心房顫動(dòng)與心房電重構(gòu)及其藥物干預(yù)

1、心房顫動(dòng)與心房電重構(gòu)及其藥物干預(yù),第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院心內(nèi)科 宋治遠(yuǎn),臨床研究發(fā)現(xiàn)：部分房顫病人沒(méi)有明確的心臟器質(zhì)性改變(“孤立性房顫”或“特發(fā)性房顫”）。陣發(fā)性房顫隨時(shí)間推移而發(fā)展為持續(xù)性房顫或慢性房顫。且陣發(fā)性房顫的發(fā)作時(shí)限越長(zhǎng), 轉(zhuǎn)成持續(xù)性房顫的可能性也越大。房顫發(fā)作時(shí)間越長(zhǎng), 就越難轉(zhuǎn)復(fù),并難以維持其竇性心律。 所有這些現(xiàn)象似乎表明房顫本身有導(dǎo)致房顫的作用。 因而認(rèn)為，房顫是一種自身延續(xù)性心律失常。,

2、1995年Wijffels等首先報(bào)告了快速心房起搏誘發(fā)房顫動(dòng)物模型的研究結(jié)果。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，房顫反復(fù)發(fā)作或連續(xù)心房刺激可導(dǎo)致AERP縮短,AERP的生理性頻率適應(yīng)性減弱,導(dǎo)致房顫發(fā)作頻率增加,發(fā)作持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)。并提出了心房電重構(gòu)的概念。即使沒(méi)有心臟器質(zhì)性病變,僅房顫引起的心房電重構(gòu)也能使房顫發(fā)作并持續(xù)。 此即為“房顫致房顫”的理論來(lái)源。,1．心房電重構(gòu)的概念,心房電重構(gòu)：是指房顫引起心房肌有效不應(yīng)期(AERP

3、)縮短、動(dòng)作電位時(shí)程縮短和傳導(dǎo)速度(CV)減慢等心房電生理學(xué)特性的改變。這些電生理改變通過(guò)縮短心房?jī)?nèi)折返環(huán)路的波長(zhǎng)(波長(zhǎng)=AERP×CV)，使心房?jī)?nèi)允許存在的折返環(huán)數(shù)量增加，從而使房顫的穩(wěn)定性提高并得以維持。,心房電重構(gòu)的產(chǎn)生,Wijffels等用山羊進(jìn)行研究，先以S1-S1400ms周長(zhǎng)測(cè)定AERP，然后用自動(dòng)纖顫發(fā)生器誘發(fā)并維持房顫,此時(shí)心房激動(dòng)頻率達(dá)500～750次/分。房顫持續(xù)6小時(shí)后終止房顫,測(cè)定AERP發(fā)現(xiàn)其

4、開(kāi)始縮短。房顫持續(xù)24小時(shí)后,發(fā)現(xiàn)AERP從127ms縮短至90ms。若房顫持續(xù)時(shí)間繼續(xù)延長(zhǎng),則AERP將進(jìn)一步縮短,但不如前24小時(shí)顯著。房顫持續(xù)1周后,AERP縮短至極限。,心房的快速電刺激也會(huì)產(chǎn)生心房電重構(gòu)。 如：Morillo等以400次/分的頻率持續(xù)刺激狗的心房,Wijffels 等以300～330次/分的頻率持續(xù)刺激山羊的心房,均觀(guān)察到了心房電重構(gòu)現(xiàn)象。心房電重構(gòu)的產(chǎn)生與心房的快速激動(dòng)及持續(xù)時(shí)間有關(guān)。,2.心房電

5、重構(gòu)在房顫發(fā)生中的作用,多子波理論：由Janse提出，認(rèn)為房顫的發(fā)生并維持是由多個(gè)子波共存于心房所致。 每一個(gè)子波在播散過(guò)程中都可能消失、分裂、或與鄰近的子波融合,從而使整個(gè)心房的激動(dòng)與收縮處于紊亂狀態(tài),房顫便由此而產(chǎn)生。,多子波理論認(rèn)為：,房顫的維持與子波的數(shù)目有關(guān)（持續(xù)性房顫中平均子波數(shù)不能低于4-6個(gè)），而心房中子波的數(shù)目與心房大小及子波波長(zhǎng)有關(guān)（波長(zhǎng)越長(zhǎng),子波數(shù)越少）。 Wiener等將子波波長(zhǎng)定義為子波在不應(yīng)期內(nèi)播散的距

