心房顫動藥物治療策略

1、心房顫動藥物治療策略,復旦大學附屬中山醫(yī)院上海市心血管病研究所,陳灝珠,,CHEN HZ,我國13個省14個自然人群29079人的調查（抽樣調查）,房顫總患病率0.77％（標化為0.61％）男性0.9％，女性0.7％>80歲 7.5％瓣膜病性 12.9％非瓣膜病性65.2％特發(fā)性21.9％發(fā)生腦卒中者13.0％（非房顫人群為2.4％）,中華內科雜志，2004：43：491,心房顫動流行情況,最常見的持續(xù)性快速心律

2、失常人群中的患病率2％美國共約有220萬患者，每年新增16萬以上患病率隨年齡而增加，50～59歲為0.5％，80～ 89歲為9％,Kannel WB et al：Am J Cardiol 1998；82：2N－9N,Framingham 研究隨訪38年，女性17.1‰ ，男性21.5‰ 發(fā)生心房顫動占內科住院病人的6％～7％心臟手術后發(fā)生率平均26.7％也是最常見的心律失常急診,Kannel WB et al: N Engl

3、 J Med 1982;306:1018~1022Connors S et al: Can J Cardiol 1997:13(Suppl A):19A~24AAndrews TC et al: Circulation 1991;84(Suppl III):III~236,我校兩附屬綜合性醫(yī)院住院心臟病病人中心律失常50年代占0.63％，90年代增至18.84％。心房顫動在心律失常的病人中占12.5％至13.0％,陳灝珠等：中華內科

4、雜志，2003；42：829～832,14% 病態(tài)竇房結綜合征,13% 心房顫動,8% 房室傳導阻滯,7% 預激綜合征,8%室上性心動過速,39% 期前收縮,11% 其它,58.3%室上性心動過速,20.8%期前收縮,12.5% 心房顫動,4.2% 室性心動過速,4.2% 其它,50年代,90年代,,,病因的變化,傳統(tǒng)基礎心臟病依次排列常為：風心病、甲亢、高心病、冠心病、心肌病、先心病、肺心病、縮窄性心包炎、病竇、原因不明（特發(fā)性

5、）陣發(fā)性房顫中約45％無基礎性心臟病,1999～2001年我國41家醫(yī)院9297例房顫住院病人基本病因回顧性分析（單項％）,中國醫(yī)學論壇報 2003年7月3日 第2版,解剖生理病變基礎,心房擴大，壓力增高（高血壓、冠心病、風心病、心肌病、甲亢，左房為主；先心病、肺心病，右房常見）心房肌缺血、梗死、纖維化（高血壓、冠心病、風心病）心房肌炎癥、壞死、纖維化（風心病、心肌病、甲亢）心房各部分割成小島電活動不一致,有基礎心臟病的房顫：,

6、可能有導致折返的異常旁道可能自律神經失調，心房對其介質敏感如迷走興奮→釋出Ach →作用于M受體→激活IkAch →增加鉀離子外流→加速細胞復極化→APD縮短，ERP離散度增加如交感興奮→激活Iks和Ikur →APD、ERP縮短（心房肌ERP）可能為家族性基因突變染色體10q22～24（Brugada 1997）11P15.5的KCNQ1（陳義漢 2003）6q14～16（Ellinor 2003）,特發(fā)性房顫：,發(fā)病機

7、理,1.多發(fā)微波折返學說（Moe 1962年，Multiple wavelet re-entry）多發(fā)微波以紊亂方式經過心房互相碰撞、再激動和再形成有足夠的心房組織塊來維持此多發(fā)微波折返,Moe GK：Arch Intern Pharm Ther 1962;140:183~188,Allessie 1984年：核心微波折返環(huán)概念。 至少需要5～6個折返環(huán)，少于3個房顫不能維持。Winfree 1989年：自旋波概念。

