第五章試驗性研究-中國醫(yī)科大學網(wǎng)絡教育學院

1、第五章 試驗性研究,,第一節(jié) 概 述,一、含義 試驗研究是臨床科研方法的一個重要研究類型，它是按隨機分配的原則將研究對象分為研究組與對照組。最大用途就是能強有力地檢驗各種類型的假設。通常分為現(xiàn)場試驗和臨床試驗。,二、特點（1）必須設立對照組。（2）研究對象必須采用隨機分組的方法。（3）干預措施是人為施加的。,(4)研究方向是前瞻性的，即是從“因”到“果”的研究。(5)多采用盲法收集資料。,三、優(yōu)、缺點(一)優(yōu)點

2、(1)研究者可以按照研究設計，對所選擇研究對象的條件、暴露、干預措施和結(jié)果分析進行標準化。,(2)通過隨機分配，將研究對象隨機地分到試驗組和對照組中去，平衡了試驗組和對組中已知的和未知的混雜因素，從而提高了兩組的可比性。 (3)在一般情況下，試驗組和對照組樣本量大致相等，故有較高的統(tǒng)計學效力。,(4)由于試驗組和對照組研究時間同步，外來因素的干擾對兩組同時起作用，故對結(jié)影響較小。 (5)由于試驗組和對照組的結(jié)果可以在研究結(jié)束

3、時觀察到，故可以確定干預措施的并癥或不良反應的發(fā)生情況。,(二)缺點 (1)設計和實施較為復雜，實際工作中有時難以辦到。 (2)對研究對象的有關條件控制過嚴。 (3)當施加效果未知的干預措施時，應該有醫(yī)學倫理上考慮。,第二節(jié) 現(xiàn)場試驗,現(xiàn)場試驗，又稱人群試驗或干預試驗。它以社區(qū)人群為主要研究對象。按照設計原理可分為隨機化對照試驗和類試驗兩種類型。,一、設計原理與使用范圍 (一)設計原理 現(xiàn)場試驗是指在一個社區(qū)人

4、群中隨機抽取一定數(shù)量的人群作為研究對象，按照隨機配的原則，將研究對象隨機分為試驗組和對照組。,,,(二)適用范圍(1)用于人群中某項預防措施的效果評價。如預防接種、藥物預防效果、健康教育的果評價等等。 (2)用于疾病的病因?qū)W研究。如人為地消除或控制某種可疑致病因素后，觀察比較某種疾病的發(fā)生情況。,二、現(xiàn)場試驗的設計與實施(一)研究現(xiàn)場的選擇 (1)所進行試驗的單位或社區(qū)人口應相對穩(wěn)定，流動性小，人口的數(shù)量和特征能滿足研

5、究的要求。,(2)在進行預防措施效果評價時，應選擇具有較高而穩(wěn)定發(fā)病率的地區(qū)，以保證在試驗結(jié)束時，試驗組有足夠的患者，便于進行流行病學效果評價。,(3)在評價疫苗效果時，應選擇近期內(nèi)未發(fā)生過該病流行的地區(qū)。(4)現(xiàn)場應具備一定的醫(yī)療條件，衛(wèi)生保健機構健全，各種常規(guī)登記記錄較為完善。(5)當?shù)仡I導重視，政府支持，群眾的依從性高 。,(二)研究對象的選擇 研究對象是指從符合研究要求的一組人群中隨機抽取的一個樣本。研究對象是根據(jù)研究

6、目的確定的。,遵循以下的原則：1．從干預可能有效的人群中選擇研究對象 。2．選擇預期發(fā)病率較高的人群作為研究對象。,3．已知干預措施對其有害的人群不能作為研究對象。 4．選擇高依從性的人群作為研究對象。,(三)樣本量的估計 現(xiàn)場研究，由于涉及到現(xiàn)場人群，工作量較大，必須對樣本量進行估計。樣本量過小，會降低研究的效力，得不出研究的結(jié)果；樣本量過大，則導致不必要的人力、物力、時間的浪費。,估計樣本量大小的主要決定因素為：①某

7、疾病在一般人群中的發(fā)生率；②試驗組與對照組某些特征差異的大??；③檢驗的顯著性水平和檢驗效力(1—p)；④擬采用單側(cè)或雙側(cè)檢驗等。,1．計數(shù)資料樣本量大小的值 計數(shù)資料樣本量大小估計公式為：式中pc為對照組發(fā)生率，p1為試驗組發(fā)生率,例：設對照組年發(fā)病率為20％，試驗組年發(fā)病率為15％，每名對象觀察1年。α=0．05，β=0．1，本研究為雙側(cè)檢驗，計算樣本量。 查正態(tài)分布的分位數(shù)表得：,Zα為α水平標準正態(tài)差。zβ為

8、1-β水平相應的標準正態(tài)差。N為計算出的樣本數(shù)。,即每組樣本量約為1210人。,2．計量資料的樣本大小 δ為估計標準差，d為兩連續(xù)變量之差。,例：設某藥物可能使試驗組血清膽固醇水平比對照組低10mg／d1，根據(jù)文獻資料，δ約為50mg/dl，本研究為雙側(cè)檢驗，α=0.05，β=0.1，試計算每組樣本數(shù)。,代人公式，得：N=2×（1.96+1.282）2×（50）2/（10）2=525 每組樣本量約為

