胱氨酸的因素,遺傳因素 - 胱硫醚β合成酶缺陷 Cystathionine Synthase Deficiency - 5,10 – METHF 缺陷或部分缺陷 -亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)基因多態(tài)性營養(yǎng)因

7、素 - 葉酸，VitB12，VitB6生理和臨床因素 - 年齡，性別，雌激素 - 腎功能障礙 - 藥物影響：nitric oxide，methotrexate，isoniacid, penicillamine，epileptic drugs,影響血同型半胱氨酸的因素,其他因素 -

8、 吸煙 - 敵意,緊張 - 低甲狀腺素 - 器官移植 - 過度攝入沒有過濾的咖啡,HCY致病機理 -- 損傷血管壁導致血管阻塞,損傷血管內(nèi)皮細胞，增強凝血功能促進血管平滑肌增殖其活化形式可促進血小板的激活 同型半胱氨酸巰基內(nèi)酯（Homocystein Thiolactone）干擾谷胱甘肽的合成自發(fā)氧化，刺激LDL氧化影響體內(nèi)的轉甲基化反應，有基因

9、毒及細胞毒作用,心腦血管疾病糖尿病腎病中風 老年性癡呆，血管性癡呆靜脈栓塞 習慣性流產(chǎn),同型半胱氨酸升高相關疾病,妊娠并發(fā)癥：流產(chǎn)、先兆子癇、早產(chǎn)、新生兒體重低及某些新生兒缺陷，神經(jīng)管缺陷骨質疏松，骨折老視腫瘤,同型半胱氨酸升高相關疾病,神經(jīng)管缺陷，Neural Tube Defects,NTDs,Hcy水平每升高5μmol/L與心腦血管疾病危險度的關系,Boushey et at,JAMA.1995,Mortali

10、ty in coronary artery disease patients vs. plasma tHcy at base line,Nygård et al, 1997,心血管疾病的危險性,其他危險因素,Graham IM et al. JAMA. 1997;277:1775-1781.,tHcy水平可預測高血壓病人的死亡,獨立預測左心室射血分數(shù)(LVEF)和高血壓病人死亡;一組936名高危病人，平均隨訪4.5年；回歸

11、分析顯示，tHcy是LVEF降低最強的預測因子 (p = 0.001)，超過了2型糖尿病和吸煙；降低LVEF的機制還需要進一步研究。,,Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005;25:115-121,HHcy是充血性心力衰竭的危險因素,弗雷明漢心臟研究中心， 2491例病人8年的隨訪研究《美國醫(yī)學會雜志》，2003-3在沒有MI病史的成人中，血漿同型半胱氨酸濃度增高與 以后發(fā)作充血性

12、心力衰竭（CHF）呈獨立性明顯相關?？刂埔阎腃HF危險因素后分析顯示，血漿同型半胱氨 酸水平與CHF相關危險度：女性1.93，男性1.84。,MI: 心肌梗塞(Myocardial Infarction)CHF: 充血性心力衰竭(Congestive Heart Failure),同型半胱氨酸與VD,1092例非癡呆病例樣本的隨訪研究VD是因腦疾病所致智能和認知功能障礙的臨床綜合征血漿Hcy增高是患癡呆的強烈、獨立危

13、險因子可能的機制 刺激血管平滑肌細胞過度增殖 激活N-甲基-D-天門冬氨酸受體導致海馬部神經(jīng)元死亡,血管性癡呆(Vascular Dementia．VD),同型半胱氨酸與血液高凝相關,損傷血管內(nèi)皮細胞： 內(nèi)皮細胞丟失 內(nèi)膜增厚 平滑肌細胞增生激活凝血系統(tǒng)，并消耗抗凝血、纖溶系統(tǒng)血管內(nèi)皮的廣泛損傷使AT-

14、Ⅲ生成障礙,高HCY—新的潛在腫瘤標志物,許多惡性腫瘤細胞是蛋氨酸依賴性的反應腫瘤細胞的活性 腫瘤細胞的快速增生率早期標志物和監(jiān)測復發(fā)的敏感標記,高同型半胱氨酸易導致骨折,美國， “弗萊明漢研究（Framingham Study）” 荷蘭，“鹿特丹研究（Rotterdam Study）”和“阿姆斯特丹縱向加齡研究Longitudinal Aging Study Amsterdam”1999名年

15、齡在59～91歲之間近20年的追蹤數(shù)據(jù)骨折風險指標“骨密度”與血中同型半胱氨酸含量無關老年人骨折中19%是由血中同型半胱氨酸含量高引起同型半胱氨酸能阻礙骨膠原形成網(wǎng)狀結構,2004年5月13日《新英格蘭醫(yī)學（NEJM）》,同型半胱氨酸增高與男性猝死有關,87例冠狀動脈血栓癥男性的尸檢資料與男性不可預料的猝死有關，并且不依賴于年齡和其他危險因素合并糖尿病者尤為明顯華盛頓全軍病理研究院的RenuVirmani博士,減少HCY可防

16、冠狀動脈再狹窄,205名成功實施冠狀動脈成形術患者的分組試驗研究人員發(fā)現(xiàn)用葉酸、維生素B12、維生素B6治療的 患者，血清中的同型半胱氨酸明顯減少，而且冠狀 動脈狹窄的速度也明顯減緩。,同型半胱氨酸抑制血管新生,內(nèi)皮源性一氧化氮 (Endothelium Derived Nitric Oxide, EDNO)HH抑制血管新生的可能機制： 導致內(nèi)皮細胞損傷和EDNO

17、 形成減少 減弱細胞內(nèi)抗氧化酶對過氧化物的解毒能力 直接抑制了內(nèi)皮細胞的增生和遷移,同型半胱氨酸具有胚胎毒性我國每隔40秒鐘就會有一個缺陷兒出生出生缺陷病因復雜，機理未清，出生后干預有心無力圍孕期補充葉酸或含葉酸的維生素復合劑可降低胎兒神經(jīng)管缺陷發(fā)生率,同型半胱氨酸與優(yōu)生優(yōu)育,同型胱氨酸尿癥對小兒智力有影響嗎？,胱硫酶缺乏甲基轉移酶缺乏四氫葉酸還原酶缺乏遺傳病，小兒出生后4天即可查

18、尿檢查確診早期治療：限制蛋氨酸的攝入和應用大劑量維生素B6,防治高同型半胱氨酸血癥新策略,胱硫酶缺乏甲基轉移酶缺乏四氫葉酸還原酶缺乏遺傳病，小兒出生后4天即可查尿檢查確診早期治療：限制蛋氨酸的攝入和應用大劑量維生素B6,同型半胱氨酸檢測,高壓液相（HPLC）酶標法（ELISA）熒光偏振免疫法（FPIA）離子色譜法毛細電泳法蛋氨酸負荷(PML)試驗,標本采集,紅細胞是產(chǎn)生Hcy的主要場所血清中的Hcy比血漿高血液樣

19、品收集后立即放置冰浴中或在1小時之內(nèi)分離血漿酶免法使樣本中所有形式HCY轉為SAH，所測為總Hcy,正常值范圍,成人空腹血漿總Hcy水平正常范圍為≤10μmol/L；≥15μmol/L，高同型半胱氨酸血癥HHcy；HHcy程度劃分 輕 中 重度 15～30 31～100 >100 μmol/LPML：4h,6h血漿tHcy約為空腹血漿tH