苯丙酮尿癥

1、苯丙酮尿癥（PKU）2013,,苯丙酮尿癥（PKU）,苯丙酮尿癥是因苯丙氨酸代謝途中苯丙氨酸羥化酶（PAH）或其輔酶缺陷所致是氨基酸代謝障礙中較常見(jiàn)的一種常染色體隱性遺傳病。,,,病因及發(fā)病機(jī)制,典型苯丙酮尿癥：該病是由于患兒體內(nèi)苯丙氨酸羥化酶（PAH）缺陷所引起的苯丙氨酸（PA）代謝障礙。苯丙氨酸不能轉(zhuǎn)化為酪氨酸而在體內(nèi)異常蓄積，同時(shí)，酪氨酸、多巴胺、去甲腎上腺素、腎上腺素、黑色素等形成障礙，引起一系列神經(jīng)系統(tǒng)損害。此外，血中PA

2、經(jīng)旁路代謝產(chǎn)生大量的苯丙酮酸、苯乙酸、苯乳酸等代謝產(chǎn)物，它們蓄積在血、腦脊液和各種組織中，并從尿、汗中排出體外。,非典型苯丙酮尿癥,又稱BH4缺乏癥。發(fā)病率大約為1%。此癥是由于鳥(niǎo)苷三磷酸環(huán)水解酶（GTP—CH），6—丙酮酰四氫喋呤合成酶（PTPS），二氫生物喋呤還原酶（DHPR）缺乏所致。BH4是苯丙氨酸，酪氨酸和色氨酸等芳香氨基酸在羥化過(guò)程中所必須的輔酶，BH4缺乏不僅苯丙氨酸不能轉(zhuǎn)變成酪氨酸，而且造成多巴胺、5—羥色胺等重要神經(jīng)

3、遞質(zhì)減少，加重神經(jīng)系統(tǒng)功能的損害而導(dǎo)致多動(dòng)，行為異常，反復(fù)驚厥，智能低下。故BH4缺乏癥的臨床癥狀更重。治療已由困難變?yōu)椴浑y。,診斷和鑒別診斷,1．新生兒期的診斷：依靠新生兒疾病篩查，陽(yáng)性兒進(jìn)行復(fù)查，并用定量法（氨基酸分析、高效液相法、熒光法）精確測(cè)定。正常小兒血Phe小于2mg/dl高苯丙氨酸血癥排除BH4缺乏癥后， Phe濃度>360μmol/L為PKU高苯丙氨酸血癥排除BH4缺乏癥后，血Phe≤360μmol/L為輕度

4、HPABH4缺乏癥,四氫生物蝶呤缺乏癥,最常見(jiàn)為6-丙酮酰四氫蝶呤合成酶(PTPS)缺乏癥：尿新蝶呤增高，生物蝶呤及生物蝶呤與新蝶呤百分比極低；其次為DHPR缺乏癥：DHPR活性明顯降低鳥(niǎo)苷三磷酸環(huán)水解酶酶（GTP—CH）缺乏其他類型少見(jiàn),2．新生兒以后的診斷：根據(jù)臨床診斷和實(shí)驗(yàn)室檢查。3．實(shí)驗(yàn)室檢查：（1）尿液檢查A 尿三氯化鐵實(shí)驗(yàn)：新鮮尿2ml+10%三氯化鐵5滴 ，2~3分內(nèi)鐘觀察→出 現(xiàn)綠色環(huán)→陽(yáng)性。B 尿

5、2.4→二硝基苯肼實(shí)驗(yàn)：新鮮尿1ml+2.4—二硝基苯肼試劑1ml→1~2分鐘出現(xiàn)黃色混濁或黃色淀物→陽(yáng)性。此兩種試驗(yàn)陽(yáng)性反應(yīng)，也可見(jiàn)于楓糖尿病，酪氨酸血癥，故作為PKU非特異性試驗(yàn)，則需進(jìn)一步作血Phe，酪氨酸測(cè)定才能確診。,診斷和鑒別診斷,(2)熒光免疫法測(cè)定血中的phe和酪氨酸(3)苯丙氨酸負(fù)荷實(shí)驗(yàn)：方法：口服phe100mg/kg，服前、服后1、2、3、4小時(shí)后分別抽血測(cè)phe，了解肝臟中PAH缺乏程度與成熟度?；蛉斯の桂B(yǎng)