6、離(即:波長(zhǎng)=傳導(dǎo)速度×AERP)。AERP的縮短和/或傳導(dǎo)速度的減慢都能使波長(zhǎng)縮短,從而增加心房?jī)?nèi)子波數(shù)目,促使房顫的發(fā)生與持續(xù)。 心房電重構(gòu)正是起了這樣的作用。,3 心房電重構(gòu)的發(fā)生機(jī)制,3.1 心房電重構(gòu)產(chǎn)生的離子機(jī)制 房顫產(chǎn)生心房電重構(gòu)的主要機(jī)制是離子通道的重構(gòu)。目前認(rèn)為與心房電重構(gòu)的離子通道主要有： 短暫外向性鉀電流(Ito) L型Ca2+通道電流(ICal)

7、 快鈉通道鈉離子流(INa),Yue等在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),對(duì)犬進(jìn)行快速心房起搏(400次/分),可導(dǎo)致：,短暫外向性鉀電流(Ito)密度進(jìn)行性下降,在起搏7天及42天時(shí)分別減少了59%和77%。 L型Ca2+通道電流(ICal)在起搏7天及42天時(shí)分別減少了52%和69%?？焘c通道鈉離子流(INa)的離子強(qiáng)度隨起搏時(shí)間延長(zhǎng)而逐漸減少。,Yue等對(duì)犬進(jìn)行快速心房起搏(400次/分),下列離子流無(wú)改變：,內(nèi)向性整流鉀電流(Ik1)延遲整

8、流性鉀電流(Ik)超速延遲整流性鉀電流(IKar)T型鈣通道電流(ICaT)鈣依賴(lài)氯離子流,Gaspo等通過(guò)快速起搏犬心房后發(fā)現(xiàn)：,心房INa電流密度進(jìn)行性下降,在起搏7天和42天組分別下降了28%和52%,但其他離子通道特性無(wú)改變。電流密度改變時(shí)程與傳導(dǎo)速率相平行,說(shuō)明INa電流密度改變引起了持續(xù)房顫的傳導(dǎo)速度改變。INa的改變可能與Ca2+濃度有關(guān)。Ca2+濃度的上升可引起鈉通道表達(dá)的下調(diào),Na+-Ca2+交換加劇Ca2+

9、進(jìn)入心臟細(xì)胞,觸發(fā)Ca2+從肌漿網(wǎng)釋放,從而產(chǎn)生鈣超載,INa電流密度下降。,Blaauw研究發(fā)現(xiàn)：,以快速起搏山羊心房誘發(fā)房顫模型進(jìn)行研究。使用Na+/H+交換通道阻斷劑（EMD87580和EMD125021）進(jìn)行干預(yù)，并與安慰劑對(duì)照，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：連續(xù)刺激24小時(shí)后，房顫持續(xù)時(shí)間分別為47±32s與56±17s；連續(xù)刺激48小時(shí)后，房顫持續(xù)時(shí)間分別為135±63s與136±52s（p>0.8

10、）。同時(shí)發(fā)現(xiàn)， Na+/H+交換通道阻斷劑不能預(yù)防及逆轉(zhuǎn)快速心房刺激所致的AERP縮短。 表明心房電重構(gòu)的產(chǎn)生與Na+/H+交換通道無(wú)關(guān)。 （J-Cardiovasc-Electrophysiol. 2004; 15(4): 440-6）,心房電重構(gòu)產(chǎn)生的離子機(jī)制,盡管對(duì)心房電重構(gòu)的離子機(jī)制的研究還存在許多爭(zhēng)議,但多數(shù)學(xué)者認(rèn)為Ito、ICal及INa離子通道的重構(gòu)

