抑郁癥及其藥物治療李樂華

1、抑郁癥及其藥物治療李樂華 教授,目錄,抑郁癥概述流行病學(xué)抑郁癥病因及病理機(jī)制抑郁癥的臨床表現(xiàn)及特點(diǎn)抑郁癥的治療藥物及治療進(jìn)展常見抑郁癥的治療,抑郁癥概述,,抑郁障礙與抑郁癥,一種常見心境障礙或情感性障礙，可由各種原因引起顯著而持久的以情緒低落為主要特征，且與環(huán)境不相稱有反復(fù)發(fā)作的傾向，多數(shù)可緩解，部分可由殘留癥狀或轉(zhuǎn)為慢性。抑郁情緒是一個人的內(nèi)心體驗(yàn)，是一種癥狀，如主觀上覺得精神壓抑、悲傷、沮喪等，也可以是一種體征，

2、如臉部表情憂傷、愁眉不展等；當(dāng)情緒低落反復(fù)出現(xiàn)或逐漸加重，且超過一定時間，導(dǎo)致日常生活質(zhì)量、工作效率下降，并排除其他原因所致時，才稱為抑郁癥。,4,抑郁障礙主要包括：抑郁癥惡劣心境心因性抑郁癥腦或軀體疾病患者伴發(fā)的抑郁精神活性物質(zhì)或非成癮性物質(zhì)所致精神障礙伴發(fā)抑郁精神病后抑郁,流行病學(xué),國外流行病學(xué)數(shù)據(jù),1994年美國流行學(xué)調(diào)查顯示，抑郁障礙的終生患病率為17.1% ，年患病率為10.3%1999年歐洲6國的抑郁障礙社區(qū)

3、流行病學(xué)調(diào)查顯示，抑郁障礙的時點(diǎn)患病率高達(dá)17%有關(guān)專家推斷美國和歐洲諸國抑郁障礙的時點(diǎn)患病率在12%～17%之間，終身患病率為20%左右,中國流行病學(xué)數(shù)據(jù),1973臺灣情感障礙的時點(diǎn)患病率為0.37‰1982全國12地區(qū)情感障礙的總患病率0.76‰1993全國7地區(qū)情感障礙的總患病率0.81‰1991北京地區(qū)情感障礙的終生患病率0.83‰1994上海地區(qū)抑郁障礙的患病率為5%2003年在有北京市正式戶籍的≥15歲常住人口中

4、，抑郁障礙的終生患病率為6.87%,時點(diǎn)患病率為3.31%,抑郁患者的就診率,抑郁障礙患者出現(xiàn)精神癥狀后從未就醫(yī)者最高為62.9%；到綜合醫(yī)院就醫(yī)者為31.3%；到精神專科就醫(yī)者最少，為5.8%抑郁障礙患者在發(fā)病之初對自己是否患有抑郁障礙，不清楚者占71.8%；認(rèn)為是思想問題者占10.3%；而知道自己患有抑郁障礙者僅占9.4%,抑郁障礙的患者就診途徑,抑郁癥的識別率,大多數(shù)的抑郁癥患者并未得到及時、有效的治療。其中包括了很

5、多在綜合醫(yī)院就診或住院的患者WHO在15個國家協(xié)作研究：綜合醫(yī)院的(心理)精神障礙平均為24%，非精神科專業(yè)醫(yī)生對精神障礙的識別率為48.9%上海：識別率僅15.9%,抑郁癥患者人口統(tǒng)計(jì)特征,性別：女性高于男性年齡：平均約 30 歲種族：可能有差異婚姻：人際關(guān)系疏遠(yuǎn)，離婚，分居者比例高，也可能是疾病的結(jié)果經(jīng)濟(jì)與文化：農(nóng)村較城市更普遍，西方比東方多見,抑郁高發(fā)人群的三高三低,“三高”即指高收入、高職位、高學(xué)位，這些人往往把人生

6、目標(biāo)定的太高，總想干出超出自己能力的事情，而心里承受能力有相對脆弱；美國心理學(xué)家史樂培曾說過：“抑郁癥往往襲擊那些最有抱負(fù)、最有創(chuàng)意、工作最認(rèn)真的人?！薄叭汀奔吹褪杖搿⒌臀幕偷吐毼?，他們?nèi)菀滓蛏畈粷M而導(dǎo)致抑郁。,病因及病理機(jī)制,,抑郁障礙的病因?qū)W及發(fā)病機(jī)制,遺傳因素研究表明，父母中有一人患抑郁癥，其子女患病幾率為25%；父母都是，子女患病幾率上升到50%。神經(jīng)生物學(xué)因素神經(jīng)內(nèi)分泌功能失調(diào)單胺神經(jīng)遞質(zhì)假說社會因素6個