8、心肌興奮波旋渦形成自旋波Kecskemeti 等 1985年：心房易感性概念,心房內有傳導減慢區(qū)域和多種不應性，使心房異位 搏動在“易感期”造成多發(fā)微折返,Allessie MA et al:Circulation 1984;70:123,2.快速發(fā)放沖動灶學說（Haissaguerre 等 1997年，Rapid firing focus）左、右心房，肺靜脈，冠狀靜脈竇和腔靜脈口或其內一定距離處——肌袖，有快速發(fā)放沖動灶，

9、驅使周圍心房組織產生房顫，然后由多發(fā)微波折返機制維持?？焖侔l(fā)放沖動停止后房顫得以繼續(xù)。,Haissaguerre,M et al:N Engl J Med,1998;339:659~666,郭繼鴻：新概念心電圖 2002,3.其他學說自律性學說：心房內有多個自律灶，其興奮性增加(Scherf 1947)環(huán)行運動學說：環(huán)行中“母環(huán)”不斷發(fā)放沖動激動環(huán)外心房肌“子環(huán)”（Mines 1913，Lewis 1920）, “母環(huán)”逆鐘向運

10、行，依托三尖瓣峽部和右心房界嵴等。,Scherf,D.:Proc Soc Exp Bio Med 1947;64:233~239Mines,G.R.:J Physiol 1913;46:349~383Lewis,T.et al:Heart,1920;7:191~245,維持機制,1.電生理重構。房顫一旦啟動，引起電生理改變心房肌不應期縮短，離散度增加，動作電位時程縮短，使房顫更易維持或終止后再啟動，房顫發(fā)作間期延長直至持久性（房顫

11、連綴現象，AF begets AF）竇房結功能不全。房顫發(fā)作之間出現竇緩和竇性靜止，進一步增加異位搏動發(fā)生和再啟動房顫的能力房顫終止后電重構約在一周后消失。,Allessie MA et al: Am J Cardiol 1996;77:10A~23A,2.組織結構重構房顫中左心房增大有助于房顫的維持（轉復竇性并維持竇律后左心房增大減輕，情況可好轉）心房肌萎縮、纖維化等心房肌局部RAAS激活，促進間質纖維化,Grant AO:

12、Am J Cardiol,1998;82:43N~49N,3.離子通道重構房顫時心房肌細胞離子通道發(fā)生功能性變化，主要成為維持房顫的功能性基質，但也可能是啟動機制鈉離子通道密度下降，有關的mRNA表達減低，INa內流減少，使傳導速度減慢，縮短折返波長，增加房顫的易感性。也有認為INa的失活電壓提高。,鈣離子通道 早期心肌細胞鈣超負荷，并使INa內流減少，其后（1～2周后）鈣離子通道密度下降，有關mRNA表達減低，ICa內流

13、減少，使ERP縮短，APD縮短且其對頻率的適應性降低，心房肌接受高頻激動的能力增強。,鉀離子通道種類多，變化較復雜，意見未一致，一般認為IKr 、IKs 、IKur 、IKach 、IKATP的激活增加鉀外流，會導致APD和ERP的縮短。但房顫病人中見Ito 、IKr 、IKs 、Ikur 密度下降，也見上述變化，可能是對其他離子通道產生影響所致。,臨床分類,引自ESC和NASPE資料,臨床主要表現,快速不規(guī)則心搏，病人不適、焦慮房室

14、傳導不協(xié)調，影響心臟舒縮功能，心搏量減少，心力衰竭心房內血液停滯，引起血栓栓塞房顫本身多不致命，但其并發(fā)癥可致命（卒中危險3.3％左右）初發(fā)房顫中21％無癥狀,臨床特殊表現,從竇性突發(fā)房顫，心室率很快時引起頭昏、黑矇或暈厥從房顫突轉竇律，有較長間歇時亦可發(fā)生頭昏、黑矇或暈厥原有器質性心臟病者引發(fā)心衰甚至肺水腫，心絞痛可有尿頻、尿量也多，尿色淡，比重低,治療,外科手術：如迷宮手術介入治療：線性消融，局灶消融（如點狀消融、節(jié)段

