生存分析講課

1、生存分析Survival Analysis,第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 劉學(xué)東,,第一節(jié)　概述第二節(jié)　生存時(shí)間資料的特點(diǎn)第三節(jié)　小樣本生存率的Kaplan-Meier估計(jì)第四節(jié) 大樣本生存率的壽命表法估計(jì)第五節(jié) 生存曲線比較的假設(shè)檢驗(yàn)第六節(jié) Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型第七節(jié) 實(shí)例分析,,第一節(jié)　概述,,一 基本概念 生存分析：是將事件的結(jié)果（終點(diǎn)事件）和出現(xiàn)這一結(jié)果所經(jīng)歷的時(shí)

2、間結(jié)合起來(lái)分析的一種統(tǒng)計(jì)分析方法。二 特點(diǎn) 含有截尾數(shù)據(jù) 生存時(shí)間一般不呈正態(tài)分布,,三 歷史最早可上溯至十九世紀(jì)的死亡壽命表現(xiàn)代的生存分析則開始于二十世紀(jì)三十年代工業(yè)科學(xué)中的相關(guān)應(yīng)用二次世界大戰(zhàn)：武器裝備的可靠性研究，這一研究興趣延續(xù)到戰(zhàn)后。此時(shí)生存分析都集中在參數(shù)模型。,,二十世紀(jì)六七十年代：醫(yī)學(xué)研究中大量臨床試驗(yàn)的出 現(xiàn)，要求方法學(xué)有新的突破，生存分析研究開始轉(zhuǎn)向非參數(shù)方法。 D.R.

3、Cox在72年提出的比例風(fēng)險(xiǎn)模型為此做出了劃時(shí)代的貢獻(xiàn)。 現(xiàn)在，生存分析方法的在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng) 用，而通過醫(yī)學(xué)研究要求的不斷提高。,四 主要研究?jī)?nèi)容 描述生存過程 比較生存時(shí)間 分析影響生存時(shí)間的因素,,五 基本方法1 非參數(shù)法：不考慮資料的分布形式，只根據(jù)樣本提供的 順序統(tǒng)計(jì)量對(duì)生存率進(jìn)行估計(jì)，常用有K-M 法、Life tabl

4、e法2 參數(shù)法： 假定生存時(shí)間服從特定的參數(shù)分布，根據(jù)已 知分布特點(diǎn)對(duì)影響生存時(shí)間的因素進(jìn)行分析， 常用有：指數(shù)分布法、對(duì)數(shù)正態(tài)回歸分析法3 半?yún)?shù)法：兼有參數(shù)法和非參數(shù)法的特點(diǎn)，分析影響生 存時(shí)間和生存率的因素，常用有Cox比例風(fēng)險(xiǎn) 回歸模型,,第二節(jié) 生存時(shí)間資料的特點(diǎn)及描述,,一、起始事件與失效事件 起始事件：研究對(duì)

5、象生存過程的起始特征事件 失效事件(終點(diǎn)事件、死亡事件)：研究者關(guān)心的特定結(jié)局 相對(duì)而言的，都由研究目的決定，失效事件并非一定死 亡，死亡也并非一定發(fā)生了失效事件。 分析的基石,,二、生存時(shí)間（ survival time） 任何兩個(gè)有聯(lián)系事件之間的時(shí)間間隔，用t表示 狹義：發(fā)病至死亡的時(shí)間跨度 廣義：起始事件到終點(diǎn)事件

6、的時(shí)間間隔 起始事件 終點(diǎn)事件 服藥 痊愈 手術(shù)切除 死亡 出院 復(fù)發(fā),,,三、 完全數(shù)據(jù)與刪失數(shù)據(jù) 完全數(shù)據(jù)：可獲得準(zhǔn)確的生存時(shí)間，所提供信息完全 刪失數(shù)據(jù)(截尾值)：

7、隨訪中未能觀察到病人的 終點(diǎn)事件，右上角加“+” 原因：失訪 死于其它疾病 觀察結(jié)束時(shí)病人尚存活,,,,,,,四、數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu) 生存信息 起始時(shí)間 終點(diǎn)時(shí)間 結(jié)局

8、及原因 失訪 存活 死亡,,預(yù)后信息 一般信息 個(gè)人史及既往史 臨床資料 檢驗(yàn)結(jié)果 組織病理

9、 分子生物學(xué) 影像學(xué),,,,,與 亞飯店,五、資料特點(diǎn) 1 含截尾數(shù)據(jù) 2 分布類型復(fù)雜六、資料的基本要求 1. 終點(diǎn)事件例數(shù)不宜太少 2.　 截尾原因無(wú)偏性 3.　 生存時(shí)間盡可能記錄精確,,七、統(tǒng)計(jì)描述指標(biāo) 1. 死亡率、死亡概率、生存概率 2. 生

