抗血小板治療的個體化時代還有多遠

1、抗血小板治療的個體化時代還有多遠？,,2024/3/2,抗血小板治療反應差異性：是否存在抗血小板治療的個體化：還有多遠？,2024/3/2,抗血小板治療反應差異性：是否存在？抗血小板治療的個體化：還有多遠？,2024/3/2,,,口服抗血小板治療藥物發(fā)展,,,1988年FDA批準用于臨床的抗血小板藥物單用療效有限，增加劑量會增加出血危險,第一個噻吩吡啶類 1991年FDA批準 嚴重不良反應：中性粒細胞減少、血栓性血小板減少性

2、紫癜,,1998年FDA批準 療效、安全性被廣泛證實,*普拉格雷*替格瑞洛,,Cilostazole,Prasugrel, Ticagrelor,19.0% PRU >208,81.0% PRU ≤208,不同患者對抗血小板治療反應存在差異性,Total n=3,283 patients,所有抗血小板藥物均發(fā)現(xiàn)存在反應多樣性(阿司匹林&氯吡格雷),,德國前瞻性隊列研究，480例冠狀動脈病患者接受ASA和氯吡格雷

3、治療，血小板功能檢測發(fā)現(xiàn)11%患者對ADP誘導的血小板聚集存在低反應，而8.8%對膠原誘導的血小板聚集有低反應，2.9%對兩者都存在低反應性。,患者(%),ADP 膠原 膠原/ADP,T Geisler, et al. Heart. 2008;94:743–747.,所有抗血小板藥物均發(fā)現(xiàn)存在反應多樣性(替格瑞洛&普拉格雷),,Alexopoulos D, et al. Circ Cardiovasc In

4、terv. 2012;5(6):797-804.,采用VerifyNow分析法檢測,230PRU(研究設計中的臨界值),208PRU(事后分析的臨界值),,,STEMI患者接受替格瑞洛或普拉格雷治療后2小時，分別有46.2%、34.6%的患者出現(xiàn)血小板低反應。,一項前瞻性、單中心、單盲研究，55例STEMI患者行PCI治療，隨機分為普拉格雷組（60mg/10mg）和替格瑞洛組(180mg/90mg)，隨訪5天，分別在隨機時以及隨機后1,

5、2,6,24h以及5d時檢查血小板活性。,氯吡格雷治療時影響血小板反應性的多種因素,,是否需要檢測血小板反應性以調整治療策略？,測定血壓以調整抗壓藥物,測定血糖以調整降糖藥物,血小板功能檢測以調整抗血小板治療？,抗血小板治療反應的差異：客觀存在抗血小板治療的個體化：還有多遠？抗血小板治療的差異性與臨床預后是否有關個體化檢測手段是否成熟,2024/3/2,,Int J Cardiol. 2012 May 30,PCI: select

6、ed or ACSFU: 1month,,Int J Cardiol. 2012 May 30,,Int J Cardiol. 2012 May 30,MADONNA Study,個體化抗血小板治療可以減少PCI術后支架內血栓形成和ACS發(fā)生率增加出血和死亡趨勢但未到達顯著統(tǒng)計學意義,TRILOGY ACS研究：更強的血小板抑制并未改善臨床結局,,Gurbel PA, et al. JAMA. 2012;308(17):1785-

7、94.,一項隨機、雙盲、雙模擬、陽性對照、事件驅動試驗；總研究納入UA/NSTEMI事件發(fā)生10天內的非血運重建治療患者9326例。其中27.5%參與血小板功能亞組研究；通過VerifyNow P2Y12檢測普拉格雷與氯吡格雷組的基線、隨機化后2h及1,3,6,12,18,24,30月的血小板功能；年齡<75 歲及體重≥60kg者，給予普拉格雷10mgMD/氯吡格雷75mgMD；年齡<75歲及體重<60kg

8、或年齡≥75歲者，給予普拉格雷5mgMD /氯吡格雷75mgMD 。,與氯吡格雷組比較，普拉格雷組各亞組人群血小板抑制均更強,,Gurbel PA, et al. JAMA. 2012;308(17):1785-94.,,氯吡格雷組和普拉格雷組30個月CV死亡、MI或卒中發(fā)生率無顯著差異,,Gurbel PA, et al. JAMA. 2012;308(17):1785-94.,18.9%,17.2%,30個月CV死亡、MI或卒中發(fā)生

9、率（%）,P=0.29,亞組分析：首要終點（30個月CV死亡、MI或卒中復合終點）發(fā)生率氯吡格雷組（18.9%）和普拉格雷組（17.2%）無顯著差異（P=0.29)。,TRILOGY ACS研究提示,任何年齡或體重的UA/NSTEMI患者接受普拉格雷治療后的血小板抑制程度均顯著強于接受氯吡格雷治療的患者；普拉格雷組及氯吡格雷組30個月CV死亡、MI或卒中復合終點并無顯著差異；血小板反應性和缺血性事件之間沒有獨立相關性,Gurbel