7、月內(nèi)有重大生活事件者患病率高于正常人的6倍，自殺危險性高7倍。人格特點(diǎn)完美主義傾向、猶豫不決、享受能力低下、孤僻,15,抑郁障礙生物與環(huán)境因素相互作用的發(fā)病模式,遺傳易感性,早期負(fù)性生活事件,易損性表型,CRH 系統(tǒng)功能過高 NE 系統(tǒng)功能不足遺傳攜帶的海馬神經(jīng)損害對海馬的神經(jīng)毒性作用,抑郁焦慮,,,,,內(nèi)分泌紊亂,免疫功能紊亂,CNS神經(jīng)遞質(zhì)改變,,From C. B. Nemeroff, 2000,STRESSORS

8、,,,,生命早期,成年,5-HT=serotonin; NE=norepinephrine; CNS=central nervous system.Adapted from: 1.Fields HL, et al. Annu Rev Neurosci. 1991;14:219-245.2.Stahl SM. J Clin Psychiatry. 2002;63:382-383.,中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-HT和NE的神經(jīng)通路,5-HT和

9、NE的神經(jīng)通路調(diào)節(jié)不同的功能1,2遞減脊髓傳導(dǎo)的調(diào)節(jié)疼痛的反應(yīng)1,2這些通路的異?？梢鹨钟舻那榫w和軀體癥狀2,5-羥色胺能系統(tǒng)(5-HT,Serotonin),5-HT神經(jīng)元主要位于腦干中縫核的中線附近目前已知中樞5-HT能系統(tǒng)可影響痛覺、睡眠、體溫、食欲、胃腸功能、平衡、運(yùn)動、生殖、認(rèn)知、情緒等對應(yīng)三個受體：5-HT1,5-HT2,5-HT3刺激5-HT1，會有抗抑郁、控制焦慮的作用刺激5-HT2，會導(dǎo)致失眠、性功能障

10、礙、激動、緊張的臨床表現(xiàn)刺激5-HT3，會導(dǎo)致嘔吐、頭暈、頭痛的臨床表現(xiàn),18,去甲腎上腺素（NE）,分布在整個神經(jīng)系統(tǒng)負(fù)責(zé)控制一般性的腦功能如睡眠、覺醒、學(xué)習(xí)、記憶和心境去甲腎上腺素在交感神經(jīng)系統(tǒng)中也很重要（口干和心悸）對去甲腎上腺素有特異性的受體a-受體、 ?-受體刺激?-受體，抗抑郁作用，同時有心動過速、震顫的副反應(yīng)阻滯a-受體，鎮(zhèn)靜、增強(qiáng)勃起作用，同時有體位性低血壓的副反應(yīng),19,單胺遞質(zhì)與抑郁癥臨床表現(xiàn),20,,驚

11、恐/恐怖 強(qiáng)迫和沖動 攻擊 貪食/厭食 性欲下降,5-HT功能不足的癥狀表現(xiàn),NE功能不足的癥狀表現(xiàn),,注意力受損 注意力集中困難 工作記憶力下降 信息處理過程緩慢 精神運(yùn)動性遲滯 疲乏,,,抑郁情緒 焦慮 易激惹 認(rèn)知功能下降,抑郁癥：神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ),抑郁癥的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制：單胺假說　　單胺神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)必須同時出現(xiàn)下列兩種變化，才能表現(xiàn)抑郁癥癥狀：　?。薄⑼挥|間隙單胺遞質(zhì)濃度下降　?。病⑼挥|后膜單胺受

12、體向上調(diào)節(jié),劉鐵榜，2003,抑郁癥的單胺假說,Normal functioning,Decrease in NT,Receptors up-regulate due to lack of NT,,,Antidepressant blocks the reuptake pump, causing more NT to be in the synapse,Increase in NT causes receptors to down-re