9、525人，總樣本量為1050人。,(四)隨機化選擇研究對象 在現(xiàn)場試驗中，隨機化的概念包括兩個方面的內(nèi)容。一為隨機抽樣，是指每個個體都有同等的機會被抽取作為研究對象；二為隨機分組，即所有的研究對象都有同等的概率被分到試驗組或?qū)φ战M。,常用的隨機化分組的方法有以下3種： (1)簡單隨機分組可將選取的研究對象，用抽簽或使用隨機數(shù)字表的方法，將研究對象隨機地分成試驗組和對照組。,(2)分層隨機分組 先按照研究對象的特征，如年

10、齡、性別、病種、病程等可能產(chǎn)生混雜作用的因素將研究對象分層，然后，再在每個層中將研究對象隨機地分為試驗組和對照組。,(3)整群隨機分組以家庭、學校、醫(yī)院、鄉(xiāng)村、街道等為單位，隨機地將各個單位分成試驗單位和對照單位。,(五)盲法 盲法是指研究對象或研究者不知道研究的分組情況，也就是不知道某研究對象到底接受什么樣的干預。,1．公開 也稱公開試驗。即研究者和研究對象均知道分組情況。如比較手術治療與藥物治療的效果時，對照組不可能

11、使用假手術來掩飾。優(yōu)點是易于實施，易發(fā)現(xiàn)問題及時處理。缺點是易產(chǎn)生觀察性偏倚。,2．單盲即研究者或研究對象有一方不知道研究的分組情況。它的優(yōu)點是易于實施，可有效地避免觀察性偏倚。,3. 雙盲 即研究對象和研究者均不知道每個研究對象的分組情況。優(yōu)點是可以避免研究者和研究對象所造成的偏倚。缺點是方法復雜，較難實施。,4．三盲 是雙盲試驗的擴展，是指研究對象、研究者及資料分析人員均不了解研究分組情況，能更客觀地評價反應變量。

12、缺點很難及時處理。,(六)安慰劑的使用 一種為消極安慰劑，是一種外表形狀與所試藥物相似，但不對研究有影響。另一種稱為積極安慰劑，它又叫標準藥，是指具有明確的、公認的療效而且最常使用的一種處理或干預措施。,(七)對研究中的人為干預措施的要求 現(xiàn)場試驗因涉及面廣，參加人員多，在實施時應特別謹慎。一般認為，人為的干擾措施應符合下列條件。,1．安全 現(xiàn)場試驗屬于實驗性研究的一種，它必須對研究群組施予干預措施。這種措

13、施應首先保證對人安全、無害。安全性的評價可基于動物實驗、個別的人體試驗及小規(guī)模的人群試驗等資料，也可根據(jù)預試驗的情況來確定。,2．符合倫理 現(xiàn)場試驗的研究對象是人群，所以必須考慮倫理問題。國際上關乎醫(yī)學研究中的倫理問題已在Helsingen（赫爾辛基）宣言中詳述。,包括內(nèi)容：(1)研究必須符合科學原理，具備良好的實驗室條件、動物實驗基礎及充分的科學文獻知識。 (2)研究計劃必須提交倫理委員會審查。,(3)要求研究

14、對患者產(chǎn)生的利益大于社會、和科學的利益。(4)患者有權同意或拒絕參加研究。 (5)研究中，一旦發(fā)現(xiàn)危害性超過所得利益，應該立即中止研究。,3．可接受性 應考慮到群眾的可接受性。 4．簡便易行 不易開展操作復雜的檢測工作。 5．經(jīng)濟 用較少費用獲得較大的利益。,(八)觀察指標的確定 觀察指標應符合下列要求： 1．特異性 2．要有時間界限 3．可測量性 4.

15、可重復性,(九)現(xiàn)場試驗中常用的指標1．評價治療效果的主要指標(1)有效率有效率=治療有效例數(shù)÷治療的總例數(shù)*100％,(2)治愈率治愈率=治愈人數(shù)÷治療例數(shù)*100％(3)N年生存率 N年生存率=N年存活的病例數(shù)÷隨訪滿N年的病例數(shù)*100％,2．評價預防措施效果的主要指標 (1)保護率。 保護率=(對照組發(fā)病率-試驗組發(fā)病率)÷對照組發(fā)病率*100％(2)效果

16、指數(shù)。 效果指數(shù)=對照組發(fā)病率÷試驗組發(fā)病率*100％,(十)研究中的標準化問題1．研究方法的標準化 在現(xiàn)場試驗研究中，所使用的物理的、化學的、生物的檢測方法都需要明確地規(guī)定和詳細地說明，所使用的問卷也應該盡可能地標準化。,2．診斷標準和觀察指標的標準化 在現(xiàn)場試驗中，對疾病的診斷標準應該明確，并且盡可能地標準化。最好使用國內(nèi)或國際上統(tǒng)一的分類標準或診斷標準，以便與他人的研究結(jié)果相比較。各種觀察指標應客觀

