生存分析第章

1、第十七章生存分析survival analysis,,隨訪觀測評價臨床療效存在三個問題：? 兩種治療方法的治愈率相同，但平均治愈天數(shù)不同。甲、乙兩種藥物治療某病治愈率均為90%，甲藥治療的患者平均12天出院，乙藥治療的患者平均7天出院。,,? 一部分研究對象可觀測到死亡，得到準確生存時間（完全數(shù)據(jù)）；一部分研究對象中途失訪、或死于其它疾病、或觀測結(jié)束時仍存活，得不到準確生存時間（不完全數(shù)據(jù)）。,開始觀察時間:1992.01.

2、01 終止隨訪時間:2001.12.31,,? 生存時間分布通常不服從正態(tài)分布。生存分析是將事件發(fā)生的結(jié)果與隨訪時間兩個因素結(jié)合起來、可以對完全或不完全數(shù)據(jù)進行分析的方法。,第一節(jié) 生存分析中的基本概念,,2.截尾值(censored value，+)隨訪中由于某種原因未能觀測到病人的明確結(jié)局，提示真實生存時間長于觀測到的時間。原因：失訪；死于其他疾??；病人生存期超過研究的終止期；動物試驗到達終止期未出現(xiàn)規(guī)定

3、終止事件；治療措施改變。又稱刪失值或終檢值 ，本章討論右刪失情況。,3.死亡率（mortality rate，m ）,單位時間內(nèi)死亡頻率或強度。,年平均人數(shù)=(年初人數(shù)+年終人數(shù))/2,4.死亡概率（mortality probability, q ）,死于某階段內(nèi)的可能性大小。,有刪失值時：年初人數(shù)=原年初人數(shù)?(刪失例數(shù))/2,5.生存概率(survival probability , p)單位時段開始時存活的個體到該時段

4、結(jié)束時仍存活的可能性。,p = 1 ? q,有刪失值時：年初人數(shù)=原年初人數(shù)?(刪失例數(shù))/2,,6.生存率 (survival rate，S(t,X)) 又稱生存函數(shù)。,生存概率針對單位時間；生存率針對某個較長時間段，它是生存概率的累積結(jié)果。如5年生存率是每一年不同生存概率乘積。,,7.風險函數(shù) (hazard function，h(t,X))生存時間已達到 t 的一群觀測對象在 t 時刻的瞬時死亡率。,,二、資料收集（一

5、）隨訪內(nèi)容 1.明確開始隨訪的時間 （如出院時間、確診時間、開始治療時間） 2.隨訪的結(jié)局 終止隨訪時間 死亡 死亡時間 生存但中途失訪 最后一次訪問時間 死于其他疾病 死亡時間 生存但隨訪結(jié)束 研究結(jié)束時間 3.記錄影響生存時間的有關(guān)因素,,（二）隨訪方式,,,,,,,,

6、,,,○,○,○,○,○,×,×,×,×,,,時間,0始點,t終點,× 死亡○失訪治療措施改變死于其他疾病,,,,,,,,,,,,○,○,○,○,○,×,×,×,×,,,時間,0始點,t終點,× 死亡○失訪治療措施改變死于其他疾病,,,,,,,,,,,,○,○,○,○,○,×,×,

7、15;,×,,,時間,0始點,t終點,× 死亡○失訪治療措施改變死于其他疾病,,三、生存分析研究的主要內(nèi)容1.描述生存過程 生存時間分布特點、估計生存率及平 均生存時間、繪制生存曲線。 2.比較生存過程 對各樣本生存率進行比較。3.影響生存時間的因素分析 擬合生存分析模型。,,四、生存分析的基本方法,,第二節(jié) 生存率的估計與生存曲線 （生存過程

8、的描述）,,一、小樣本資料 1.生存率的計算 2.生存率標準誤的計算 3.生存曲線 4.中位生存時間,,1.生存率的計算乘積極限法 (product-limited method)由Kaplan-Meier于1958年提出，又稱為Kaplan-Meier法利用概率乘法原理計算生存率,,例 有人研究了甲種手術(shù)方法治療腎上腺腫瘤病人23例的生存情況，定義從手術(shù)后到病人死亡的時間為生存時間，得到生存時間

9、（月）如下（+為截尾數(shù)據(jù)），試計算其生存率與標準誤。1，3，5，5，5，6，6，6，7，8，10，10，14+，17，19 + ，20 + ，22 + ，26 + ，31 + ，34，34 + ，44，59。,相同數(shù)據(jù)只列一次；完全數(shù)據(jù)與截尾值相同時，截尾值在后。,,2.生存率標準誤的計算,,總體率1－?的可信區(qū)間,,,3.生存曲線,,4.中位生存時間 有50%的個體其存活期大于該時刻。 圖解法：簡單直觀，結(jié)果粗略。

