抗生素講座2015課堂版

1、抗生素臨床使用,,抗生素在各領(lǐng)域的應(yīng)用狀況,應(yīng)用范圍 應(yīng)用類型 有疑問應(yīng)用 人類用（50％） 醫(yī)院 20％ 20-50％不需要 社區(qū) 80％ 農(nóng)業(yè)用（50％） 治療性 20％

2、 40-80％高度懷疑 預(yù)防或促生長 80％ 除醫(yī)療外，農(nóng)、林、牧、副（禽類）、漁業(yè)均在應(yīng)用抗生素，有些是治療，但絕大多數(shù)為預(yù)防應(yīng)用，如防止細菌、病毒和昆蟲的繁殖。少數(shù)有限的應(yīng)用是有益的，但大量廣泛的應(yīng)用帶來的后果不堪設(shè)想。 . BMJ報道，鮭魚池塘內(nèi)一英畝投放抗生素50-60kg;

3、 . 我國出口陽澄湖大閘蟹曾因抗生素含量超標(biāo)而遭退回。,抗生素濫用的后果,含抗生素的食物（雞鴨魚肉、某些蔬菜）被人體進食，進入腸內(nèi)釋放抗生素，使腸腔內(nèi)的細菌，不斷因抗生素的刺激產(chǎn)生耐藥性。細菌通過互相浸透，在不同菌種中出現(xiàn)耐藥基因的傳播。如大腸桿菌和痢疾桿菌互相傳播。大腸桿菌是正常定植菌不致病，而痢疾桿菌致病后已是耐藥菌株。后果：醫(yī)師獲罪：病人花費高昂的醫(yī)療費用而不能挽救生命，主要表現(xiàn)在G（+）G（-）

4、和結(jié)核桿菌耐藥。真菌感染迅速增加。影響機體免疫功能。實驗失敗，用市售雞蛋不能獲得培養(yǎng)結(jié)果。協(xié)和醫(yī)院統(tǒng)計，對喹諾酮類，G-菌普遍耐藥率達到60-70％,抗生素臨床應(yīng)用,抗感染治療的三要素細菌的耐藥機制抗感染治療原則不同部位的抗感染治療策略,戰(zhàn)爭三要素,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,B內(nèi)酰胺酶,肽糖層,細胞漿膜層,青霉素結(jié)合蛋白,革藍陽性菌

5、的結(jié)構(gòu),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,革藍陰性菌的結(jié)構(gòu),Porin通道,,,細胞壁,,B內(nèi)酰胺酶,,肽糖層,細胞膜層,,,青霉素結(jié)合蛋白,,,,,,,G+G-菌差異,細菌細胞壁主要成分是原核細胞特有的“肽聚糖”，或稱“粘肽”。 G+、G-菌細胞壁的結(jié)構(gòu)和化學(xué)組成有很大差異，唯肽聚糖為共同成分。G+菌細胞壁厚，肽聚糖含量豐富，結(jié)構(gòu)固密

6、；G-菌細胞壁薄，肽聚糖含量少，結(jié)構(gòu)疏松薄弱；革蘭氏染色原理尚不完全清楚，但很多機制表明革蘭氏染色反應(yīng)的決定因素在于細胞壁結(jié)構(gòu)的差異。,G+菌特點,G+菌細胞壁含有大量磷壁酸，穿插在肽聚糖中，其抗原性很強，且可粘附在人和動物細胞表面，與細菌致病性有一定聯(lián)系；此外，某些G+菌細胞壁表面還有一些特殊的表面蛋白，如A族鏈球菌的M蛋白，金黃色葡萄球菌的A蛋白等，均與細菌的抗原性或致病性有關(guān)。,G-菌特點,G-菌的肽聚糖層之外，存在特有的外

7、膜。外膜是G-菌細胞壁的主要結(jié)構(gòu)。整個外膜由液態(tài)脂質(zhì)雙層、脂蛋白、脂多糖組成。脂多糖即G-菌的內(nèi)毒素。G-菌細胞壁中肽聚糖含量少，且有外膜保護，故溶酶菌和青霉素對G-菌作用甚為微弱。,內(nèi)毒素、外毒素的區(qū)別1,內(nèi)毒素來源： G-菌存在部位：細胞壁，菌體裂解后釋放化學(xué)成分：脂多糖或與蛋白質(zhì)結(jié)合的復(fù)合物,外毒素G+菌及G-菌由活菌直接分泌或細胞溶潰后釋放高分子蛋白質(zhì),內(nèi)毒素、外毒素的區(qū)別2,內(nèi)毒素毒性作用：較弱，

