鐵和血紅素代謝.ppt-浙江大學教學信息化平臺

1、鐵和血紅素代謝,一 鐵代謝一）鐵代謝概況鐵是血紅蛋白、肌紅蛋白、細胞色素、鐵硫蛋白、過氧化物酶及過氧化氫酶等的重要組成部分。1) 氧的運輸；2) 生物氧化；3) 酶促反應中發(fā)揮重要作用。,在酸性pH時，鐵為２價狀態(tài)。在中性和堿性pH時，為３價狀態(tài)。此時鐵與負電荷原子緩慢形成多核復合體，產(chǎn)生聚集和沉淀，進而引發(fā)病理損傷。,二）含鐵蛋白,鐵可通過原卟啉Ⅸ（protoporphyrin Ⅸ)環(huán)與蛋白質結合。亞鐵原卟啉復合

2、物叫血紅素（heme)，高鐵原卟啉復合物叫血色素(hematin)。含血紅素的蛋白包括：　　肌紅蛋白（儲存氧）；　　血紅蛋白（運輸氧）；　　以血紅素為輔基的酶(如過氧化物酶、過氧化氫酶、鳥苷酸環(huán)化酶、線粒體細胞色素等)。血紅素蛋白在其它章節(jié)介紹。,非血紅素蛋白包括：鐵蛋白；轉鐵蛋白；許多在活性位點含鐵的氧化還原酶類；和鐵硫蛋白。,１轉鐵蛋白,血清中與鐵轉運相關的蛋白質叫轉鐵蛋白（transferrin)，是一種在肝臟

3、合成的β－糖蛋白。在一條多肽鏈中含有兩個鐵結合位點；３價鐵與轉鐵蛋白結合的親和力高， ２價鐵不能結合。不同物種中鐵與轉鐵蛋白結合的常數(shù)不等，從某種意義上講，轉鐵蛋白過量的區(qū)域沒有游離的鐵離子。在正常生理狀況下，大概1/9的轉鐵蛋白分子被鐵飽和，4/9半飽和，4/9不含鐵。,未飽和的轉鐵蛋白有助于預防感染。某些微生物如一些嗜鹽弧菌（存在于部分牡蠣、貝類中）他們是鐵依賴的，在通常情況下不致病。但當人體出現(xiàn)鐵超負荷時，血清轉鐵

4、蛋白被飽和，出現(xiàn)血清游離鐵。進食這些食物后，會發(fā)生迅速的進行性感染。正常個體進食這些食物，不會有癥狀。,細菌的生長分泌需要鐵。通常轉鐵蛋白對鐵的緊密結合使鐵不被細菌利用。但發(fā)生酸中毒，pH降低會顯著降低轉鐵蛋白對鐵的結合力，較多細菌生長獲得所需鐵，使個體易發(fā)感染。如糖尿病患者易發(fā)感染。,轉鐵蛋白受體（transferring receptor)介導轉鐵蛋白內(nèi)化，進入胞內(nèi)。是一種跨膜蛋白，兩個亞基通過二硫鍵相連成異源

5、二聚體。每個亞基都有跨膜片段和胞外區(qū)，胞外區(qū)由大概670個氨基酸殘基組成，是轉鐵蛋白（結合有兩分子高鐵）結合的位點。,1）在酸性溶酶體基質中，轉鐵蛋白轉運的鐵離子釋放。2）受體－脫輔轉鐵蛋白復合物回細胞表面。3）在細胞表面，脫輔轉鐵蛋白釋放到血漿中重新利用，結合鐵。結合受體，重復以上過程。,２乳鐵蛋白,乳鐵蛋白(lactoferrin)有兩個金屬結合位點，是一種糖蛋白，與鐵的結合永遠不會飽和。牛奶中含有的鐵幾乎完全與乳

6、鐵蛋白結合。存在于粒細胞中，細菌感染時釋放出來。乳鐵蛋白有抗菌作用，保護新生兒免受胃腸道感染。微生物需鐵，乳鐵蛋白通過結合游離鐵，從而抑制其生長。大腸桿菌則通過釋放竟爭性的鐵螯合劑，特異性地將鐵轉運到他們體內(nèi)，從而能在乳鐵蛋白有存在情況下增殖。乳鐵蛋白還有利于牛奶中鐵的轉運和儲運。,３鐵蛋白,鐵蛋白是參與鐵儲存的主要蛋白，由蛋白多肽外殼和中央鐵－氫氧化物－磷酸鹽核心組成。脫輔蛋白質－即去鐵鐵蛋白(apoferritin)由Ｈ亞