13、gulate,抑郁癥的單胺假說,抗抑郁作用：神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ),抗抑郁作用的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制必須同時出現(xiàn)下列兩種變化，才能表現(xiàn)抗抑郁作用：１、突觸間隙單胺遞質(zhì)濃度升高：即刻２、突觸后膜單胺受體向下調(diào)節(jié)：延遲,劉鐵榜，2003,HPA軸調(diào)節(jié)異常假說,現(xiàn)在越來越多的證據(jù)提示抑郁癥可能是體內(nèi)應(yīng)激系統(tǒng)的過渡激活所致。抑郁癥患者體內(nèi)的下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）應(yīng)激系統(tǒng)調(diào)節(jié)功能出現(xiàn)異常。如抑郁癥患者腦脊液（CSF）和血漿中促腎上腺皮質(zhì)激素釋

14、放激素（CRH）過度分泌、前額皮質(zhì)CRHR-1受體下調(diào)。長期抗抑郁藥治療可以改善抑郁癥患者的HPA軸功能，腦內(nèi)GR的上調(diào)可能是使抑郁癥患者HPA軸的糖皮質(zhì)激素反饋調(diào)節(jié)恢復(fù)正常的機(jī)制。目前有研究發(fā)現(xiàn)CRHR-1和GR拮抗劑在臨床前動物試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)中可以改善抑郁癥狀。,神經(jīng)退行性疾病假說,很多研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者中樞和外周腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）水平降低，這種現(xiàn)象可以被抗抑郁藥物治療所逆轉(zhuǎn)。很多影像學(xué)和尸檢研究結(jié)果提示抑郁癥患者存

15、在海馬的明顯萎縮（比對照組減小約20%），并且海馬體積萎縮與疾病嚴(yán)重度和病程明顯關(guān)聯(lián)?？挂钟羲幬镏委熌軌虼龠M(jìn)海馬體積恢復(fù)正常，具有神經(jīng)營養(yǎng)作用，并且與藥物的抗抑郁療效相關(guān)?，F(xiàn)有的抗抑郁藥都可以上調(diào)cAMP活性，cAMP活化CREB，CREB則進(jìn)一步增強(qiáng)多種受體或神經(jīng)營養(yǎng)因子的基因表達(dá)，如BDNF，尤其是海馬和前額葉腦區(qū)；這可能是抗抑郁藥在分子水平的作用機(jī)制，抗抑郁藥通過這個作用過程起到神經(jīng)保護(hù)和促進(jìn)細(xì)胞修復(fù)的功能。,臨床表現(xiàn)及診斷,,抑

16、郁癥的典型表現(xiàn)：“三低”癥狀群,情感低落病人無精打采、興趣索然，即使是令人高興的事，病人也感到痛苦難熬，對生活失去往日的眷念，對前途感到悲觀失望、毫無信心，整日憂心忡忡，大有度日如年、生不如死的感覺。思維遲緩對腦力勞動特容易疲勞，且思維往往集中在某一樁事情上，聯(lián)想緩慢，構(gòu)思困難，可有明顯的自我評價降低、自責(zé)自罪等意志減退精神活動顯著的、普遍的抑制，生活被動、與周圍接觸少，喪失主動性、生活常需督促。僅有部分重度抑郁的患者具備“

17、三低”癥狀,核心癥狀,1、情緒低落輕者病人體驗(yàn)到情緒低落、悲傷，就是高興不起來。重者病人情緒非常低落、悲觀厭世，感到絕望、無助與無用，常因此而自殺。2、興趣缺乏是指病人對各種以前喜愛的活動失去了興趣，如文娛、體育活動，業(yè)務(wù)愛好等。典型者對任何事物無論好壞都缺乏興趣，離群索居，不愿見人。 3、樂趣喪失是指病人無法從生活中體驗(yàn)到樂趣，或曰體驗(yàn)不到快感。對大多數(shù)人感到快樂的活動，病人反而感到是一種負(fù)擔(dān)，往往采取回避的態(tài)度。,30,抑

18、郁癥認(rèn)知三聯(lián)癥,過去失?。o用）：認(rèn)為生活毫無價值，充滿了失敗，一無是處，認(rèn)為自己給別人帶來的只有麻煩，對他人毫無價值?，F(xiàn)在無能（無助）：對自己現(xiàn)在的生活缺乏改變的決心和信心，覺得無論怎么做都改變不了自己的現(xiàn)狀，對治療失去信心。將來無望（無望）：對前途感到失望，認(rèn)為未來等待自己的只有挫折與失敗，自己的存在是多余的。,心理癥狀群,1. 焦慮 焦慮與抑郁常常伴發(fā)。2. 自責(zé)自罪 3．精神病性癥狀， 主要是妄想或幻覺