8、對實驗動物致死作用量比外毒素大；各種細菌的內(nèi)毒素作用大致相同，可引起發(fā)熱，微循環(huán)障礙，內(nèi)毒素休克，彌漫性血管內(nèi)凝血等 ；,外毒素強，各種細菌外毒素對機體組織器官有選擇性的毒害作用，可引起特殊臨床表現(xiàn),內(nèi)毒素、外毒素的區(qū)別3,內(nèi)毒素抗原性：弱，刺激機體對多糖成分產(chǎn)生抗體，但無中和作用；不能經(jīng)甲醛處理形成類毒素。,外毒素強，刺激機體產(chǎn)生高效價的抗毒素；經(jīng)甲醛處理可脫毒成類毒素，仍有較強抗原性。,常見G陽性球菌,鏈球菌（肺炎、溶

9、血性、化膿、草綠）葡萄球菌（金黃色、表皮、腐生）腸球菌（糞、屎）,常見G陰性桿菌-腸桿菌科細菌,腸桿菌科包括一大群生物性狀類似的革蘭陰性桿菌，其中部分為致病菌，如沙門菌、志賀痢疾桿菌等，而大多數(shù)為腸道正常菌群，稱條件致病菌。包括14個屬：埃希菌屬、愛德華菌屬、枸櫞酸菌屬、沙門菌屬、志賀菌屬、克雷伯菌屬、腸桿菌屬、哈夫尼亞軍屬、沙雷菌屬、變形桿菌屬、普魯菲登斯菌屬、摩根菌屬、耶爾森均屬、克魯菌屬。,大腸埃希菌,大腸桿菌為埃希菌屬的代

10、表菌，是最常見的革蘭陰性桿菌感染，包括尿路感染、膽道感染、腹膜炎、敗血癥、肺炎等。大腸桿菌肺炎多發(fā)生在有嚴(yán)重疾病的基礎(chǔ)上，如糖尿病、腎衰、氣管切開、使用呼吸機的患者。應(yīng)用廣譜抗生素、激素的患者及老年人常發(fā)生院內(nèi)肺炎。大腸埃希菌對第一、二代頭孢菌素的耐藥率>60.0%,20987株大腸埃希菌對環(huán)丙沙星的耐藥率達71.0%,對左氧氟沙星的耐藥率達67.0%,ESBLS陽性大腸埃希菌在全國范圍內(nèi)平均分離率達35.3%,只有碳青酶烯類

11、、四代頭孢菌素、含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)方制劑等為數(shù)不多的藥物對其具有良好抗菌活性。碳青酶烯類的代表：泰能 （去甲萬古霉素）0.5g Q6h-8h,肺炎克雷伯菌（1）,克雷伯菌屬分為7個種，以肺炎桿菌的檢出率最高。占克雷伯菌屬感染的95%以上。肺炎桿菌在各個臟器可形成單個或多發(fā)性膿腫，與肺炎鏈球菌不同之處是肺泡內(nèi)含有大量粘稠滲出液，肺泡壁常壞死、液化，形成單個或多發(fā)的薄壁膿腫。原發(fā)性肺炎患者起病急驟，高熱、寒戰(zhàn)、胸痛。痰極粘稠不

12、易咳出，可呈磚紅色或深棕色，部分患者有呼吸困難及紫紺。16-50%由肺膿腫形成。,肺炎克雷伯菌（2）,對頭孢菌素、氟喹諾酮類耐藥是以大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌為代表的腸桿菌科細菌的主要特征。肺炎克雷伯菌對第一、二代頭孢菌素的耐藥率>45.0%,大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌對頭孢他定的耐藥率約20%，對頭孢噻肟耐藥率為34.8-51.4%.ESBLS陽性肺炎克雷伯菌在全國范圍內(nèi)平均分離率達24.6%。,產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL）