7、基和Ｌ亞基以不同的組合方式的24個亞基組成。同一物種不同組織來源的鐵蛋白電泳遷移率不同。有核的血細胞和心臟以Ｈ亞基為主，肝和脾以Ｌ亞基為主。大量的鐵儲存于肝細胞，網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞和骨骼肌中。,鐵與蛋白結合比率不是恒定的。當鐵超負荷時，會超過新合成的去鐵鐵蛋白的儲存能力，在鐵蛋白鄰近區(qū)域出現(xiàn)鐵沉積－含鐵血黃素(hemosiderin)。血漿鐵蛋白的濃度低，但與機體鐵儲存量密切相關。,４其它非血紅素含鐵蛋白,非血紅素含鐵蛋白還可參與

8、酶促反應，大多參與氧化還原反應。鐵氧化還原蛋白(ferredoxin)中的鐵需與硫結合，進行電子的傳遞。,三）鐵在小腸中的吸收,鐵與大分子的高親和力，導致很少形成自由鐵鹽。鐵不會在通常的排泄途徑中丟失。只能通過不能再利用的組織（表皮、胃腸黏膜）的腐爛完成。健康成年男性每天損失１mg，月經(jīng)、分娩期的婦女丟失更多。,食物的烹調(diào)有助于鐵與配體的解離；還原劑如維生素Ｃ，胃內(nèi)低的pH可將３價鐵還原為2價鐵，有助于鐵與配體的解離；提

9、高鐵了在消化道中的利用率。正常胃功能的缺陷，使鐵的吸收大大減少。,鐵吸收的主要部位是小腸，尤以十二指腸吸收量最大。吸收形式是游離鐵和血紅素鐵（2價鐵）。當以血紅素的形式進入時，在黏膜細胞的細胞質中鐵從卟啉環(huán)上被釋放出來。,在管腔表面、細胞質內(nèi)、黏膜細胞之間和毛細血管床均存在調(diào)控鐵轉運的機制。黏膜細胞去鐵鐵蛋白的合成是調(diào)節(jié)鐵通過黏膜－毛細血管表面轉運的機制之一。當機體不需要鐵時，大量合成去鐵鐵蛋白與鐵結合，阻止鐵向毛細

10、血管床轉移。這些鐵被排入小腸腸腔，從而不被吸收。當機體鐵缺乏時，不合成去鐵鐵蛋白，也就不阻止鐵向體內(nèi)轉運。,四）鐵利用的分子調(diào)控,１　鐵調(diào)控蛋白(iron regulatory ,IRP)：能與某些mRNA的莖環(huán)結構特異結合，控制翻譯，對鐵濃度變化發(fā)生反應的蛋白質。在鐵代謝中發(fā)揮重要作用。分IRP－１和 IRP－２。２　鐵反應元件(iron responsive ,IRE)：特異性的mRNA的莖環(huán)結構。有七種在鐵代謝中發(fā)揮

11、作用的蛋白質的mRNA含有IRE。,當細胞鐵濃度高時，鐵調(diào)控蛋白－１（IRP－１）具有順烏頭酸酶活性。當細胞鐵濃度低時，沒有酶的活性，此時該蛋白能夠和鐵反應元件（IRE）結合。,當細胞鐵濃度較低時：１）鐵調(diào)控蛋白－１（IRP－１）與轉鐵蛋白受體mRNA中的鐵反應元件（IRE）結合。增強轉鐵蛋白的受體蛋白的合成。 ２）IRP－１與去鐵鐵蛋白mRNA中的IRE結合。使翻譯速度下降，去鐵鐵蛋白濃度降低。共同作用的結果：使鐵