11、及電流密度的下調(diào),在心房電重構(gòu)的發(fā)生和維持中發(fā)揮了重要的作用。,3.2 心房電重構(gòu)產(chǎn)生的分子機(jī)制,房顫心房電重構(gòu)的主要分子機(jī)制是：離子通道m(xù)RNA及蛋白質(zhì)的表達(dá)下調(diào)。 心房肌肌漿網(wǎng)Ca2+調(diào)控蛋白mRNA及蛋白質(zhì)的表達(dá)下調(diào)。,主要研究證據(jù)：,Yue等研究了快速心房起搏房顫模型的分子生物學(xué)改變,發(fā)現(xiàn)動(dòng)物心房ICal、INa及Ito的mRNA濃度下降。在起搏7天和42天的犬中,編碼Ito的mRNA-KV4、3表達(dá)水平與假起搏組比較,分

12、別減少60%和74%(P0.05)和42%(P <0.05)。,主要研究證據(jù)：,Yamshta等研究了12只大鼠快速心房起搏后心房9種電壓依賴(lài)性鉀通道m(xù)RNA表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)有3種基因(KV1.5、KV4.2、KV4.3)的mRNA 水平出現(xiàn)明顯改變，并隨著時(shí)間的變化其改變方向各異。KV1.5表現(xiàn)為快速起搏后即刻有一過(guò)性升高，在其后0.5及2小時(shí)呈雙峰樣升高。隨著起搏時(shí)間延長(zhǎng)，KV4.2和KV4.3水平逐漸降低，并具有頻率依賴(lài)性

13、。表明高頻率心房刺激可以改變電壓依賴(lài)性鉀通道基因mRNA水平，導(dǎo)致心房電重構(gòu)產(chǎn)生。,主要研究證據(jù)：,Lai、Brundel等的研究表明，持續(xù)性房顫患者的心房肌肌漿網(wǎng)Ca2+-ATPase的mRNA及蛋白質(zhì)表達(dá)均明顯降低,而陣發(fā)性房顫和房顫持續(xù)時(shí)間<3個(gè)月的患者則無(wú)改變。,上述研究結(jié)果表明：,持續(xù)性房顫時(shí),心房肌細(xì)胞ICal和肌漿網(wǎng)Ca2+調(diào)控蛋白下調(diào),ICal通道m(xù)RNA和蛋白質(zhì)表達(dá)下調(diào),引起其功能降低,Ca2+電流減低導(dǎo)致AE

14、RP和動(dòng)作電位時(shí)程縮短及動(dòng)作電位平臺(tái)消失。因此，持續(xù)性房顫時(shí)心房肌Ca2+調(diào)控蛋白下調(diào)是心房電重構(gòu)的重要環(huán)節(jié),是房顫發(fā)生的重要分子機(jī)制。,4.心房電重構(gòu)的藥物干預(yù)研究,4.1 鈣離子拮抗劑Tieleman等對(duì)慢性房顫電復(fù)律后的復(fù)發(fā)情況進(jìn)行了研究,發(fā)現(xiàn)57%的患者于復(fù)律后1個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)高峰出現(xiàn)在復(fù)律后5天內(nèi)。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，用降低細(xì)胞內(nèi)鈣濃度的藥物與復(fù)律后竇性心律的維持有明顯的正相關(guān)。 表明細(xì)胞內(nèi)鈣超載是心房電重構(gòu)發(fā)生的重

15、要機(jī)制，因此不少研究則用鈣拮抗劑進(jìn)行干預(yù)。 但現(xiàn)有研究顯示鈣拮抗劑對(duì)AERP的作用尚不一致。,Bertaglia等研究結(jié)果：,將21例擬行電復(fù)律的房顫患者隨機(jī)分為3組，1組服用胺碘酮，2組服用胺碘酮＋美托洛爾，3組服用胺碘酮＋維拉帕米，另取13例正常對(duì)照。各組均于術(shù)后10分、24小時(shí)測(cè)定AERP。 結(jié)果表明：維拉帕米能有效防止AERP縮短，而美托洛爾則僅能加快AERP的恢復(fù)。