10、 線性內(nèi)插法（利用線性比例關(guān)系）： t=8, S(8,X)=0.565; t=10, S(10,X)=0.478 (8–10):(8 – t)=(0.565 – 0.478):(0.565 – 0.50) t=9.494(月),,,,二、大樣本資料 1.生存率的計算 壽命表法（life table method）,,,（1）時間區(qū)間 :繼續(xù)生存到區(qū)間終點

11、ti；在區(qū)間內(nèi)死亡；在區(qū)間內(nèi)截尾。（2）死亡人數(shù)di:（3）截尾人數(shù)ci:（4）起初觀察人數(shù)Li:（5）校正觀察人數(shù)Ni: Ni=Li－ci/2 1962－39/2 = 1942.5,,（6）死亡概率qi: qi=di/Ni（7）生存概率pi: pi =1－ qi（8）生存率：（9）生存率的標準誤:,,,2.生存率曲線,,第三節(jié) 生存曲線的log-rank檢驗 （生存過程的比較）,,

12、Log-rank檢驗是以生存時間的對數(shù)為基礎(chǔ)推導出來的；其基本思想是實際死亡數(shù)與期望死亡數(shù)之間的比較；它是對各組生存率作整體的比較。,,例 用甲、乙兩種手術(shù)方法分別治療病情基本相同的腎上腺腫瘤病人23例與20例，定義從手術(shù)后到病人死亡的時間為生存時間，得到生存時間（月）如下（+為截尾數(shù)據(jù)），問甲、乙兩種手術(shù)方式后病人生存率有無差別？ 甲（n=23）：1，3，5，5，5，6，6，6，7，8，10，10，14+，17，19 + ，2

13、0 + ，22 + ，26 + ，31 + ，34，34 + ，44，59。乙（n=20）：1，1，2，3，3，4，4，4，6，6，8，9，9，10，11 ，12 ，13 ，14 ，15 ，17，18。,,H0:兩種手術(shù)方式后病人的生存率相同H1:兩種手術(shù)方式后病人的生存率不相同?=0.05,,,,,（1）將兩組資料混合后統(tǒng)一排序： c1i、c2i分別表示兩組截尾數(shù)據(jù)。（2）計算各組的期望死亡數(shù)：,,（3）

14、求各組的期望死亡人數(shù)之和： （4）計算 值：,結(jié)論：按?=0.05水準拒絕H0 ，接受H1 ，可以認為兩種手術(shù)方式后病人的生存率有差別。,,第四節(jié) Cox比例風險回歸模型(Cox’s proportional hazard regression model) （生存過程的影響因素分析）,,1972年由英國統(tǒng)計學家 D. R. Cox 提出，解決以下問題：在生存時間的分布種類繁多且

15、難以確定、存在截尾數(shù)據(jù)的情況下，研究協(xié)變量X與生存函數(shù)S（t, X）之間的關(guān)系。Cox 模型不直接考察生存函數(shù) S（t, X）與協(xié)變量的關(guān)系，而是用風險函數(shù) h（t, X）作為應(yīng)變量。,,一、Cox模型的基本形式h(t, X)=h0(t)exp(β1X1+ β2X2 +· · · + βmXm )h(t, X)：風險函數(shù)，瞬時死亡率。X=(X1, X2 ,· · ·

16、 , Xm)’:影響生存長短的協(xié)變量， 不隨時間而變化。 h0(t)：危險因素為0的基礎(chǔ)風險率，分布未知， 與h(t, X)呈比例。非參數(shù)部分。β =(β1, β2,· · · , βm ) ’:偏回歸系數(shù)。參數(shù)部分。,,對于0 –1變量，假設(shè)危險因素 Xi 在非暴露組取值為0，在暴露組取值為1：,h(t, X)=h0(t)exp(

17、β1X1+ β2X2 +· · · + βmXm ),對于連續(xù)變量，假設(shè)危險因素 Xi取值為k與k+1：,proportional hazard,,h(t, X)=h0(t)exp(β1X1+ β2X2 +· · · + βmXm )βj >0, 則Xj取值越大，h(t, X)值越大，病人死亡風險越大；βj =0, 則Xj取值對h(t, X)值沒有影響。βj