19、4．認(rèn)知癥狀，主要是注意力和記憶力的下降。5、自殺觀念和行為  半數(shù)左右會出現(xiàn)自殺觀念6、精神運(yùn)動性遲滯或激越思維發(fā)動的遲緩和思流的緩慢。7．自知力,32,軀體癥狀群,1．睡眠紊亂 ，約70-80%抑郁患者伴有睡眠障礙，表現(xiàn)為早醒，伴焦慮患者表現(xiàn)為入睡困難和噩夢多。2．食欲紊亂，主要表現(xiàn)為食欲下降和體重減輕。3．性功能減退 4．精力喪失 ，表現(xiàn)為無精打采，疲乏無力，懶惰，不愿見人。有

20、時與精神運(yùn)動性遲滯相伴隨。5．晨重夜輕6．非特異性軀體癥狀,33,綜合醫(yī)院常見抑郁癥的軀體化表現(xiàn),頭痛：“緊張性頭痛”，雙側(cè)，前額，束帶樣其它疼痛障礙：非典型胸痛腰背痛非典型面痛疲勞體重降低記憶力下降,隱匿型抑郁癥問題Masked Depression（軀體化障礙）,是以軀體癥狀和功能癥狀為主要表現(xiàn)的抑郁癥軀體主訴多樣，情緒癥狀不突出，多先到綜合醫(yī)院就診，造成醫(yī)療資源的浪費(fèi)，且延誤治療要善于發(fā)現(xiàn)，及時進(jìn)行治療或

21、轉(zhuǎn)診,最常見的抑郁癥狀比率,抑郁/沮喪/心境低落76%疲乏/無精力/倦怠73%睡眠中斷/少于正常63%情緒/時?？奁?想哭59%焦慮/不安/害怕 57%,*First pan-European survey, conducted in 6European contries: Belgium, France, Germany, the Netherlands, Spain, and the UK

22、. Tylee, A et al. Int Clin Psychopharmacol. 1999;14(3):139-151.,抑郁癥與自殺—關(guān)于“七”的定律,在患有復(fù)發(fā)性重性抑郁癥的患者中，每7個人就有一人采取自殺行為自殺的案例中，有70%有抑郁癥自殺的案例中，70%在自殺前6周內(nèi)到基層醫(yī)生處就診自殺是美國位居第7位的死因,《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》第3版有關(guān)抑郁障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn),抑郁發(fā)作以心境低落為主，與其處境不相稱，可

23、以從悶悶不樂到悲痛欲絕，甚至發(fā)生木僵。嚴(yán)重者可出現(xiàn)幻覺、妄想等精神病性癥狀。某些病例的焦慮與運(yùn)動性激越很顯著。癥狀標(biāo)準(zhǔn)：以心境低落為主，并至少有下列4項(xiàng)興趣喪失、無愉快感；精力減退或疲乏感；精神運(yùn)動性遲滯或激越；自我評價過低、自責(zé)，或有內(nèi)疚感；聯(lián)想困難或自覺思考能力下降；反復(fù)出現(xiàn)想死的念頭或有自殺、自傷行為；睡眠障礙，如失眠、早醒，或睡眠過多；食欲降低或體重明顯減輕；性欲減退。,《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》第3版

24、有關(guān)抑郁障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn),嚴(yán)重程度標(biāo)準(zhǔn) 社會功能受損，或給本人造成痛苦或不良后果病程標(biāo)準(zhǔn)1）符合癥狀標(biāo)準(zhǔn)和嚴(yán)重標(biāo)準(zhǔn)至少己持續(xù)2周2）可存在某些分裂性癥狀，但不符合分裂癥的診斷。若同時符合分裂癥的癥狀標(biāo)準(zhǔn)，在分裂癥狀緩解后，滿足抑郁發(fā)作標(biāo)準(zhǔn)至少2周排除標(biāo)準(zhǔn) 排除器質(zhì)性精神障礙，或精神活性物質(zhì)和非成癮物質(zhì)所致抑郁,國際診斷標(biāo)準(zhǔn),DSM-Ⅳ 重性抑郁發(fā)作以下至少1個抑郁心境、喪失興趣或樂趣其他至少4個1、體重改變