15、消融、環(huán)狀消融等）起搏治療：心房除顫、雙房同步起搏、心房多部位起搏等,非藥物治療,藥物治療 目前仍屬最常用的治療方法,藥物治療策略,控制心室率轉復竇性心律維持竇性心律，預防復發(fā)防治血栓栓塞并發(fā)癥,目標：,一、控制心室率治療策略,指征： 心室率>100～120次/分，尤其有器質性心 臟病者 房顫并發(fā)心衰者 不擬轉復或轉復不成功者，抗心律失常藥引起明顯反應者目標： 維持心室率

16、在60～80次/分（靜息時）和90～100 次/分（日?；顒訒r） 改善心衰癥狀 初發(fā)或陣發(fā)者心室率控制后可能自行轉復竇性,洋地黃類（尤適用于有心衰者） 西地蘭 0.4mg i.v. 4～6小時后再給0.2～0.4mg 地高辛 0.25mg～0.375mg q.d. 7日后0.125mg～0.25mg q.d.β阻滯劑（有心衰或低血壓者不用或慎用） 艾司洛爾 300μg/kg于

17、1分鐘內滴注，然后50 μg/kg ? min 維持（15分鐘可見效） 美多洛爾 5mg i.v. （1～2mg/min），如需要5分鐘后再注 射5mg?？诜?0mg t.i.d. 阿替洛爾 25mg b.i.d. 普萘洛爾 10mg t.i.d.,措施：,鈣拮抗劑（有心衰或低血壓者慎用或不用） 地爾硫卓 0

18、.15mg～0.35mg/kg，2分鐘以上i.v.，5～ 10分鐘后可再給（4分鐘可見效）。 30mg～60mg t.i.d. p.o. 維拉帕米 5mg～10mg緩慢i.v.（5分鐘可見效）。 40mg～80mg t.i.d. ，維持量40mg t.i.d. 胺碘酮 150mg i.

19、v.gtt 10分鐘滴完，維持量0.5mg～ 1.0mg/min 200mg t.i.d. 維持量200mg q.d.同時給予抗血栓治療心室率緩慢時有癥狀者宜先安置起搏器后再給藥,甲亢伴發(fā)房顫 治療甲亢，用β阻滯劑或鈣拮抗劑， 慎用洋地黃預激綜合征伴房顫 普羅帕酮75mg i.v.，

20、10～20分鐘 可重復，100mg～200mg t.i.d. p.o. 胺碘酮i.v.，口服。禁用洋地黃類， 維拉帕米，地爾硫卓，β阻滯劑迷走神經介導的房顫 氟卡尼，雙異丙吡胺

21、 禁用洋地黃類，β阻滯劑，普 羅帕酮交感神經介導的房顫 β阻滯劑，洋地黃類，普羅帕 酮，胺碘酮,AFFIRM 多中心隨機，4060例，>65歲 心室率控制 2027例（β阻

22、滯劑、鈣拮抗劑、 洋地黃類或其聯(lián)合） 維持竇律 2033例 （胺、雙、氟、莫、普、 普、奎、索、多或其聯(lián)合） 5年隨訪：累計病死率 21.3％對23.8％，P＝0.08，無顯著差異再入院率 73.0％對80.1％，P<0.001，心室率控制者優(yōu),Atrial Fibrillation Follow-up

23、Investigation of Rhythm ManagementThe AFFIRM Investigation: N Engl J Med 2002;847:1825~1833,療效評價：,PIAF 隨機，前瞻性，252例 心室率控制，125例 維持竇律，127例 1年隨訪: 病情改善 61％對55％，

24、P=0.317 6分鐘步行 維持竇律者優(yōu)，P=0.008 再入院率 24％對69％，心室率控制者優(yōu)，P=0.001,Pharmacological Intervention in Atrial Fibrillation Hohnolser SH et al: Lancet 2000;356:1789~1794,STAF 多中心 隨機 200例 持續(xù)房顫