10、存率及其標(biāo)準(zhǔn)誤 3. 生存曲線 4. 中位生存時(shí)間及四分位數(shù)間距,,1 . 死亡率、死亡概率、生存概率(1) 死亡率 (mortality rate，death rate) 表示某單位時(shí)間內(nèi)的死亡強(qiáng)度。 年平均人口數(shù)=(年初人口數(shù)+年末人口數(shù))／2,,(2) 死亡概率 ( mortality probability ) 指死于某時(shí)段內(nèi)的

11、可能性大小。 　　　　 　　　　＝ d/n0 年內(nèi)有刪失，分母用校正人口數(shù)： 校正人口數(shù)= 年初人口數(shù)—?jiǎng)h失例數(shù) / 2 ＝n0－c/2,,(3) 生存概率 ( survival probability ) 指某單位時(shí)段開始時(shí)存活的個(gè)體到該時(shí)段結(jié)束時(shí)仍存活的可能性的大小。 　　　　　　　　　

12、　?。?(n0-d)/n0 分子為年末尚存人數(shù)， 若年內(nèi)有刪失，分母用校正人口數(shù)。,60例肺癌病人，術(shù)后每年死亡10例，無(wú)刪失。N=60,術(shù)后 年內(nèi) 年內(nèi) 年初 年 死亡 死亡 生存 (t+1)年 年 死亡 截尾 觀察 平均 率 概率 概率 生存率 數(shù) 例數(shù)

13、 例數(shù) 例數(shù) 例數(shù) p=1-q t d c n0 n=no-d/2 m=d/n q=d/n0 (n0-d)/n0 (n0-d)/N (1) (2) (3) (4) (5) (6)

14、 (7) (8) (9) 0~ 10 0 60 55 . 185 . 167 . 833 . 833 1~ 10 0 50 45 . 222 .

15、 200 . 800 . 667 2~ 10 0 40 35 . 286 . 250 . 750 . 500 3~ 10 0 30 25 . 400 . 333

16、 . 667 . 333 4~ 10 0 20 15 . 667 . 500 . 500 . 167注意：死亡率與死亡概率的分子相同，但分母不同； 生存概率與生存率的分子相同，但分母不同,,,,2. 生存率生存率 (survival rate)

17、 ( 累積生存概率 cumulative probability of survival ) 指病人經(jīng)歷t個(gè)單位時(shí)間后仍存活的概率。 生存概率指單個(gè)時(shí)段的概率， 生存率指從0~t多個(gè)時(shí)段的積累概率。反映了病人的疾病嚴(yán)重程度、進(jìn)展快慢或兇險(xiǎn)程度等。,,公式1 用于完全數(shù)據(jù)　　　　　　　　　　　　　　　　　公式2　　用于刪失數(shù)據(jù)以及完全數(shù)據(jù)　　　S ( t ) = P (T ≥

18、 tk ) = p1 p2 … pk,,,3 生存曲線（survival curve） 以觀察（隨訪）時(shí)間為橫軸，以生存率為縱軸，將各個(gè)時(shí)間點(diǎn)所對(duì)應(yīng)的生存率連接在一起的曲線圖。 描述生存過程 比較生存過程 中位生存期,,,,,,,,(月）,,4 中位生存時(shí)間（median survival time) 即生存時(shí)間中位數(shù)，表示50

19、%的個(gè)體可存活的時(shí)間 (集中趨勢(shì)) 計(jì)算：圖解法 線性內(nèi)插法 ：找出兩個(gè)生存率S(ti-1)和S(ti)， 使 S(ti-1) >0.5, S(ti) <0.5。,,例： t=8, P(X>8)=0.565, t=10, P(X>10)=0.478 (8-10):(8

20、-t)=(0.565-0.478):(0.565-0.5), t=9.494(月) 生存率的計(jì)算方法,,第三節(jié)　小樣本生存率的 Kaplan-Meier估計(jì),,Kaplan-Meier法(K-M法、乘積極限法) Kaplan-Meier法由Kaplan和Meier于1958年提 出，直接用概率乘法定理估計(jì)生存率，故稱乘 積極