13、耐藥菌株,主要由大腸桿菌、肺炎克雷伯菌等腸桿菌科細菌產(chǎn)生。避免用三代頭孢菌素作為單藥治療 。四代頭孢菌素頭孢吡肟治療這種感染還有爭議 。這些細菌也可能對氨基糖苷類和氟喹諾酮類耐藥，因此聯(lián)合治療也不一定有好處 。哌拉西林-他唑巴坦對ESBL+細菌的療效不確定，應(yīng)當(dāng)慎用，而且劑量要充足可靠的選擇是碳青霉烯類，這類藥物一般對這些細菌具有活性 。,陰溝腸桿菌,腸桿菌屬分為5各種：產(chǎn)氣腸桿菌、陰溝腸桿菌、凝團腸桿菌、吉哥維亞腸桿菌、坂崎

14、腸桿菌。以陰溝腸桿菌為代表，包括產(chǎn)氣腸桿菌、弗勞地枸櫞酸桿菌、鮑曼氏不動桿菌、沙雷氏菌、綠膿桿菌等是易產(chǎn)AmpC酶的耐藥株菌。AmpC β-內(nèi)酰胺酶是頭孢菌素酶，為Bush分類的C組Ⅰ型酶。產(chǎn)酶株對β-內(nèi)酰胺類抗生素廣泛耐藥及含酶抑制劑的β-內(nèi)酰胺類復(fù)合劑、頭霉素、單酰胺類抗生素。,非發(fā)酵菌,是一大類不能以發(fā)酵形式利用葡萄糖的需氧革蘭氏陰性桿菌的統(tǒng)稱。常見的非發(fā)酵菌有不動桿菌（如鮑曼不動桿菌），假單胞菌屬（如銅綠假單胞菌），窄食

15、假單胞菌（如嗜麥芽窄食單胞菌）。這三種菌占到非發(fā)酵菌的80%左右。還如產(chǎn)堿桿菌屬、伯克雷爾德菌屬（如洋蔥伯克雷爾德菌）和黃桿菌等。非發(fā)酵菌由于細胞膜通透障礙而天然的耐多種抗生素，加之其獲得性耐藥，給治療帶來很大困難。耐藥監(jiān)測資料顯示頭孢哌酮/舒巴坦對大多數(shù)非發(fā)酵菌均具良好作用，哌拉西林/三唑巴坦對除嗜麥芽窄食單胞菌以外的非發(fā)酵菌作用較強，氨芐西林/舒巴坦對不動桿菌屬作用良好。,銅綠假單胞菌,為條件致病菌，長期應(yīng)用激素、免疫抑制劑、

16、腫瘤化療、放療，長期應(yīng)用廣譜抗生素、結(jié)構(gòu)性肺病、有創(chuàng)操作等為易感因素。銅綠假單胞菌對碳氫酶烯類的耐藥率已大于30%。綠膿桿菌耐藥機制：細菌外膜的通透性減少和排出增加外膜的疏水屏障孔蛋白（porins)是藥物的特殊蛋白水道*P.A: OprD的減少而耐亞胺培南生物膜的形成外排機制,不動桿菌,包括6個種：醋酸鈣不動、洛菲不動、鮑曼不動、溶血不動、瓊氏不動、約翰遜不動。40%健康人體皮膚定值，醫(yī)護和患者更高。不動桿菌

17、 1.外膜通透性下降 2.青霉素結(jié)合蛋白改變 3.產(chǎn)生各種β-內(nèi)酰胺酶 A：TEM1、TEM2;B：AmpC酶;C：OXA-23酶盡管毒力不如銅綠假單胞菌，但對許多抗菌藥物種類天然耐藥可用于治療不動桿菌的抗生素不多如果確實存在不動桿菌屬，那么活性最強的藥物有碳青霉烯類、舒巴坦、粘菌素和多粘菌素。還沒有資料證明這些病原菌采用聯(lián)合方案治療后的結(jié)局會改善（II級）。舒巴坦通常作為酶抑制劑應(yīng)用于抗感染治療，但對于不動桿菌而言，還

18、具有直接的抗菌活性。,總結(jié)：醫(yī)院感染面臨的主要細菌耐藥,MRS(Methicillin-resistant Staphylococcus)：如MRSA，MRSCoN。VRE(Vancomycin-resistant enterococcus)。產(chǎn)ESBLs(Extended-spectrum β-lactamase)的大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌。高產(chǎn)AmpC酶的陰溝、產(chǎn)氣、聚團等腸桿菌屬菌株。非發(fā)酵菌（Non-fermen