25、2、睡眠障礙3、激越或遲滯4、疲倦/精力喪失5、無用感、自責(zé)6、思考能力或注意力下降7、自殺觀念/企圖,ICD-10 抑郁發(fā)作以下至少2個抑郁心境、興趣或樂趣喪失、精力缺乏其他至少2個 1、自信心喪失和自卑 2、自責(zé)或自罪 3、自殺觀念/企圖/行為 4、思維/注意能力下降 5、精神運(yùn)動性激越或遲滯 6、睡眠障礙 7、食欲改變，體重變化,抑郁障礙的診斷要點(diǎn),臨床診斷特征以顯著而

26、持久的心境低落為主要表現(xiàn)。在情感低落的背景上，伴有思維遲緩和意志活動減少。大多數(shù)患者的思維和行為異常與高漲或低落的心境相協(xié)調(diào)軀體癥狀更為多見，若出現(xiàn)早醒、食欲減退、體重下降、性欲減退及抑郁心境表現(xiàn)為晝重夜輕的節(jié)律改變，有助于診斷病程特點(diǎn)大多都具有發(fā)作性病程，而在發(fā)作間歇期精神狀態(tài)可恢復(fù)病前水平。既往有類似的發(fā)作，或病程中出現(xiàn)躁狂與抑郁的交替發(fā)作，對診斷均有幫助家族中特別是一級親屬有較高的同類疾病的陽性家族史，軀體和神經(jīng)系統(tǒng)檢查以及

27、實(shí)驗(yàn)室檢查一般無陽性發(fā)現(xiàn)，腦影像學(xué)檢查和神經(jīng)生化檢查結(jié)果可供參考,常見的幾種抑郁癥,①憂郁型抑郁癥（melancholic depression）：占25%～30%的抑郁癥患者；臨床癥狀常有過度警覺、明顯焦慮、失眠、食欲減退、體重減輕、早醒、晨重夜輕、自殺企圖、快感缺失、行為靈活性降低和記憶受損，這種抑郁亞型病因?qū)W上生物學(xué)改變?yōu)橹?，往往需要藥物治療。②非典型抑郁癥：占15%～30%的抑郁癥患者；焦慮常不明顯，伴有睡眠過多、食欲增加、體

28、重增加和容易疲乏，這型抑郁的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)不同于憂郁型抑郁。③其他各種抑郁癥。產(chǎn)后抑郁軀體疾病伴發(fā)的抑郁，如卒中后抑郁季節(jié)性情感性精神病抑郁更年期抑郁癥,42,JnJ Proprietary information,STAR*D研究抑郁患者特征,慢性40%的患者第一次抑郁發(fā)作發(fā)生在 50%的患者伴隨有焦慮,Fava et al. Psychol Med 2004;34:1299-1309Fava et al. Can J

29、Psychiatry 2006;51:823-835.,441,抑郁癥共病焦慮,,1Kessler et al. Arch Gen Psychiatry. 1995;52:1048-60; 2DSM-IV; 3Van Ameringen et al. J Affect Disord. 1991;21:93-9; 4Stein et al. Am J Psychiatry. 2000;157:1606-13; 5Rasmussen

30、 et al. Psychopharmacol Bull. 1988;24:466-70; 6Brawman-Mintzer et al. J Clin Psychiatry. 1996;57 Suppl 7:3-8.,抑郁癥,PTSD,社交恐怖(社交焦慮障礙),OCD,驚恐障礙,GAD,,8%-39%的患者共病 GAD6,,67%的患者共病 OCD5,,34%-70%的患者共病社交恐怖3,4,,48%的患者共病 PTSD1,

31、,50%-65%的患者共病驚恐障礙2,終身共病率,451,慢性疾病中抑郁癥的患病率,NHDS; NAMCS; NHAMCS; Sutor et al. Mayo Clin Proc. 1998;73:329-38.,患病率％,抑郁癥的治療,,抑郁癥的治療,藥物治療心理治療 認(rèn)知行為治療 精神動力學(xué)治療 MECT,,,衛(wèi)生部疾病控

32、制司中國疾病預(yù)防控制中心精神衛(wèi)生中心中華醫(yī)學(xué)會精神病學(xué)分會北京大學(xué)精神衛(wèi)生研究所,抑郁癥藥物治療流程,提高抑郁障礙的顯效率和臨床治愈率提高生存質(zhì)量，恢復(fù)社會功能預(yù)防復(fù)發(fā),抑郁障礙治療目標(biāo)：,JnJ Proprietary information,抑郁癥全病程治療,,The Canadian Journal of Psychiatry June 2001,聯(lián)合用藥,一般不推薦2種以上抗抑郁藥聯(lián)用對難治性病例在足量、足療程、同類