21、限法（product-limit method），是一種 非參數(shù)法，適用于小樣本和大樣本。,,基本思想：將生存時(shí)間由小到大依次排列，在每個(gè)死亡點(diǎn)上，計(jì)算其期初人數(shù)、死亡人數(shù)、死亡概率、生存概率和生存率。 本法只估計(jì)死亡時(shí)點(diǎn)的生存率,,,,(a)研究終止在475天 (b) 研究終止在474天圖12-3 乘積極限法生存曲線(階梯形)及其半數(shù)生存期（Md=158天）,,第四節(jié) 大樣本生存率

22、的 壽命表法估計(jì),,壽命表法 (Life Tables)基本原理:是先求出病人在治療后活過n年后再活過下一年的可能性，統(tǒng)計(jì)學(xué)上稱為生存概率，根據(jù)概率論的乘法定律將逐年生存概率相乘即可得出一定年限的生存率。 適用于大樣本資料,,,K-M法和Life table法比較,,第五節(jié) 生存曲線比較的 假設(shè)檢驗(yàn),,log-rank檢驗(yàn)（對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)、時(shí)序檢驗(yàn)）基本原理：對(duì)每組生存數(shù)據(jù)根據(jù)其在各個(gè)

23、時(shí)刻中尚存活的對(duì)象數(shù)計(jì)算期望死亡數(shù)，然后將期望死亡總數(shù)與實(shí)際死亡數(shù)進(jìn)行比較 將生存曲線作為整體對(duì)曲線與曲線間的差異進(jìn)行比較，偏重于遠(yuǎn)期療效評(píng)價(jià)，屬非參數(shù)檢驗(yàn),,,,比較兩組或多組生存曲線，實(shí)為一單因素分析 要求各組生存曲線不能交叉，如交叉提示存在混雜因 素，應(yīng)采用分層分析方法或多因素方法來(lái)校正 當(dāng)假設(shè)檢驗(yàn)有統(tǒng)計(jì)意義時(shí)，可從以下幾方面來(lái)評(píng)價(jià)各 組效應(yīng)大?。荷媲€圖目

24、測(cè)判斷、中位生存期比較,,,,,第六節(jié) Cox比例風(fēng)險(xiǎn) 回歸模型,,一 概述 簡(jiǎn)稱Cox回歸模型，是一種允許資料有“刪失（或截 尾）”數(shù)據(jù)存在的，可以同時(shí)分析眾多因素對(duì)生存 時(shí)間影響的多變量生存分析方法，是一種半?yún)?shù)方法。,,該模型由英國(guó)統(tǒng)計(jì)學(xué)家D.R.Cox于1972年提出，主要用于腫瘤和其它慢性病的預(yù)后分析，也可用于隊(duì)列研究的病因探索。 優(yōu)點(diǎn)： 多因素分析方

25、法 不考慮生存時(shí)間分布 利用截尾數(shù)據(jù),,,,,二 基本形式 h(t,X)—t時(shí)刻風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)、風(fēng)險(xiǎn)率或瞬時(shí)死亡率 h0(t)—基準(zhǔn)風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)，即所有協(xié)變量都取0時(shí)t時(shí)刻風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)。 X1、X2、…、Xp—協(xié)變量、影響因素、預(yù)后因素。 β1、 β2、…、 βp—回歸系數(shù)。,,,,βp ： 在其它協(xié)變量不變的情況下，協(xié)變量Xp每改變一個(gè)測(cè) 定單位所引起相當(dāng)

26、危險(xiǎn)度的自然對(duì)數(shù)的改變量 RR: 相當(dāng)危險(xiǎn)度，兩個(gè)分別具有協(xié)變量Xi與Xj的病人其風(fēng) 險(xiǎn)函數(shù)（危險(xiǎn)度）之比 RR=exp[βj(xi-xj)],,如協(xié)變量treat的β = -1.617，RRtreat=0.199,表示treat變量水平2與1比較，treat=2的危險(xiǎn)度是treat=1的0.199倍，提示治療方案2優(yōu)于治療方案1。而age的β =0.119，RRage=1.127，表明年齡每增加一歲

27、，死亡的可能性增加1.127倍。,,β>0，RR>1，說明變量X增加時(shí)，危險(xiǎn)率增加，即X是危險(xiǎn)因素。β<0，RR<1，說明變量X增加時(shí)，危險(xiǎn)率下降，即X是保護(hù)因素。β=0，RR=1，說明變量X增加時(shí)，危險(xiǎn)率不變，即X是危險(xiǎn)無(wú)關(guān)因素。,,三 參數(shù)估計(jì)與假設(shè)檢驗(yàn) ① 參數(shù)估計(jì) 最大似然法 ② 假設(shè)檢驗(yàn)(模型中變量的剔除和引入) 似然比檢驗(yàn)