6、3天高蛋白奶粉后測(cè)定血phe濃度。（4）頭顱影像檢查：核磁共振（MRI）（5）尿喋呤分析。 應(yīng)用高壓液相層析（HPLC）測(cè)定尿液中新蝶蛉和生物蝶呤的含量，可以鑒別各型PKU。,診斷和鑒別診斷,苯丙酮尿癥治療,原則：1.一旦確診后，應(yīng)立即治療，越早越好；2.降低體液中PHE及其代謝產(chǎn)物的濃度，減輕或預(yù)防對(duì)腦的損傷或降低到最小限度的損害；3.苯丙氨酸是人體必須的氨基酸，過(guò)低Phe對(duì)腦亦是一種損害，故飲食中需供給一定量的苯

7、丙氨酸。,苯丙氨酸羥化酶缺乏癥治療,在正常蛋白質(zhì)攝入情況下，血苯丙氨酸濃度持續(xù)?360μmol/L兩次以上者均應(yīng)當(dāng)給予低苯丙氨酸飲食治療，血苯丙氨酸濃度≤360μmol/L者需定期隨訪觀察。1.血苯丙氨酸濃度監(jiān)測(cè)：低苯丙氨酸飲食治療者，如血苯丙氨酸（Phe）濃度異常，每周監(jiān)測(cè)1次；如血Phe濃度在理想控制范圍內(nèi)可每月監(jiān)測(cè)1?2次，使血苯丙氨酸濃度維持在各年齡組理想控制范圍。定期進(jìn)行體格發(fā)育評(píng)估，在1歲、3歲、6歲時(shí)進(jìn)行智能發(fā)育評(píng)估。

8、2.治療至少持續(xù)到青春發(fā)育成熟期，提倡終生治療。3.對(duì)成年女性PKU患者，應(yīng)當(dāng)告知懷孕之前半年起嚴(yán)格控制血苯丙氨酸濃度在120?360μmol/L，直至分娩。,方法：,（一）經(jīng)典PKU治療： 1．低苯丙氨酸奶粉：如上海華廈Ⅱ號(hào)，維康營(yíng)養(yǎng)粉、北京維思多奶粉。治療奶粉攝入量:嬰兒期60~150g/d,幼兒期150~200g/d,學(xué)齡期200~300g/d. 2．給予人乳：人乳中Phe比牛奶少2/3，人乳中phe為41

9、mg/dl，而牛奶中為150mg/dl。 3．低苯丙氨酸膳食：如米粉、藕粉、白蕃、菠菜、大白菜、土豆等。 4．應(yīng)按時(shí)添加輔助食品：但肉類、魚(yú)類、蛋類食品應(yīng)限制。 5．供給足夠的熱量：在嚴(yán)格控制蛋白質(zhì)攝入時(shí)，供給脂肪、水果、糖果食品保證熱量攝入。計(jì)算飲食量的方法，按：（1）嬰兒熱卡：110卡/Kgd；（2）蛋白質(zhì):2.5g/Kgd；（3）苯丙氨酸需要量：新生兒50mg/Kgd；一歲時(shí)25mg/Kgd。

10、,患兒飲食療法方案的選擇,（1）嬰兒哺乳期（0-6個(gè)月)選擇低苯丙氨酸奶粉+母乳或者普通配方奶粉，斷乳期（6-12個(gè)月）選擇低苯丙氨酸奶粉+母乳或普通配方奶粉+輔食。（2）1~2歲小兒選擇低苯丙氨酸奶粉+低苯丙氨酸面粉、低苯丙氨酸淀粉或低苯丙氨酸食品（3）3歲以上兒童選用低苯丙氨酸蛋白粉+低苯丙氨酸食品,第一步 按年齡體重計(jì)算PKU患兒所需的熱量,蛋白質(zhì),苯丙氨酸表2 不同年齡患兒PKU營(yíng)養(yǎng)素需要量年齡

11、 總熱量(kal/kgd) 蛋白質(zhì)(g/kgd) 苯丙氨酸(mg/kgd)＜3個(gè)月 110 2.5-2 70-503-6個(gè)月 110 2.5-2 60-406-12個(gè)月 110 2.5-2 50

12、-301-2歲 100 2-1.5 40-202-3歲 100 2-1.5 35-204-7歲 90-80 1.5-1.0 35-15,,食譜制定,第二步 按年齡體重供給PKU患兒低（或無(wú)）苯丙氨酸食品

13、無(wú)Phe奶粉：嬰兒 60-150g/天，幼兒 150-200g/天，年長(zhǎng)兒 200-300g/天 濃度為10-15%。蛋白粉：計(jì)算蛋白粉的供給量按攝入蛋白質(zhì)中80-85%為低苯丙氨酸蛋白粉無(wú)Phe淀粉或面粉：按所需熱量計(jì)算需要多少淀粉或面粉，面粉100g,含熱卡344千卡，米淀粉100g含熱卡320千卡，均不含苯丙氨酸。,第三步 確定供給PKU患兒天然食物的種類母乳含phe較低,每90ml含50mg,是