18、<0, 則Xj取值越大，h(t, X)值越小，病人死亡風險越小。h(t, X) 亦稱危險度。,,RR=h(t, Xi=1)/h(t, Xi=0) =exp[β ’(Xi=1?Xi=0)] 例：為探討胃癌患者的預(yù)后，對是否施行手術(shù)治療(X1, 手術(shù)=1,否=0)和是否接受放射治療 (X2, 放射=1,否=0)的效果進行分析，其回歸系數(shù)分別為－ 0.360與－0.333。h(t, Xi=1)=h0(t)exp(β1X1+ β2

19、X2 )= h0(t)exp(?0.360 ×1 ?0.333×1)=0.5 h0(t) h(t, Xi=0)= h0(t)exp(?0.360 ×0 ?0.333×0)= h0(t)RR=h(t, Xi=1) ∕ h(t, Xi=0)=0.5,多因素相對危險度,,二、參數(shù)估計與假設(shè)檢驗（一）參數(shù)估計 在時刻ti上病人死亡的條件概率為：,,n個病人死亡的條件概率相乘，偏似然函數(shù)：

20、,,截尾資料(?i=0 截尾；?i=1 死亡)的偏似然函數(shù)：,對ln(?)求關(guān)于?j的一階偏導數(shù)，并求其等于0 的解，可得到?j的最大似然函數(shù)估計值bj。,,（二）假設(shè)檢驗 1.最大似然比檢驗（maximum likelihood ratio test） 模型中原有不顯著變量剔除與新變量引進； 包含不同協(xié)變量的模型間比較。,,2.得分檢驗（score test） 新變量是否能夠引進模型。,3.wald檢驗（wa

21、ld test） 模型中的協(xié)變量是否應(yīng)從模型中剔除。,,（三）生存率的估計,基礎(chǔ)生存率,,三、因素的初步篩選與最佳模型的建立常用逐步回歸的方法。 SAS程序：proc phreg; model t*y(1)=X1～Xn / selection=stepwise slentry=0.05 slstay=0.05;檢驗各因素是否有統(tǒng)計學意義： Maximun likelihood ratio

22、 test(選與剔) Score test(選)、Wald test(剔),,四、Cox模型的統(tǒng)計描述 1. 回歸系數(shù)（bi）和標準回歸系數(shù)（bi’） 反應(yīng)某因素Xi對生存時間影響的程度。 2.相對危險度(某因素Xi取值為1與取值為0相比),RR的1－ ? 可信區(qū)間：,,3.個體預(yù)后指數(shù)(personal prognosis index),PI>0 表示該病人對應(yīng)的危險度大于平均水平。PI=0 表

23、示該病人對應(yīng)的危險度達到平均水平。PI<0 表示該病人對應(yīng)的危險度小于平均水平。,,五、應(yīng)用實例,,,六、Cox模型的注意事項及應(yīng)用范圍（一）注意事項1.設(shè)計階段應(yīng)注意的問題 研究樣本要有代表性； 協(xié)變量在研究對象中的分布要有敏感性； 盡可能全部包括影響因素； 生存時間要有明確規(guī)定； 要注意受時間影響的變量； 樣本含量一般為協(xié)變量數(shù)的5～20倍。,,2.模型配合時應(yīng)注意的問題 消除

24、多元共線的影響； 選擇單因素分析有統(tǒng)計意義的變量進行Cox模型分析； 要求病人死亡的風險與基礎(chǔ)風險在所有生存時間點上都保持一個恒定的比例（如在研究的十年中，糖尿病人心臟發(fā)作的可能性是非糖尿病人的3倍，無論在研究的第一年，還是在第二年┅┅）； 當兩組病人的生存率曲線呈明顯交叉時，說明存在混雜因素；需采用其它統(tǒng)計分析方法。,,3.Cox模型的局限性 假定偏似然函數(shù)具有最大似然函數(shù)的性質(zhì)，這一假定在理論上尚待進一步完善；

25、 對異常值較為敏感； 當引進的協(xié)變量隨時間的變化而變化較大時，偏似然函數(shù)損失的信息較多。,,（二）適用范圍1.Cox模型屬半?yún)?shù)模型，應(yīng)用時不受生存時間分布的影響，對資料沒有特殊的要求，能估計各因素的參數(shù)，能根據(jù)各因素的參數(shù)值得到個體生存率。排除混雜因素影響，篩選出影響生存時間的因素。能利用截尾數(shù)據(jù)提供的信息，這是其它線性回歸模型作不到的。,,2.Cox模型與logistic回歸：均可比較同一因素不同水平的相對危險度