33、型和不同類型抗抑郁藥無效或部分有效時才考慮聯(lián)合用藥，以增強(qiáng)療效，彌補(bǔ)單藥治療的不足和減少不良反應(yīng)對絕經(jīng)期前后的婦女所伴發(fā)的抑郁障礙不主張抗抑郁藥聯(lián)用雌激素治療,主要抗抑郁藥物介紹,,抗抑郁藥發(fā)展史,52,第一代,新型抗抑郁藥,MAOI,,SSRIs,TCAs,SNRIs,NaSSA,氟西汀帕羅西汀舍曲林氟伏沙明西酞普蘭艾司西酞普蘭,文拉法辛度洛西汀米那普倫,米氮平,,,,,,,,,,噻奈普汀瑞波西汀安非他酮神經(jīng)肽類

34、等,其他,阿米替林多塞平氯米帕明,第二代,,四環(huán)類,馬普替林,SARIs,曲唑酮,,主要抗抑郁藥（一線用藥）,SSRIs--選擇性5-HT再攝取抑制劑艾司西酞普蘭（來士普、丹麥靈北） 氟西汀（百優(yōu)解、禮來）帕羅西汀（賽樂特、葛蘭素史克）舍曲林（左洛復(fù)、輝瑞）西酞普蘭（喜普妙、丹麥靈北）氟伏沙明（蘭釋、比利時蘇威）SNRIs--選擇性5-HT、NE再攝取抑制劑文拉法辛緩釋劑（怡諾思、惠氏）度洛西汀（欣百達(dá)、禮來）

35、NaSSA----NE和特異性5-HT能抗抑郁劑米氮平（瑞美隆、先靈葆雅）,53,主要抗抑郁藥（二線用藥）,TCAs（三環(huán)類，二線用藥）丙咪嗪 、氯米帕明（安拿芬尼、諾華）、阿米替林、去甲替林NRI--NE再攝取抑制劑瑞博西汀，選擇性地抑制NE的再攝取。SARI----5-HT2a受體拮抗和5-HT再攝取抑制劑曲唑酮（美抒玉、臺灣美時化學(xué)）、奈法唑酮  ，主要治療中度抑郁，焦慮譜系疾病和失眠。RMAOI（可逆性單

36、胺氧化酶抑制劑）： 嗎氯貝胺 其他NDRIs--NE及DA再攝取抑制劑，安非他酮。SRS----5-HT再攝取激動劑，塞奈普汀。,54,SSRI受體作用特點(diǎn),Stahl SM, J Clin Psychiatry 1998,西酞普蘭,SRI: 5-羥色胺再攝取抑制NRI: 去甲腎上腺素再攝取抑制DRI: 多巴胺再攝取抑制NOS: 一氧化氮合成酶抑制m-ACh: 膽堿能m受體拮抗CYP: 細(xì)胞色素P4

37、50 1A2, 2D6或3A4抑制5HT2c:5-羥色胺 2c激動? : Sigma ( CYP 2D6 高劑量時),氟西汀的臨床效能,,,,SRI,,NRI,,,,氟西汀,CYP 2D6,5HT2C,CYP 3A4,臨床優(yōu)勢 治療貪食／暴食 對睡眠過多有效 改善精神運(yùn)動性遲滯,臨床劣勢 引起焦慮 (短期) 導(dǎo)致驚恐 (治療初期) 加重失眠 (短期) 激越 (短期) 與通過2D6和3A4代謝的藥物合用有明顯的藥物相

38、互作用,Adapted from Stahl SM. J Clin Psychiatry 59:12, 1998,帕羅西汀的臨床效能,,,,,,,臨床優(yōu)勢 抗焦慮 (短期)上市焦慮譜系障礙適應(yīng)癥 (panic, OCD, social phobia, PTSD) 對失眠有效 治療早泄,臨床劣勢 阿爾采默氏癥 認(rèn)知損傷 與通過2D6代謝的藥物合用有明顯的藥物相互作用 撤藥綜合征,CYP2D6,SRI,NRI,m-