10、PA, et al. JAMA. 2012;308(17):1785-94.,ARCTIC研究：通過血小板功能檢測調整用藥并未改善臨床結局,,一項隨機、開放標簽臨床研究；2440例患者隨機分為調控治療組或常規(guī)治療組；調控治療組于PCI術前及術后14-30天檢測血小板活性，并調整藥物或劑量。氯吡格雷治療后低反應者換成高劑量氯吡格雷或普拉格雷；再次檢測出現(xiàn)高反應者換成75mg/天氯吡格雷維持；主要終點為1年死亡、MI、支架血栓、卒中

11、、ST或緊急血運重建復合終點；次要終點為支架血栓形成或緊急血運重建。,Collet JP, et al. N Engl J Med. 2012;367(22):2100-9.,抗血小板治療反應性不佳,隨機,調控治療組和常規(guī)治療組1年全因死亡、MI、卒中/TIA、ST或緊急血運重建發(fā)生風險無顯著差異,,Collet JP, et al. N Engl J Med. 2012;367(22):2100-9.,隨訪1年時，調控治療組有34

12、.6%的患者出現(xiàn)首要終點事件（全因死亡、MI、卒中/TIA、ST或緊急血運重建復合終點），常規(guī)治療組有31.1%的患者出現(xiàn)，兩組之間無顯著差異（P=0.10）。,調控治療組和常規(guī)治療組1年支架血栓形成/緊急血運重建發(fā)生風險也無顯著差異,,Collet JP, et al. N Engl J Med. 2012;367(22):2100-9.,隨訪1年時，調控治療組有4.9%的患者出現(xiàn)次要終點事件（支架血栓形成或緊急血運重建），常規(guī)治療

13、組有4.6%的患者出現(xiàn)，兩組之間無顯著差異（P=0.77）。,調控治療組和常規(guī)治療組出血風險也無顯著差異,,Collet JP, et al. N Engl J Med. 2012;367(22):2100-9.,隨訪1年時，調控治療組和常規(guī)治療組之間的嚴重出血、輕微出血發(fā)生率之間均無顯著差異。,ARCTIC研究提示,這些結果提示在接受冠脈支架植入的患者中，檢測血小板功能，并根據(jù)檢測結果調整治療的策略并不能改善患者的臨床結局。,Col

14、let JP, et al. N Engl J Med. 2012;367(22):2100-9.,This study showed no significant improvements in clinical outcomes with plateletfunction monitoring and treatment adjustment for coronary stenting, as compared with stan

15、dard antiplatelet therapy without monitoring.,,ACC2013發(fā)表的研究,TRANSLATE-POPS: 對ACS患者進行血小板功能檢測會增加抗血小板藥物的調整，主要是換用新型抗血小板藥物而不是劑量的調整，未觀察到臨床結局的差異。GIANT：對ACS患者服用氯吡格雷低反應者進行功能檢測指導下的調整，隨訪1年時低反應組死亡、急性心臟事件和支架內血栓的發(fā)生率與正常或高反應組無顯著差異。,ADR

16、IE Study: 血小板反應性與預后,Circulation,2012;125:3201-3210,個體化檢測手段是否成熟？,2024/3/2,治療反應差異性與臨床預后的關聯(lián)性：撲朔迷離？,目前血小板功能檢測方法呈多樣化,Braunwald E, et al. Clin Cardiol. 2008; 31(3 Suppl 1):I10-6.,血小板功能檢測臨界值定義各不相同,,低反應率(%),檢測方法及低反應定義,(LTA檢測),

17、(LTA檢測),(LTA檢測),(VASP檢測),MPA=最大血小板聚集率， △MPA=最大血小板聚集率變化值，RPA=殘留血小板聚集率，PRI=血小板反應指數(shù),Erlinge D,et al. J Am Coll Cardiol.2008;52(24):1968-77.,110例阿司匹林治療的患者隨機雙盲接受氯吡格雷(600mg/75mg)或普拉格雷(60mg/10mg)治療。分別在第1天以及負荷劑量后30min，60min，2h，4

18、h，24±4h，第14±3天，29±3天檢測血小板活性。,同一方法不同檢測時間，血小板的反應存在顯著差異,,Gurbel PA, et al. Circulation.2003;107(23):2908-13.,△ 聚集率 (％) =基線聚集率 (%) – 治療后聚集率(%) ，聚集率≤ 10％ 定義為“抵抗”,細胞因素 COX-1抑制不充分（ASA） COX-2 mRNA過度表達（ASA） 血小板更

19、新加速 CYP3A 代謝活性降低 ADP 暴露增加 P2Y12 /P2Y1旁路上調,臨床因素 依從性差 劑量不足 吸收差 藥物間相互作用 其他：糖尿病/胰島素抵抗、BMI指數(shù)、吸煙,,,Angiolillo DJ et al. J Am Coll Cardiol. 2007; 49: 1505-1516 .,血小板反應多樣性的可能機制,Bhatt DL. J Amer Coll Cardiol 2004,遺傳因素