28、 得分檢驗(yàn) Wald檢驗(yàn),,四 因素篩選與最優(yōu)模型的建立 因素初步篩選 ?2 檢驗(yàn) 、log-rank檢驗(yàn)等 單變量Cox模型分析（P=0.10） 直接進(jìn)行逐步Cox模型分析,,最佳模型建立 1、Enter2、Forward: Conditional3、Forward: LR4、Forward: Wald5、Back

29、ward: Conditional6、Backward: LR7、Backward: Wald,,五 檢驗(yàn)水準(zhǔn)檢驗(yàn)水準(zhǔn)包括引入的檢驗(yàn)水準(zhǔn)和剔除的檢驗(yàn)水準(zhǔn)。一般地，剔除α≥引入α初步的、探索性的研究，或變量數(shù)較少時(shí)，可取0.10或0.15。 設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)?、證實(shí)性的研究，或變量數(shù)較多時(shí)，可取0.05。,,六 統(tǒng)計(jì)描述 1 回歸系數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)回歸系數(shù) 標(biāo)準(zhǔn)回歸系數(shù)：觀察值經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)化變換后所求得。

30、 相對(duì)值，比較自變量對(duì)模型貢獻(xiàn)，反映因素對(duì)生存時(shí)間 影響強(qiáng)度2 相對(duì)危險(xiǎn)度及可信區(qū)間 無(wú)序分類變量，轉(zhuǎn)換亞變量分析,,3 個(gè)體預(yù)后指數(shù)（PI） PI= 預(yù)后指數(shù)越小，預(yù)后越好； 預(yù)后指數(shù)越大，預(yù)后越差。 據(jù)PI的大小可將病人分為不同的危險(xiǎn)組，繪制分組 的生存曲線，直觀比較各危險(xiǎn)組的生存情況。,,例如： 傳統(tǒng)治療方式，淋巴

31、結(jié)轉(zhuǎn)移，PI＝2.6929 傳統(tǒng)治療方式，淋巴結(jié)無(wú)轉(zhuǎn)移，PI＝1.7616 新治療方式，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，PI＝0.9313 新治療方式，淋巴結(jié)無(wú)轉(zhuǎn)移，PI＝0,,七 分析結(jié)果（結(jié)果解釋） 與生存相關(guān)的因素 因素作用大小及方向：保護(hù)因素還是危險(xiǎn)因素、相對(duì)危險(xiǎn)度的大小。 因素作用大小排序：標(biāo)準(zhǔn)化回歸系數(shù)的絕對(duì)值。,,八 結(jié)果報(bào)告 1 起始時(shí)間與終止時(shí)間 2 結(jié)局事件

32、 3 刪失數(shù)據(jù)的種類與原因 4 生存率估計(jì)值、置信區(qū)間及其統(tǒng)計(jì)學(xué)方法,,5 生存率比較的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 (如log rank法)及其p 值 6 給出Cox回歸模型，呈現(xiàn)解釋變量與風(fēng)險(xiǎn)之間的聯(lián)系風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio）及其置信區(qū)間,,九 應(yīng)用范圍 因素分析 具有l(wèi)ogistic回歸模型的所有優(yōu)點(diǎn) 同時(shí)考慮生存結(jié)局和生存時(shí)間，可處理截尾數(shù)據(jù) 不考慮基準(zhǔn)風(fēng)險(xiǎn)的分布,,

33、,生存預(yù)測(cè) 強(qiáng)調(diào)設(shè)計(jì)的重要性 專業(yè)知識(shí)角度：選擇疾病種類、終點(diǎn)事件、影響因素及結(jié)果的專業(yè)解釋等。 統(tǒng)計(jì)學(xué)角度：樣本例數(shù)、因素的賦值、生存時(shí)間準(zhǔn)確 、因素篩選方法、結(jié)果的統(tǒng)計(jì)學(xué)解釋等。,,,十 注意事項(xiàng) ① 應(yīng)用條件 除生存資料的基本要求外，還要求因素對(duì)生存時(shí)間的 作用不隨時(shí)間變化（比例風(fēng)險(xiǎn)假定）。 ② 設(shè)計(jì)階段 資料的代表性和可靠性 將盡可能