17、、統(tǒng) 一。,3．測量方法的標準化在同一研究中，要求盡量使用同一廠家、同一品牌及同一批號的試劑。在研究開始前對各種檢測儀器應該進行校正，盡量在相同的或相似的條件下對樣本進行檢測。同時，應該對研究人員進行統(tǒng)一培訓，統(tǒng)一調(diào)查方法，統(tǒng)一判斷標準。,三、常見的偏倚最常見的偏倚是無應答偏倚和失訪偏倚。,四、研究實例 氟化鈉預防齲齒的人群試驗 為了最后確定氟化鈉與齲齒的關系，探索飲水中人工加入1*10-6氟化鈉對齲齒的效果及其安全性，

18、Ast及其同事們在紐約開展了一項為期10年的人群試驗。,Newburgh和Kingston是紐約的兩個集鎮(zhèn)。兩鎮(zhèn)人口各有30000左右，年齡、性別、膚色構成基本相同。兩鎮(zhèn)相距僅30英里，均位于哈得遜河畔，氣候、水土諸地理條件類似。居民飲水均取自哈得遜河，河水含氟濃度均為1*10-7以下 。,在試驗之前，Ast曾組織有經(jīng)驗的醫(yī)師對兩鎮(zhèn)兒童的牙齒和健康狀況進行檢查。牙齒受檢對象為6-12周歲兒童，兩鎮(zhèn)各檢查了3200名。,健康狀況檢查的受檢

19、對象是嬰兒至9周歲兒童，兩鎮(zhèn)各約500名，以后對新生兒逐年進行健康檢查與登記。牙檢、健康體檢結(jié)果兩鎮(zhèn)無明顯差異。見表5-2。,,,,Ast設Newburgh鎮(zhèn)為試驗區(qū)，Kingston鎮(zhèn)作為對照區(qū)。試驗區(qū)從1945年5月起通過該鎮(zhèn)供水系統(tǒng)加入氟化鈉，使之保持1*10-6。對照區(qū)不加任何措施，繼續(xù)飲用含氟低于l*10-7的河水。,1955年6月，對兩鎮(zhèn)兒童進行齒病和健康狀況復查。結(jié)果表明：在6~9周歲中，New-burgh鎮(zhèn)每100名兒童

20、的恒齒患齲齒數(shù)為98.4，而Kingston鎮(zhèn)每100名兒童的恒齒患齲齒數(shù)為233.70 。 N鎮(zhèn)比K鎮(zhèn)低57．9％ 。,10~12、13~14及16歲組，N鎮(zhèn)比K鎮(zhèn)的患齲齒數(shù)相應地低53％、47.9％和40.9％。根據(jù)為期10年的干預試驗，Ast認為：有充分證據(jù)說明，氟化物是抑制齲齒發(fā)生的重要因素，飲水中含1*10-6氟化鈉可以有效地降低齲齒的發(fā)病率。,五、類試驗一個完整的現(xiàn)場研究應具備實驗性研究的4個基本特點，即設立對照、隨機分

21、組、人為干預、前瞻追蹤。如果一項試驗研究缺少其中任何一個特征，這種實驗就稱為類試驗。,類試驗按其有無對照可分為兩類： (一)不設對照的類試驗 ①完全自身對照。它是指同一受試者接受干預措施前后的比較。,②與已知的不給措施的結(jié)果比較。例如，我國攜帶HBsAg的母親發(fā)生乙型肝炎病毒母嬰傳播幾率平均為40％-50％。在現(xiàn)階段，如果欲觀察乙型肝炎疫苗阻斷母親傳播的效果，不一定要設立對照組，可將實驗結(jié)果與已知的、公認的率進行比較，

22、得出結(jié)論 。,(二)非隨機設立對照的類試驗 例如，甲地飲用水中加氟，乙地不加氟；甲校注射乙肝疫苗，乙校不注射；將兩者結(jié)果進行比較。,本研究的假設是：大規(guī)模的健康教育可使試驗人群中的心血管疾病的危險因素比對照組降低20％o研究者希望通過本計劃的實施，在居民中建立起一定的促進健康的機構，監(jiān)測心血管疾病發(fā)病、死亡變動趨勢，探討其病因。,本研究選擇了加州北部的5個城市。每個城市人口多于3萬，總?cè)丝诖笥?0萬。5個城市的人口學特征類似，地理

23、位置彼此孤立。其中，2個為試驗組，3個為對照組。,試驗使用的宣教工具為電視、無線電以及多種印刷品。如在廣播電臺中的節(jié)目中，設立有關心臟健康的專題廣播，在報紙上設立專欄，并通過衛(wèi)生部門、醫(yī)院、學校等健康機構向群眾廣泛宣傳。,評價方法是利用問卷收集居民健康行為與飲食資料。對被調(diào)查者進行身高、體重、血壓、血尿檢驗及運動試驗等。用流行病學監(jiān)測的方法掌握心血管疾病的發(fā)病與死亡資料。,觀察期結(jié)束后，比較試驗組與對照組間心血管病和危險因素在量上的差異