19、tative）：銅綠假單胞菌、不動桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌等。,戰(zhàn)爭三要素,劉正印 2003-1-8,26,,,抗生素的作用機制,,,,,,,,1.阻斷細胞壁的合成 3.損傷細胞漿膜影響通透性 如B內(nèi)酰胺類、萬古、 如多粘菌素、

20、兩性霉素和制 桿菌肽 霉菌素

21、 5.阻斷RNA 2.阻斷核糖體蛋白合成DNA的合成 4.影響葉酸代謝 如氨基糖苷類、四環(huán)喹諾酮類、利福平 如磺胺類、

22、異菸肼、 素、紅霉素和氯霉素 阿糖腺苷、新生霉素 乙胺丁醇 甲硝唑,1.阻斷細菌細胞壁的合成,許多抗生素可干擾細菌細胞壁的粘肽的生物合成，從而破壞細胞壁的合成。磷霉素、萬古霉素作用于細胞壁粘肽合成的早期。β－內(nèi)酰胺類主要作用于細胞壁粘肽層的晚期，使細菌無法合成細胞壁。,2.阻斷核糖體蛋白的合成,阻斷核糖體蛋白合成如氨基糖苷

23、類、四環(huán)素、紅霉素和氯霉素。細菌從外界獲得的蛋白通過核糖體蛋白變成可利用氨基酸提供給DNA，類似人體的肝臟功能，能夠?qū)⑹澄镏械牡鞍邹D(zhuǎn)化為人體需要的氨基酸去利用。核糖體蛋白在抗生素濃度消失后，仍需要6-8小時的恢復(fù)時間，產(chǎn)生抗生素后效應(yīng)。,3.影響細菌細胞膜的通透性,作用于細菌細胞膜的抗生素有多粘菌素和多烯類和咪唑類。多粘菌素與膜內(nèi)磷脂結(jié)合，使細胞膜裂開，細胞內(nèi)重要物質(zhì)外漏和細菌死亡。多烯類主要與細胞膜上的麥角固醇結(jié)合，使細胞

24、膜的通透性增加。咪唑類抑制真菌細胞膜中固醇類的生物合成而影響細胞膜的完整性。,4.影響葉酸的代謝,磺胺類、乙胺丁醇、異煙肼等影響葉酸的代謝。 如SMZ/TMP阻斷細菌二氫葉酸合成酶和二氫葉酸還原酶，使細菌葉酸合成受阻，細菌不能獲得嘌呤以合成核酸。,5.影響核酸代謝,喹諾酮類藥物作用于DNA螺旋酶，干擾DNA復(fù)制。氟胞嘧啶、利福平、呋喃妥因阻抑DNA和RNA合成,抗生素分論,,?-內(nèi)酰胺類,青霉素類作用于革蘭陽性球菌和陰性球菌

25、的青霉素（青霉素G，青霉素V）耐青霉素酶的青霉素（苯唑西林，氯唑西林，雙氯西林，氟氯西林）廣譜青霉素（氨芐西林，阿莫西林）抗假單胞菌廣譜青霉素（替卡西林，哌拉西林）作用于革蘭陰性菌的青霉素（美西林，匹美西林，替莫西林）,,青霉素類?青霉素G ： 主要針對G＋菌，少數(shù)G－菌亦有效，對消化鏈球菌和消化球菌亦有效。但目前肺炎球菌的耐藥率極高。?苯唑（甲氧）青霉素：主要對產(chǎn)酶的金黃色葡萄球菌有效，近年來已有對多種抗生素耐藥的金葡萄稱

26、之謂耐甲氧西林的金葡菌，只有萬古霉素對之敏感。 ?氨芐青霉素： 對G＋和G－菌均有效，因國內(nèi)生產(chǎn)工藝問題，易出現(xiàn)皮疹和藥物熱，目前臨床應(yīng)用較少。?氧哌嗪（哌拉）青霉素：對綠膿桿菌和厭氧菌有效，但對產(chǎn)酶的葡萄球菌無效?替卡西林： 主要對G－菌有效，對假單胞菌有良好的抗菌活性。,關(guān)于哌拉西林,哌拉西林是殺菌劑抗菌譜涵蓋： 革蘭氏陽性菌 革蘭氏陰性菌 厭氧菌,適應(yīng)癥：院內(nèi)獲得性肺炎