34、的因素都包括在調(diào)查分析中,,篩選變量 容易收集 費(fèi)用 明確規(guī)定生存時(shí)間 樣本量為觀察協(xié)變量的5～20倍③ 模型擬合 多元共線性：自變量間不獨(dú)立，相互間有一定線性依 存關(guān)系,,④ 選入模型的變量是統(tǒng)計(jì)學(xué)上的有關(guān)變量，不一定都與生存時(shí)間有因果關(guān)系。其中某些變量可能只是伴隨關(guān)系而已，未選入模型的變量不一定全是無(wú)關(guān)變量，要考慮

35、是否模型內(nèi)的某些變量代替了它的作用，或因例數(shù)不夠，或試驗(yàn)中對(duì)該變量進(jìn)行了控制而引起。,,⑤ 模型擬合優(yōu)度考察：據(jù)預(yù)后指數(shù)PI分組，比較各組 基于Cox模型的生存曲線與基于kaplan-Meier法估計(jì)的生存曲線，如兩組曲線吻合較好，表明Cox模型擬合較好。⑥ 生存率分析：生存曲線不能隨意延長(zhǎng)，也不能輕易用于預(yù)測(cè)預(yù)報(bào)，經(jīng)過大量研究所得的生存曲線才有可能推廣應(yīng)用。,,十一 常見問題 1 生存時(shí)間的計(jì)算和選

36、擇 2 生存率計(jì)算方法使用不當(dāng) 3 忽略結(jié)局，采用t檢驗(yàn)、線性回歸分析生存時(shí)間 4 忽略生存時(shí)間，采用Logistic回歸分析死亡率,,5 采用平均生存時(shí)間表示生存時(shí)間的平均水平 6 采用常規(guī)t檢驗(yàn)或方差分析進(jìn)行組間生存時(shí)間比較 7 丟棄截尾數(shù)據(jù)，只考慮確切數(shù)據(jù) 8 將截尾數(shù)據(jù)當(dāng)作確切數(shù)據(jù)處理,,例 某研究者追蹤100名癌癥患者，經(jīng)治療后的生存情況，

37、 隨訪第1年有30人死亡，隨訪第2年時(shí)，有20人死亡， 有40人無(wú)法聯(lián)系失訪。 方法一：去掉截尾數(shù)據(jù) 方法二：不去掉截尾數(shù)據(jù) 總例數(shù)N=60 N=100 生存數(shù) 生存率 生存數(shù) 生存率 1年 30

38、 30/60=50% 70 70/100=70%,,第七節(jié) 實(shí)例分析,,1 研究設(shè)計(jì) ① 目的 專業(yè)：描述缺血性腦卒中患者病后生存狀況，并分析 影響死亡的危險(xiǎn)因素 統(tǒng)計(jì)學(xué)： 估計(jì)：如根據(jù)缺血性腦卒中患者治療后的生存時(shí)間 資料，估計(jì)不同時(shí)間的生存率、生存曲線以

39、 及中位生存期等。,,比較：對(duì)不同因素對(duì)生存率的影響進(jìn)行比較 影響因素分析：目的是為了探索和了解影響生存時(shí)間 的因素，如病人的年齡、性別、病程、 嚴(yán)重程度等。 預(yù)測(cè)：具有不同因素水平的個(gè)體生存預(yù)測(cè),,② 方法：回顧性研究 ③ 確定起始事件、終點(diǎn)事件、生存時(shí)間 起始事件

40、：患者發(fā)病 終點(diǎn)事件：因缺血性腦卒中死亡 生存時(shí)間：患者發(fā)病至死亡、失訪或最后一 次隨訪 ④ 確定可能的影響因素、水平以及量化方法,,⑤ 設(shè)計(jì)調(diào)查表 調(diào)查表中應(yīng)包括 可能的影響因素 觀察起點(diǎn)和終點(diǎn)（年、月、日） 生存時(shí)間 生存結(jié)局,,2 搜集資料 可能的影響因素：病歷 生存時(shí)間及結(jié)局：

41、隨訪3 整理資料 檢查、核對(duì)原始數(shù)據(jù)，包括影響因素、生存時(shí)間和生存 結(jié)局，盡量避免缺失值 建立數(shù)據(jù)庫(kù),,4 資料分析 估計(jì)： Kaplan- Meier法 比較： log-rank檢驗(yàn) 影響因素分析：?jiǎn)我蛩胤治霾捎脝巫兞?Cox回歸模型，采用P<0.1作