39、ACh,NOS,帕羅西汀,Adapted from Stahl SM. J Clin Psychiatry 59:12, 1998,舍曲林的臨床效能,,,,,臨床優(yōu)勢 對認(rèn)知功能/注意力缺陷/陰性癥狀有效 適合女性病人 (對催乳素水平影響不大) 適合兒童和青少年 (安全),臨床劣勢 焦慮 (短期) 驚恐障礙 (需要逐漸增加劑量),?,DRI,SRI,舍曲林,Adapted from Stahl SM. J Clin Ps

40、ychiatry 59:12, 1998,,西酞普蘭的臨床效能,,OCD, panic, social anxiety沒有在中國批準(zhǔn)適應(yīng)癥 對兒童和青少年的安全性目前缺乏資料,臨床優(yōu)勢 純凈的SSRI 沒有顯著的藥物相互作用 沒有顯著的激活／焦慮／失眠(短期) 胃腸系統(tǒng)的耐受性 較好/治療激惹性腸炎,西酞普蘭,SRIs,,Adapted from Stahl SM. J Clin Psychiatry 59:12, 199

41、8,艾司西酞普蘭——全球第一個5-羥色胺雙作用機(jī)制抗抑郁劑,Sanchez 2006,通常SSRI/SNRI的作用機(jī)制,艾司西酞普蘭作用機(jī)制,突觸前神經(jīng)元,細(xì)胞內(nèi),基本位點(diǎn),異構(gòu)位點(diǎn),細(xì)胞外,5 - 羥色胺,突觸間隙,突觸前神經(jīng)元,細(xì)胞外,細(xì)胞內(nèi),基本位點(diǎn)結(jié)合,異構(gòu)位點(diǎn)結(jié)合,突觸間隙,5 - 羥色胺,5 - 羥色胺雙重作用,強(qiáng)效而持久地結(jié)合,氟伏沙明的臨床效能,,,,,,臨床優(yōu)勢 抗焦慮(短期) 適合兒童和青少年  

42、;(安全性) 有較好治療強(qiáng)迫癥的研究,臨床劣勢 胃腸道不良反應(yīng) 鎮(zhèn)靜作用 與通過1A2和3A4代謝的藥物合用有明顯的藥物相互作用,CYP3A4,?,SRI,氟伏沙明,CYP 1A2,Adapted from Stahl SM. J Clin Psychiatry 59:12, 1998,萬拉法新的臨床效能,臨床優(yōu)勢 較輕的鎮(zhèn)靜作用 可改善認(rèn)知功能,臨床劣勢 惡心 高血壓 興奮激越 撤藥綜合征 兩個劑量 ?,,,,

43、,SRI,萬拉法新,DRI,NRI,NOTE: 改善認(rèn)知– DRI / 高血壓 - NRI,Adapted from Stahl SM. J,米氮平的臨床效能,臨床優(yōu)勢 較少的性功能障礙 抗焦慮療效 幫助睡眠,臨床劣勢 體重增加 鎮(zhèn)靜,,,,,,,,5HT3,a2,H1,NaSSA米氮平,5HT2C,5HT2A,NaSSA = 去甲腎上腺素能和特異性5－HT能抗抑郁藥物,Adapted from Stahl SM.,64

44、,曲唑酮的作用機(jī)制,曲唑酮,SSRI治療中存在的問題,1）有效率和緩解率低，約60%～80%。有學(xué)者總結(jié)了下面一串?dāng)?shù)字：抑郁癥患者中，30－40％對首次接受的抗抑郁藥物治療無反應(yīng)，60－70％經(jīng)首次治療不能達(dá)到痊愈狀態(tài)，20％兩年后仍未康復(fù)，10％經(jīng)多種抗抑郁治療干預(yù)仍處于抑郁狀態(tài)?？偟膩碚f，有將近20－30%的患者成為難治性抑郁癥病例。2)抑郁藥的起效時間滯后；3) 存在一些短期或長期的不良反應(yīng)短期不良反應(yīng)：①神經(jīng)系統(tǒng)：頭疼

45、、頭暈、緊張、失眠等。②胃腸道：較常見惡心、嘔吐、厭食等；長期不良反應(yīng)體重改變或性功能障礙，血壓變化等。,65,對不同類型抑郁癥的治療策略,伴有明顯激越抑郁癥的治療,抑郁癥可伴有明顯激越，激越是女性更年期抑郁癥的特征選用有鎮(zhèn)靜作用抗抑郁劑，如米氮平、氟伏沙明、帕羅西汀、阿米替林等，也可用文拉法辛治療早期，可考慮一線抗抑郁藥合并苯二氮卓類的勞拉西泮或氯硝西泮（2～4mg/d）當(dāng)激越焦慮緩解后可逐漸停用苯二氮卓類藥物，繼續(xù)用抗抑