27、嗜中性白細胞減少性發(fā)熱嚴(yán)重腹腔感染多種細菌混合感染,特治星®成份：哌拉西林/他唑巴坦 成份比例：8:1,特治星®提供 HAP經(jīng)驗性療法,特治星®是對目前產(chǎn)生 ESBL的病菌最有效的β-內(nèi)酰胺抗生素。新的耐藥細菌，如產(chǎn)ESBL菌，耐萬古霉素腸球菌(VRE)，難辨梭狀芽胞桿菌，(CDAD）的不斷出現(xiàn)，與過度使用三代頭孢菌素密切相關(guān)。國外特治星® 干預(yù)性試驗（減少頭孢他啶，泰能，克林霉素的使

28、用，增加特治星®的使用），這一改變臨床抗生素用藥習(xí)慣的方法，對控制耐藥細菌的出現(xiàn)有極其重要的作用。,,頭孢類抗生素特點： 具有抗菌作用強，耐青霉素酶，臨床療效高，毒性低，過敏反應(yīng)較青霉素類少等特點。,,,頭孢一代,頭孢二代,頭孢三代,G+球菌 部分G-菌 部分厭氧菌 有腎毒性,G+菌?一代G-菌>>一代對酶的穩(wěn)定性增強腎毒性很弱或無,G+菌相當(dāng)或較弱G-菌???前兩代對酶高度穩(wěn)定

29、無腎毒性,一代頭孢菌素?抗G+強，對青霉素酶穩(wěn)定。對肺炎鏈球菌、金葡和表葡的作用較第2、3代強。對青霉素G的敏感菌和耐青霉素G產(chǎn)酶金葡菌的抗菌作用優(yōu)于第2、3代。?對許多革蘭陰性菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定，對G-差，銅綠假單孢和厭氧菌無效?代表：頭孢氨芐（4號） 頭孢唑啉（5號） 頭孢拉定（6號） 頭孢羥氨芐,二代頭孢菌素?對革蘭陽性菌的

30、作用相當(dāng)于或略遜于第一代頭孢菌素。?對革蘭陰性菌（如腸桿菌科菌、克雷白菌、流感桿菌）作用明顯比第一代頭孢菌素強，而遜于第三代頭孢菌素。 脆弱類桿菌、綠膿桿菌和不動桿菌耐藥。?對?－內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性較第一代頭孢菌素強。?腎臟毒性較輕或無腎臟毒性。?代表：頭孢呋辛： 對多數(shù)G+菌有較強抗菌作用，對G-菌作用較頭孢唑啉強。能通過血腦屏障(腦脊液中的藥物濃度為血濃度的10％) ，為治療化膿性腦膜炎選用藥物。

31、 頭孢克洛：對G+菌抗菌活性較頭孢氨芐強，對大腸、肺炎桿菌、奇異變形桿菌與頭孢羥氨芐相仿。,三代頭孢菌素對革蘭陰性腸桿菌科細菌有強大抗菌活性，對革蘭陰性菌產(chǎn)生的?－內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定。對革蘭陽性菌如葡萄球菌的作用比第1、2代頭孢菌素差。但對鏈球菌抗菌活性增強。頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢地嗪對綠膿桿菌的作用差。頭孢他啶、頭孢哌酮對綠膿桿菌有高度活性。,?1. 頭孢曲松(頭孢三嗪，菌必治) ?血清消除半衰期7小時，具有長效作用

32、，每天用藥一次，1－2g/d。?易透過血腦屏障，是三代頭孢之首，腦膜炎時，腦脊液中可獲得有效治療濃度。?常用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、膽道系統(tǒng)感染，腎功能不全使用也安全。,?2.頭孢他啶(復(fù)達欣、凱復(fù)定)?對G－桿菌的抗菌作用是3代中最強的，對綠膿桿菌有高度活性為其特點。對腸桿菌科高敏。?對金葡菌作用低于頭孢唑啉； 對脆弱類桿菌，難辯梭狀桿菌活性較差； 對MRSA，腸球菌耐藥。對革蘭陽性菌的作用不如1代頭孢菌素和3代頭孢菌素的頭孢

33、噻肟。 對腸桿菌科細菌如枸櫞酸桿菌、沙門氏菌和志賀菌的作用不及頭孢噻肟，但對不動桿菌的作用優(yōu)于頭孢噻肟。 與阿米卡星合用對80％菌株的活性增加，有明顯協(xié)同作用。? 2－6g/d。,?3.頭孢哌酮(先鋒必) ?抗菌活性較其他3代頭孢菌素弱。除對綠膿桿菌具有良好的抗菌作用外，對G+菌和腸桿菌科細菌的活性多較頭孢噻肟等3代頭孢為弱。?對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定差，通常需加用加酶抑制劑。難以通過血腦屏障。? 60－80％的給藥量經(jīng)膽汁