16、 （Int-J-Cardiol. 2003; 87：167-72）,Wood等研究結(jié)果：,采用離體小鼠灌注心臟模型進(jìn)行研究，隨機(jī)分為對(duì)照組、單純起搏組、快速起搏＋維拉帕米組、快速起搏＋鉀通道阻滯劑4-AP組、快速起搏＋T型鈣通道阻滯劑組。結(jié)果發(fā)現(xiàn):(1)快速心房起搏可致心房肌APD縮短及心房傳導(dǎo)時(shí)間延長(zhǎng)；(2)維拉帕米及鉀通道阻滯劑4-AP可以對(duì)抗快速心房起搏引起的APD及AERP縮短；但T型鈣通道阻滯劑則不能ADP及AERP的縮

17、短。提示 L型鈣通道及4-AP敏感的鉀通道參與了心房電重構(gòu)的形成。,張建成等研究結(jié)果：,將69 例受試者隨機(jī)分為對(duì)照組、地爾硫卓組、普羅帕酮組和胺碘酮組進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：心房快速刺激前,對(duì)照組和地爾硫卓組心房各部位ERP 無(wú)明顯改變。心房快速刺激后,地爾硫卓組心房各部位ERP 較刺激前無(wú)明顯縮短,而對(duì)照組等心房各部位ERP 較刺激前均明顯縮短。地爾硫卓組、普羅帕酮組和胺碘酮組心房快速刺激后房顫發(fā)生陣數(shù)明顯低于對(duì)照組。結(jié)論：預(yù)

18、先給予地爾硫卓可以阻止心房快速刺激誘發(fā)的AERP 縮短和AERP 頻率自適應(yīng)性削弱。 中華心律失常學(xué)雜志，2003，7（1）：46,臨床病例觀(guān)察研究（劉增長(zhǎng)等）：,將62例陣發(fā)性房顫患者隨機(jī)分為硫氮唑酮組(31例)和對(duì)照組(31例)，隨訪(fǎng)3年 。結(jié)果發(fā)現(xiàn)： ①硫氮唑酮明顯減少房顫年發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時(shí)間。 ②對(duì)照組房顫年發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時(shí)間逐年增加，年與年之間差異有非常顯著性意義。 ③

19、隨訪(fǎng)期間，對(duì)照組有6例、而硫氮唑酮組無(wú)1例轉(zhuǎn)變?yōu)槌掷m(xù)性房顫。 結(jié)果表明硫氮唑酮可明顯減少陣發(fā)性房顫發(fā)作次數(shù)和持續(xù)時(shí)間。,相反的研究結(jié)果：目前國(guó)外已有研究結(jié)果提示，維拉帕米不能防止長(zhǎng)期快速起搏引起的AERP縮短及其頻率適應(yīng)性消失，它不僅不能減少房顫的易感性，反而使誘發(fā)的房顫持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)?？焖傩姆考?dòng)過(guò)程中心房肌細(xì)胞內(nèi)鈣超載被認(rèn)為可能只是短期房顫患者心房電重構(gòu)的始動(dòng)因素。,4.2 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑,近年研究表明，

20、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)與心房電重構(gòu)之間關(guān)系密切。 簡(jiǎn)要介紹部分研究結(jié)果如下：,Nakashima研究顯示：血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）可能參與心房電重構(gòu)形成機(jī)制且促進(jìn)心房電重構(gòu)?？焖傩姆科鸩T導(dǎo)的AERP縮短可被cadesartan或captopril減輕、而被AngⅡ增加。 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）與血管緊張素受體拮抗劑（ARB）即是通過(guò)阻斷AngⅡ在體內(nèi)的某些生物學(xué)效應(yīng)達(dá)到干預(yù)心房肌電重構(gòu)的目的。,Verme

21、s研究結(jié)果：在左室功能不全研究的分支研究中納入374例左室功能不全（LVEF≤35％）的竇性心律患者，采用隨機(jī)雙盲試驗(yàn)，治療組（188例）服用依那普利，對(duì)照組（186例）服用安慰劑，隨訪(fǎng)2.9±1.0年。結(jié)果顯示：治療組10例(5.4％)、對(duì)照組45例(24％)發(fā)生了1次或1次以上的房顫，表明使用依那普利能顯著降低伴左室功能不全者繼發(fā)房顫的危險(xiǎn)。