46、郁劑治療保證足量足療程,伴有強(qiáng)迫癥狀的抑郁癥的治療,抑郁癥可伴有強(qiáng)迫癥狀，強(qiáng)迫癥患者也可伴有抑郁，兩者相互影響伴有強(qiáng)迫癥狀的抑郁癥患者預(yù)后較差治療常使用氯咪帕明，氟伏沙明、舍曲林、帕羅西汀和氟西汀通常使用的劑量較大，如氟伏沙明可用至200～300mg/d，舍曲林150～250mg/d，氯咪帕明150～300mg/d,伴有精神病性癥狀抑郁癥治療（1）,認(rèn)為是一種獨(dú)立的亞型，患者家族中患有精神病性抑郁的比率較高，且較非精神病性抑郁癥

47、更具遺傳傾向血清皮質(zhì)醇水平高，DST陽性率高；血清多巴胺-β-羥化酶活性低；尿中MHPG低；腦脊液中HVA高,伴有精神病性癥狀抑郁癥治療（2）,使用一線抗抑郁藥物治療的同時，可合并新型抗精神病藥物，如利培酮、奎硫平等，劑量可根據(jù)精神病性癥狀的嚴(yán)重程度適當(dāng)進(jìn)行調(diào)整當(dāng)精神病性癥狀消失后，繼續(xù)治療1～2月若癥狀未再出現(xiàn)，可考慮減藥，直至停藥，減藥速度不宜過快，避免出現(xiàn)撤藥綜合征,伴有軀體疾病抑郁障礙的治療（1）,伴有軀體疾病的抑郁障礙，

48、其抑郁癥狀可為腦部疾病的癥狀之一，如腦卒中，尤其是左額葉、額顳側(cè)的卒中抑郁癥狀也可能是軀體疾病的一種心因性反應(yīng)；也可能是軀體疾病誘發(fā)的抑郁障礙,伴有軀體疾病抑郁障礙的治療（2）,軀體疾病與抑郁癥狀同時存在，相互影響。抑郁障礙常常會加重軀體疾病，甚至使軀體疾病惡化，導(dǎo)致死亡，如冠心病、腦卒中、腎病綜合征　、糖尿病、高血壓等軀體疾病也會引起抑郁癥狀的加重。故需有效地控制軀體疾病，并積極地治療抑郁,伴有軀體疾病抑郁障礙的治療（3）,可選用

49、不良反應(yīng)少，安全性高的SSRIs類或SNRIs類藥物如有肝腎功能障礙者，抗抑郁藥劑量不宜過大軀體疾病伴發(fā)抑郁障礙，經(jīng)治療抑郁癥狀緩解，可考慮逐漸停用抗抑郁藥軀體疾病誘發(fā)的抑郁障礙，抑郁癥狀緩解后仍需繼續(xù)治療,抗抑郁劑：使用指征＊１、過去以抑郁發(fā)作為主要臨床相２、抑郁發(fā)作持續(xù)時間較長（如超過一個月）３、急性抑郁發(fā)作，病情嚴(yán)重或有嚴(yán)重自殺傾　　向者（輕／中度抑郁發(fā)作不必使用）４、非快速循環(huán)發(fā)作或混合發(fā)作患者＊并非意味著需

50、要優(yōu)先使用（有時優(yōu)先ECT）,Ghaemi SN,et al. Bipolar Disord. 2003；5(6)：421-433,雙相抑郁：抗抑郁劑,抗抑郁劑：使用注意事項(xiàng),１、一般不主張單一用藥，通常需在充分使用心境穩(wěn)定劑的基礎(chǔ)上使用；心境穩(wěn)定劑中，以鋰鹽、拉莫三嗪為宜；２、使用抗抑郁劑需要十分謹(jǐn)慎，并避免選擇環(huán)類抗抑郁劑，而以安非他酮、SSRI、RIMA為宜；３、病情轉(zhuǎn)躁應(yīng)立即停用抗抑郁劑；４、抑郁緩解后一般應(yīng)及時停用抗抑郁