12、能被增殖細胞利用。,當細胞鐵濃度高時，鐵調(diào)控蛋白－１（IRP－１）具有順烏頭酸酶活性。 IRP－１對IRE結合減少。使增殖細胞攝取的鐵減少，鐵轉而儲存于肝臟。 IRP－２也能對不同的鐵濃度發(fā)生發(fā)應。 IRP－２能在低氧狀態(tài)下發(fā)揮作用， IRP－１不能。,五）鐵的分布和動力學,亞鐵氧化酶Ⅰ(ferroxidase Ⅰ)也叫血漿銅藍蛋白ceruloplasmin)、亞鐵氧化酶Ⅱ。血清蛋白，是血清中氧化亞鐵離子的物質。鐵缺乏

13、時，血漿銅藍蛋白基因轉錄升高４倍.血漿銅藍蛋白在鐵代謝中發(fā)揮重要作用。,當鐵的丟失超過鐵的供應時，會發(fā)生一系列生理反應。1 起初，儲存的鐵被消耗，功能不受影響。主要是肝臟和骨髓鐵存儲的減少，血漿中的鐵蛋白減少比較微小。,２　隨著鐵缺乏加深。紅細胞形態(tài)改變，血紅蛋白下降。機體為適應這種鐵缺乏狀態(tài)，要從胃腸道吸收更多的鐵，所以血清總轉鐵蛋白水平升高。鐵缺乏狀態(tài)的一個靈敏指標是血清轉鐵蛋白的鐵飽和度（正常為21﹪-50﹪）。

14、下降。此時為鐵缺乏。３　在鐵缺乏嚴重并不進行有效治療時可發(fā)展到第三期。含鐵酶活性的缺乏對代謝產(chǎn)生顯著影響。,鐵超負荷，鐵含量達100g。原發(fā)性的血色素沉著病(idiopathic hemochromatosis)，男性常見，鐵的吸收異常增多，血清轉鐵蛋白完全被鐵飽和。肝﹑胰和心臟中鐵的沉積導致肝硬化﹑糖尿病和心臟衰竭?？啥ㄆ诔槿⊥庵苎宄^量鐵。地中海貧血，需終生輸血，導致鐵大量沉積。治療需用鐵螯合劑如去鐵胺，使結

15、合的鐵從尿液中排出。,二　血紅素的代謝,一）血紅素的合成體內(nèi)除成熟紅細胞外各組織都可以合成血紅素，主要在肝臟和骨髓中。血紅素是一個大的平面分子由一個鐵和四個吡咯環(huán)－原卟啉Ⅸ組成。整個結構具協(xié)同性，為最穩(wěn)定的復合物之一。,血紅素合成的原料：甘氨酸﹑琥珀酰ＣoA和亞鐵離子。合成過程：起始一個和最后三個反應在線粒體上進行，其它反應在胞質中進行。,１　δ -氨基乙酰丙酸合成（ALA)δ -氨基乙酰丙酸合酶是血紅素合成的限速酶，受血

16、紅素反饋抑制，輔酶為磷酸吡哆醛。催化甘氨酸﹑琥珀酰ＣoA生成δ -氨基乙酰丙酸該酶在胞質中合成。在胞質中，Ｎ末端有堿性信號序列引導該酶進入線粒體，需有ATP和伴侶蛋白。在線粒體基質中，Ｎ末端堿性信號序列被金屬依賴的蛋白酶剪切。并進行正確折疊，成有活性ALA合酶,２　氨基乙酰丙酸脫水酶（aminolevulinic acid dehydratase) ALA脫水酶 該酶位于細胞質中，催化兩分子的ALA聚合成卟吩膽色素原(

17、porphobilinogen)。,３　卟吩膽色素原脫氨酶(porphobilinogen deaminase)該酶位于細胞質中，又叫尿卟啉原Ⅰ共合成酶。催化4分子膽色素原脫氨縮合生成一分子的中間體－卟啉原。,４　尿卟啉原Ⅲ共合成酶(uroporphyrinoge Ⅲ synthase)該酶位于細胞質中。在一般情況下，該酶活性很高，催化中間體－卟啉原生成尿卟啉原Ⅲ。若發(fā)生異常該酶無活性，卟啉原不穩(wěn)定，尤其在光照條件下，會通過