14、牛乳150mg的1/3綠色食物,如蔬菜,水果,瓜類,糖類等,含phe極少,含蛋白質(zhì)也少,可以自由食用,不必控制黃色食物,如乳類,豆類,谷類等,它有一定量的phe,如牛乳150mg/dl可以食用,但需控制量,否則會(huì)使血液phe濃度升高紅色食物, 指肉類,魚(yú)類.蛋類,海鮮類,乳酪等食物含有較高的phe,如豬瘦肉含phe898mg/100g,雞蛋622mg/100g等,一般不選用,第四步 配餐 嬰兒以母乳或低苯丙氨酸食品為主食,

15、綠色食物和黃色食物為輔食,分次食用;年長(zhǎng)兒以低苯丙氨酸食品加上適量的天然食物為主食,按三餐一點(diǎn)服用,各餐熱量分配為,早餐25%,中餐35%,晚餐30%,點(diǎn)心10%,第五步 膳食評(píng)價(jià)（1）三要素是否滿足要求a、總熱量=供應(yīng)量*100% /需要量＞80%，不能＜70%b、蛋白質(zhì)=供應(yīng)量*100% /需要量＞70%c、苯丙氨酸在正?？刂品秶鷥?nèi)注意: 如若蛋白質(zhì)攝入量超過(guò)70%,其中是植物蛋白增加為主,不會(huì)使phe增多,因?yàn)?/p>

16、植物蛋白含phe3%,而動(dòng)物性蛋白含4-6% 如若蛋白質(zhì)與phe已經(jīng)滿足,僅總熱量不夠時(shí),可以適當(dāng)增加糖類或植物油類食物,補(bǔ)充熱量,(2)生長(zhǎng)發(fā)育應(yīng)滿足a 體格生長(zhǎng)W/A=均數(shù)±2SD H/A=均數(shù)±2SD W/H=均數(shù)±2SDb 智能 IQ＞75或正常 (3)血液與生化檢測(cè) Hb＞110-120g/L,鈣鐵鋅正常,維生素A,D,C,B正常,PKU綠色食物

17、：可自由選擇,PKU綠色食物：可自由選擇,PKU黃色食物：可以選擇，但應(yīng)控制食用量,PKU黃色食物：可以選擇，但應(yīng)控制食用量,PKU紅色食物：不能用,BH4缺乏癥治療,一經(jīng)診斷為BH4缺乏癥，應(yīng)立即給予BH4和神經(jīng)遞質(zhì)前質(zhì)左旋多巴胺、5-羥色胺聯(lián)合治療，單用一種藥物治療療效差。治療效果：使血phe維持在0.18—0.61mmol/L(3—10mg/dl)為值,血Phe>1.0mmol/L(>16mg/dl)對(duì)腦即有損害,

18、 phe<0.12mmol/L,（<2mg/dl）亦會(huì)損害腦發(fā)育和正常體格生長(zhǎng)。,HB4缺乏病治療1．HB4替代療法：HB4 2－4mg/kg.d小劑量可使血phe水平正常，單獨(dú)運(yùn)用不能完全防止神經(jīng)系統(tǒng)的損害，需合用神經(jīng)介質(zhì)。2．神經(jīng)介質(zhì)：左旋多巴胺5－15mg/ kg.d、5－羥色氨酸5－10mg/kg.d。3. 飲食療法：一般不需要控制飲食。無(wú)上述藥品的條件下按低苯丙氨酸飲食治療，效果較差。,治療中應(yīng)注意的問(wèn)題

19、1、 在專科醫(yī)師、兒保醫(yī)師或營(yíng)養(yǎng)師指導(dǎo)下進(jìn)行PKU飲食療法2、記錄每天患兒攝入的食物種類和數(shù)量,并按時(shí)監(jiān)測(cè)phe濃度,注意飲食調(diào)整,多則減少,不足補(bǔ)充,使phe攝入量控制在理想濃度范圍內(nèi)，定期進(jìn)行體格檢查3、 治療奶粉的濃度不應(yīng)過(guò)高,標(biāo)準(zhǔn)濃度為10-15%,強(qiáng)調(diào)2次喂奶之間喂水,以補(bǔ)充水分的不足.,4、 添加天然食物,嬰兒期應(yīng)以母乳最佳,其他年齡小兒,應(yīng)以綠色和黃色食物為好.5、 預(yù)防phe缺乏綜合癥,因過(guò)量限制phe攝入,低于