25、 心室率控制 100例 維持竇律 100例 19.6±8.9個月隨訪: 終點率 6.09%/年 對 5.54%/年,P=0.99 再入院率 26% 對 54% (終點包括死亡、中風、TIA、周圍栓塞、心肺復蘇),The Strategies of Treatment o

26、f Atrial Fibrillation Carlsson J.et al：J Am Coll Cardiol 2003;41:1690~1696,RACE 多中心 隨機 522例 持續(xù)房顫 心室率控制 256例 電復律 266例 2.3±0.6年隨訪: 主要終點（總死亡率和嚴重心血管事件）17.2％對22.

27、6％， 無顯著差異 其中高血壓患者 總死亡率、血栓栓塞或其他嚴重并發(fā)癥 19％對31％，有 顯著差異,Effect of rate or rhythm control on quality of life in persistent atrial fibrillation. Results from the Rate Con

28、trol Versus Electrical Cardioversion (RACE) StudyHagens VE.et al：J Am Coll Cardiol. 2004 Jan 21;43(2):241-247,二、轉復竇性心律治療策略,指征： 房顫并發(fā)心衰，心室率已控制，心功能已改善心室率>100～120次/分，得不到控制（尤其合并預激綜合征）基本病因已去除，仍有房顫。年輕特發(fā)性房顫病人。房顫持續(xù)時間<

29、6～12個月心臟手術后房顫持續(xù)1～3個月心房內有血栓或既往有栓塞史者，抗凝治療3周以上再復率,目標： 轉復竇性，恢復心房功能改善血流動力情況，消除癥狀（尤其是心衰），提高運動耐量減少血栓栓塞發(fā)生率避免長期抗凝引起出血的危險,禁忌： 心臟明顯增大（心胸比>55％），巨大左心房心室率自然緩慢（病態(tài)竇房結），或有高度至完全性房室傳導阻滯已數次轉復但不能維持竇性心律房顫持續(xù)1年以上有風濕活動、急性心肌炎癥時，或

30、感染未控制洋地黃中毒、低血鉀,直流電同步轉復優(yōu)先考慮成功率80％～88％，加上藥物幾乎達到100％術前用奎尼丁、胺碘酮、索他洛爾、或普羅帕酮能量與房顫顫動波周期的長度和有效不應期均呈反比，與V1導聯(lián)f波振幅呈負相關，100J～200J停用洋地黃2天，糾正低血鉀（使血鉀>4mmol/L）及時處理心律失常、心衰、低血壓等并發(fā)癥,措施：,藥物轉復，用Ia 、Ic和III類藥1.奎尼丁 p.o.(Ia類藥)傳統(tǒng)用法 0.

31、2g q.2.h.共5次，翌日0.3g q.2.h.共5次，第3日0.4g q.2.h.共5次 用藥前測血壓，觀察QT間期 轉復成功率（回顧性研究）75％～85％15系列（1966～1999） 0.15～0.2g q.2.h.或q.3.h.直至轉復或總量，24小時達1.6g

32、 轉復成功率： 陣發(fā)房顫（前瞻隨機） 79％～92％（240～648min） 持續(xù)房顫（前瞻隨機） 32％～60％（3.9日） 持續(xù)房顫（回顧性） 62％,Slavik RS et al: Curr Probl Cardial,2003;28:349~412,2.雙異丙吡胺

33、p.o. 200mg q.4.h.～ q.6.h. (Ia類藥) （1系列1999） 前瞻隊列研究成功率： 陣發(fā)房顫終點 4小時 56％ 8小時 76％

34、 12小時 84％ 24小時 92％,Kishikawa T et al: Int J Cardiol 1999;68:57~62,3.普魯卡因胺 i.v. （9系列，1980～2000）(Ia類藥) 1000mg i.v. g