18、非酶的方式轉化為穩(wěn)定的卟啉產(chǎn)物－尿卟啉原Ⅰ 。在正常生理情況下，尿卟啉原Ⅲ合成是主要途徑，在某些病理情況下，尿卟啉原Ⅲ合成受阻，生成較多的尿卟啉原Ⅰ 。正常生理情況下，兩者比例是10000﹕１,卟啉病(porphyrias)卟啉代謝紊亂在臨床上叫卟啉病，不同卟啉病的表現(xiàn)可以反映出血紅素合成的受調(diào)控過程。紅細胞生成性卟啉?。河酗@著表皮光敏反應，尿卟啉原Ⅲ共合成酶異常所致。,５　尿卟啉原脫羧酶(uroporphyrinog

19、en decarboxylase)該酶位于細胞質中。作用于尿卟啉原，形成糞卟啉原。該酶催化尿卟啉原的Ⅰ型和Ⅲ型異構體，使其轉變?yōu)橄鄳募S卟啉原異構體。遲發(fā)性皮膚卟啉癥(porphyria cutaneatarda)：表現(xiàn)為皮膚光敏感增強，是由于該酶活性降低50%所致。,６　糞卟啉原氧化酶(coproporphyrinogen oxidase)是一種線粒體酶。只對Ⅲ型糞卟啉原有作用，對Ⅰ型糞卟啉原沒有作用。 Ⅲ型糞卟啉原進

20、入線粒體，被轉變?yōu)樵策Ｔ撁溉狈е逻z傳性糞卟啉病(hereditary coproporphyria),７　初卟啉原氧化酶(protoporphyrinogen oxidase)也叫原卟啉原Ⅸ氧化酶。是一種線粒體酶。產(chǎn)物原卟啉Ⅸ。,８　亞鐵螯合酶(ferrochelatase)也叫血紅素合成酶。是一種線粒體酶。在有還原性物質存在情況下，將鐵插入原卟啉Ⅸ。該酶含鐵硫蛋白，對重金屬尤其是鉛敏感。,二）血紅素的分解,

21、膽紅素的生成過程,血紅素由血紅素加氧酶（ＨＯ）催化。在有氧和NADPH的存在下，生成水溶性膽綠素。膽綠素進一步在膽綠素還原酶催化下生成膽紅素。,血紅素加氧酶對機體的保護作用是通過產(chǎn)物CO與膽紅素來實現(xiàn)的膽紅素是人體強力的內(nèi)源性抗氧化劑，是血清抗氧化的主要成分，可有效地清除自由基。膽紅素抗氧化作用通過膽綠素還原酶的循環(huán)實現(xiàn)。膽紅素氧化后生成膽綠素，膽綠素在膽綠素還原酶催化下，利用NADPH再還原成膽紅素。該循環(huán)可使膽膽紅

22、素作用增大1萬倍。,一氧化碳和膽綠素是血紅素加氧酶的被動產(chǎn)物。該一氧化碳是體內(nèi)一氧化碳唯一的內(nèi)生性來源，是一種血管舒張劑，對中風等有保護作用。膽綠素是一種抗氧化劑，有細胞保護作用。膽紅素在水中溶解性很低，游離膽紅素可向膜脂轉移，引起細胞毒性，敏感區(qū)是大腦。膽紅素過量對人體有害。,膽紅素在血液中的轉運運輸形式： 膽紅素－清蛋白復合體意義：增加膽紅素在血漿中的溶解度，限制膽紅素自由通過生物膜產(chǎn)生毒性作用。,膽紅素在肝中

23、的轉化,攝取 膽紅素可以自由雙向通透肝血竇細胞膜表面進入肝細胞。然后在胞漿與配體蛋白結合，轉運到滑面內(nèi)質網(wǎng)。,轉化 結合反應（主要結合物為UDP葡萄糖醛酸）,結合膽紅素：與葡萄糖醛酸結合的膽紅素稱為結合膽紅素，又稱直接膽紅素。,游離膽紅素：未與葡萄糖醛酸結合的膽紅素稱為游離膽紅素，又稱間接膽紅素。,經(jīng)肝細胞轉化,未經(jīng)肝細胞轉化,結合膽紅素,膽素原,,腸 菌,葡萄糖醛酸,膽素,游離膽紅素,膽紅素在腸道中的變化,,糞便中排出,膽素原的