22、 （Circulation; 2003，107(23):2926-2931）,Li等研究結(jié)果：,將21只小鼠隨機(jī)分為對(duì)照組、地爾硫卓組和絡(luò)沙坦組。分別于快速心房起搏后即刻、0.5、1、2、3小時(shí)測(cè)定AERP、AERP頻率適應(yīng)性指標(biāo)、AERP離散度以及右房傳導(dǎo)時(shí)間。結(jié)果顯示：對(duì)照組快速心房起搏后AERP迅速縮短，而地爾硫卓組和絡(luò)沙坦組AERP則沒(méi)有明顯變化。對(duì)照組AERP頻率適應(yīng)性受損，地爾硫卓組和絡(luò)沙坦組快速心房起搏后的AER

23、P頻率適應(yīng)性無(wú)變化。對(duì)照組AERP離散度在快速心房起搏2、3小時(shí)后均顯著增加，而地爾硫卓組AERP離散度僅在起搏3小時(shí)后顯著增加，但絡(luò)沙坦組AERP離散度無(wú)變化。3組的右房傳導(dǎo)時(shí)間在起搏后沒(méi)有顯著差異。 結(jié)論：絡(luò)沙坦及地爾硫卓均能防止心房電重構(gòu)，在防止AERP離散度增加方面絡(luò)沙坦的作用優(yōu)于地爾硫卓。

24、 Chin-Med-J. 2004; 117(5):643-6.,吳書(shū)林等研究結(jié)果：,取房顫患者單個(gè)分離的心房肌細(xì)胞，用膜片嵌技術(shù)進(jìn)行研究，分別觀(guān)察了竇律組與房顫組心房肌細(xì)胞Ito、Ical、INa、Ik1等變化，并用Valsartan進(jìn)行干預(yù)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：心房肌細(xì)胞Ito、Ical密度降低，超極化狀態(tài)時(shí)Ik1密度增加； Valsartan對(duì)房顫患者心房肌細(xì)胞Ito、INa、Ik1有顯著抑制作用。提示： Valsartan對(duì)

25、房顫患者和竇性心律者心房肌細(xì)胞離子通道作用的差異可能與房顫患者心房肌細(xì)胞離子重構(gòu)有關(guān)，也有可能利于改善房顫患者心房電重構(gòu)。 中華心血管病雜志，2004，32（3）：197,我們將38例患者隨機(jī)分為卡托普利組(14 例)、維拉帕米組(12例)及生理鹽水對(duì)照組(12例)，分別觀(guān)察了各組用藥前、后及快速心房刺激后AERP的變化及AF誘發(fā)情況。結(jié)果顯示: ①快速心房刺激可使57.9%正常成人誘發(fā)

26、房顫。 ②誘發(fā)房顫后AERP明顯縮短,而未誘發(fā)AF者的AERP 無(wú)明顯變化。 ③卡托普利及維拉帕米均能顯著延長(zhǎng)誘發(fā)房顫患 者的AERP。 ④卡托普利能減少房顫誘發(fā)率,并縮短房顫持續(xù)時(shí) 間；而維拉帕米則使房顫誘發(fā)率增加、持續(xù)時(shí) 間延長(zhǎng)。,Kaprielian等研究認(rèn)為： ARB和ACEI阻止心房電重構(gòu)的機(jī)理包括減輕心房壓力、調(diào)節(jié)心房不應(yīng)期、干擾離子流、緩和交感張力及穩(wěn)定電解質(zhì)濃度

27、等幾個(gè)方面，但確切機(jī)制仍不清楚。,4.3 抗氧化劑,炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激在心房電重構(gòu)中的作用已引起了心臟電生理學(xué)界的重視。 C反應(yīng)蛋白在陣發(fā)性和持續(xù)性房顫患者中均有增高，其可能是判斷房顫電復(fù)律是否成功的一個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，且對(duì)預(yù)測(cè)房顫是否會(huì)復(fù)發(fā)亦有意義。心房肌細(xì)胞的氧化損傷對(duì)心房電重構(gòu)有促進(jìn)作用，而使用抗氧化劑維生素C可以降低房顫病人復(fù)律后的復(fù)發(fā)。,結(jié)束語(yǔ),心房電重構(gòu)理論的提出，拓寬了對(duì)房顫的研究范圍, 加深了人們對(duì)持續(xù)性房顫發(fā)生機(jī)制