20、CYP基因多態(tài)性 GPIa基因多態(tài)性 P2Y12基因多態(tài)性 GPIIIa基因多態(tài)性 COX-1基因多態(tài)性,,,血小板反應多樣性,2024/3/2,,,,,ADP受體 (P2RY12),各種影響細胞色素P450 (CYP2C19)代謝,,氯吡格雷活性代謝產物生成減少,血小板聚集率 ?,,,心血管事件率 ?,ABCB1調控藥物吸收分布,,肝臟細胞色素P450代謝酶 (CYP3A4, CYP2C19),氯吡格雷的反應多樣性－多因素共

21、同作用,PPI,CYP 2C19,Taken from Simon et al. NEJM 2009; 360: 363-75,2024/3/2,,Kim KA, Park PW, Hong SJ, Park J-Y. Nature. 2008;84:236-242.,CYP2C19多態(tài)性與抗血小板藥物療效相關,Person ACytochrome P450 2C19Normal/Normal,Person BCytochro

22、me P450 2C19Normal/Abnormal (Heterozygote),Person CCytochrome P450 2C19Abnormal/Abnormal (Homozygote),Maximal Metabolizers,,,活性血藥濃度下降,正常代謝型野生型,中間代謝型突變雜合子,慢代謝型突變純合子,2024/3/2,CYP2C19不同代謝類型,CYP2C19在人體有四種不同的代謝類型：超

23、快代謝型（Ultra Metabolizer):CYP2C19 *1與*17的雜合子, 或 *17/*17純合子快速代謝型(Extensive Metabolizer)：CYP2C19*1等位基因的純合子（可能CYP2C19*1/*1）；中間代謝型(Intermediate Metabolizer):一個CYP2C19*1等位基因加一個突變基因（如2C19*2）構成的雜合子；慢代謝型(Poor Metabolizer)

24、:攜帶兩個突變等位基因的純合子（CYP2C19*2/*2, *2/*3 or *3/*3 ）,2024/3/2,CYP2C19*2與氯吡格雷低代謝密切相關，亞洲人CYP2C19*2攜帶率高,CYP2C19*2基因編碼無功能蛋白，CYP2C19*2使氯吡格性代謝物暴露下降32.4%，血小板抑制率下降9%,N Engl J Med. 2009;360:354-62. J Am Coll Cardiol. 2010;56: 321–41

25、,（%）,在162例健康人中檢測CYP基因變異與氯吡格雷血漿活性藥物濃度和血小板聚集抑制率的差異,*在3個種族（高加索人、非洲人和東亞人）共2188例健康人中，檢測27種藥物代謝或轉運酶（165個基因）的基因分布,*,*,*,**,**在洛杉磯人群中檢測CYP2C19基因型，其中墨西哥人346例，非裔美國人236例，白人273例，東亞人161例，東南亞人80例,2024/3/2,Drug Metab Pharmcokin,2003;18

26、(1):48-70,不同種族間CPY2C19基因型的比較：薈萃分析,薈萃分析：在PCI或非PCI治療的ACS患者，CYP2C19功能下降與氯吡格雷治療后發(fā)生不良臨床結局相關,,Mega et al JAMA. 2010;304(16):1821-1830,2024/3/2,常規(guī)基因檢測和血小板功能檢測與臨床終點相關性尚不明確,TRITON–TIMI 38：在1477例接受氯吡格雷治療ACS患者中，攜帶CYP2C19低功能基因者主要終點

27、（心血管死亡、心梗和卒中）升高53% (12.1% vs. 8.0%; HR 1.53; 95%CI 1.07-2.19; P = 0.01) ，支架內血栓風險亦顯著升高 (2.6% vs. 0.8%; HR 3.09; 95% CI 1.19 to 8.00; P = 0.02）GRAVITAS：2214例藥物洗脫支架置入后12-24小時，在氯吡格雷治療基礎上仍存在血小板高反應者，隨機接受高劑量氯吡格雷（600 mg 負荷劑量, 1

28、50 mg/d維持劑量）或標準劑量氯吡格雷（75 mg/d維持劑量）共6個月，兩組主要終點無差異（2.3% vs. 2.3%; HR 1.01; 95% CI 0.58-1.76; P=0.97）ARCTIC, TRILOGY-ACS, 檢測血小板功能指導抗血小板治療無益。,N Engl J Med. 2009;360:354-62. JAMA. 2011;305(11):1097-1105. N Engl J Med 2012. D

29、OI: 10.1056/NEJMoa1209979.,當前指南：不推薦常規(guī)進行血小板功能和基因檢測,J Am Coll Cardiol 2013;61:xxx–xxx, doi:10.1016/j.jacc.2012.11.019. J Am Coll Cardiol 2012;60:645–81.European Heart Journal. 2011; 32: 2999–3054.,無證據(jù)不等于無潛在獲益,根據(jù)基因型和血小板反應