35、tt 30min（33mg/min）以上，繼 而2mg/min i.v. gtt 轉復成功率： 陣發(fā)房顫（回顧性） 75％ 陣發(fā)房顫（前瞻隊列）43％～66％ 陣發(fā)房顫（前瞻隨機）65％（31m

36、in） 混合房顫（前瞻隨機）51％～69.5％（4.1h）,Slavik RS et al,4.氟卡尼p.o. （7系列，1988～2000）(Ic類藥) 300mg或200mg即服，繼而每1小時100mg至轉復或 日總量達400mg 也用2mg/kg（最多150mg） i.v. gtt ，15分鐘滴完 轉復成功率：

37、 陣發(fā)房顫（回顧性） 59％ 陣發(fā)房顫（前瞻不隨機）50％（104min） 陣發(fā)房顫（前瞻隨機）59％～95％（158～234min） 混合房顫（前瞻不隨機）52％,Slavik RS et al,5.普羅帕酮p.o. （18系列，1989～1999）(Ic類藥) 單劑450mg，600mg或750mg 150mg q.4.h.×48h 30

38、0mg q.8.h.×48h 450mg/d×4w 轉復成功率： 陣發(fā)房顫（回顧性） 60％ 陣發(fā)房顫（前瞻不隨機）65％（2～6h） 陣發(fā)房顫（前瞻隨機）37％～87％（163～267min） 持續(xù)房顫（前瞻不隨機）65％ 混合房顫（前瞻不隨機）24％,Slavik RS et al,6.索他洛爾p.o. （6系列19

39、90～2000）（Ⅲ類藥） 80～120mg b.i.d.×48h 最大用到960mg/d 轉復成功率： 陣發(fā)房顫（前瞻隨機） 52％（10.2h） 持續(xù)房顫（前瞻隨機）8～20％（3.6d） 混合房顫（前瞻不隨機）27％,Slavik RS et al,7.胺碘酮i.v.（32系列，1983～2

40、000）（Ⅲ類藥） 3mg～7mg/kg 彈丸式i.v. 900mg～3000mg/d i.v.gtt，>1500mg/d為大劑量 轉復成功率： 房顫病危（回顧性）47％～86％（27min） 陣發(fā)房顫（前瞻不隨機）55％～86％（0.5～22h） 陣發(fā)房顫（前瞻隨機）68％～100％（328～571min） 陣發(fā)房顫（前瞻不隨機）2

41、5%~66%(20~330min) 持續(xù)房顫（前瞻隨機）44％～48.5％ 混合房顫（前瞻不隨機）20％～64％,Slavik RS et al,8.胺碘酮p.o. 傳統(tǒng)用法 0.2g q.i.d. 1天，然后0.2g t.i.d. 2～3周，一旦轉復改為0.2g q.d. 維持 觀察心率，心電圖QT間期 轉復成功率70％（加維拉帕米40m

42、g b.i.d. 可增加效果）16系列（1979～2000） 單劑30mg/kg口服（約1800mg），1600mg/d為大劑量 800mg t.i.d. ×1d，b.i.d.×1d，400mg b.i.d.×1d，然后 400mg q.d. 20mg/kg i.v.gtt 1日后200mg q.8.h.×7d 口服 然后200

43、mg b.i.d×3w口服 轉復成功率： 陣發(fā)房顫（前瞻不隨機） 64％ 陣發(fā)房顫（前瞻隨機）63％～87％（6.9～7.9h） 持續(xù)房顫（回顧性）31％～47％ 持續(xù)房顫（前瞻不隨機）18％～86％（平均4d） 混合房顫（前瞻不隨機）29％,Slavik RS et al,9.依布利特（Ibutilide 新Ⅲ類藥）i.v.

44、（8系列1996～2001） 1.0mg i.v. 緩慢注射10min以上 需要時再0.5～1.0mg i.v. 轉復成功率： 陣發(fā)房顫（回顧性）60％～75％ 陣發(fā)房顫（前瞻隨機）20％～51％（31.2min） 房顫90日內（前瞻隨機）26.9％～29％（19.0～ 32.5min）,Slavik RS et al,10.多非利特（Do

45、fetilide 新Ⅲ類藥）p.o.（2系列1999，2000） 125μg，250 μg，500 μg，b.i.d. 轉復成功率（有癥狀，左心功能不全） 前瞻隨機 125 μg b.i.d. 6.1％ （<24h） 250 μg b.i.d. 9.8％～44.0％（<36h）

46、 500 μg b.i.d. 22.0％～29.9％,Slavik RS et al,對陣發(fā)房顫<7日（平均24小時）奎尼丁、普魯卡因胺i.v.、氟卡尼、普羅帕酮、胺碘酮大劑量i.v.、胺碘酮i.v.+p.o.、胺碘酮大劑量p.o.復律有效。索他洛爾和常規(guī)劑量胺碘酮轉復率則與安慰劑相似，大劑量胺碘酮使代謝產物DEA（脫乙基胺碘酮）增多因而有效。如選i.v.途徑，宜用普魯卡因胺，亦可選依布利特或大劑量胺碘酮；

47、如選口服，宜用600mg普羅帕酮單劑，均因其作用快。,Slavik RS et al,療效評價：,對持續(xù)房顫普羅帕酮，胺碘酮和多非利特p.o.有效前兩者治療后30日的效果才優(yōu)于安慰劑其中胺碘酮與DEA累積有關多非利特療效可在72小時即達到，并適于有心衰者,Slavik RS et al,,ACC/AHA/ESC指南建議用藥： 胺碘酮（口服或i.v. ） 多非利特（口服）

48、 氟卡尼（口服或i.v. ） 依布利特（i.v.） 普羅帕酮（口服或i.v. ） 奎尼丁（口服）,用原來轉復心律的有效藥物電復律后用奎尼丁、雙異丙吡胺、氟卡尼、索他洛爾、普羅帕酮、胺碘酮，也可用β阻滯劑維持竇律1年10％～56％（胺碘酮可達83％），2年以上10％～20％。但病死率1年達2.9％（奎尼丁），0.4％（胺碘酮）新近認為ATⅡ的I型（AT1）受體拮

49、抗劑氯沙坦、纈沙坦、依貝沙坦有減少房顫復發(fā)作用。ACEI賴諾普利，群多普利也有減少房顫發(fā)生的作用。推測可能是有抑制心房纖維化之故,三、維持竇性心律，預防復發(fā)治療策略,ACC/AHA/ESC指南建議用藥： 胺碘酮 雙異丙吡胺 多非利特 氟卡尼 普魯卡因胺 普羅帕酮

50、 奎尼丁 索他洛爾,療效評價：,房顫轉為竇性心律對改善心室功能、提高運動耐量和調節(jié)心率等方面優(yōu)于控制心室率的治療對有明顯癥狀的病人，轉復竇性心律可能仍是治療的首選,房顫72小時后可能房內有血栓形成，食管超聲心動圖發(fā)現14％左心耳有血栓。準備復律的病人有血栓者復律前給華法林5～10mg/d，使凝血酶原時間為正常的1.3倍～1.8倍，國際正?；嚷剩↖NR）達2.0～3.0，3周后復律，復律后繼續(xù)服藥3～4周（防心

51、房頓抑而再形成血栓的可能）,四、防治血栓栓塞并發(fā)癥治療策略,風心病、冠心病、高血壓、糖尿病、中風史、>65歲、左房大、心衰為發(fā)生血栓栓塞的高危人群，也宜用華法林治療。INR3.5有出血危險（有建議我國病人以1.3～2.3為好）。>75歲、高血壓未能控制、肝功能不佳、有出血傾向或出血史、嗜酒等增加出血危險性。,阿司匹林作用的爭議AFASAK、SPAF、EAFT等試驗認為小劑量阿司匹林（75mg/d）在非風心病房顫預防血栓