34、排出，膽汁中藥物濃度與膽囊收縮功能和膽道有無梗阻有密切關(guān)系。對于膽道感染療效好。?為肝腎雙通道排泄藥物，腎衰時無需減量。?可抑制或殺滅腸道內(nèi)合成Vit K.的菌株，同時直接干擾Vit K.依賴性凝血因子的合成，對凝血功能有一定影響，應(yīng)注意監(jiān)測凝血指標(biāo)，推薦每周補充一次Vit K.。舒普深（頭孢哌酮/舒巴坦）β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，增強對綠膿桿菌，葡萄球菌，脆弱類桿菌有作用。,?4.頭孢噻肟?頭孢噻肟作為第三代頭孢對于G-菌作用好，

35、但其代謝產(chǎn)物對G+菌有效。體內(nèi)代謝產(chǎn)物為乙酰頭孢噻肟，其抗菌活性為原藥的10％，但仍優(yōu)于第2代頭孢菌素，與原藥一起對抗G+/G-感染有協(xié)同作用。?對腸桿菌科有極強的抗菌活性。?體內(nèi)組織分布廣，腦膜通透好。腦膜有炎癥時，腦脊液濃度可為血濃度的50％以上。 ?對陰溝桿菌，產(chǎn)氣腸桿菌較差。?對不動桿菌，綠膿桿菌無效。?易引起腹瀉，老人小孩盡量不用。,四代頭孢菌素頭孢匹羅，頭孢吡肟、頭孢唑蘭、Cefclindin、Cefoselis

36、、Cefquinone、Cefluprenam等。?對細菌通透性及組織滲透能力增加。與第三代頭孢相比，其主要藥效學(xué)優(yōu)點是對產(chǎn)染色體酶的細菌有效，對G+菌作用較三代頭孢增強。 即與3代頭孢比，對G+和G-作用平衡，對金葡、銅綠假單胞有好抗菌作用，特別是AmpC酶細菌。?對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性增加。但目前應(yīng)用的第四代頭孢及第三代頭孢對產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的細菌無效，也不適用于厭氧菌感染。 ?頭孢吡肟(馬斯平) 對酶穩(wěn)定，不易

37、被破壞，對細菌細胞壁的穿透性更強，和PBP的親和力更高，對染色體及質(zhì)粒介導(dǎo)的?－內(nèi)酰胺酶（AmpC酶）的耐受性好，殺菌作用更迅速。,總結(jié),從第1代至第3代頭孢菌素抗G+球菌活性逐漸減弱而抗G- 桿菌活性遞增。第3代頭孢菌素中頭孢他啶對G+基本失去作用，但是頭孢噻肟和頭孢曲松對PRSP有良好活性。第3代頭孢菌素中頭孢他啶、頭孢哌酮具有抗綠膿桿菌活性，而以頭孢他啶最強。,頭孢菌素類抗生素的品種與特點,β-內(nèi)酰胺酶與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑,β

38、-內(nèi)酰胺酶抑制劑能保護與其組合的β-內(nèi)酰胺抗生素，使其不被β-內(nèi)酰胺酶水解，繼續(xù)發(fā)揮抗菌作用。 目前臨床常用的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑有克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦3種。,β-內(nèi)酰胺酶與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑,其本身也屬非典型β-內(nèi)酰胺類抗生素，但單獨使用只有很弱的殺菌作用，主要應(yīng)用價值在于保護與其組合的藥物不被β-內(nèi)酰胺酶水解。 他唑巴坦為最新，抑酶活性最強的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑。抑酶的強度與廣度比克拉維酸和舒巴坦稍好，對染色

39、體介導(dǎo)的酶也有較弱的作用。 舒巴坦對不動桿菌有效。但日總劑量應(yīng)在4g。,,β -內(nèi)酰胺酶抑制劑弱點β -內(nèi)酰胺酶抑制劑 + 廣譜β -內(nèi)酰胺類抗生素 ＝保護后者不受酶的破壞，但染色體介導(dǎo)的β -內(nèi)酰胺酶（ampC酶），當(dāng)它持續(xù)高產(chǎn)時，至今無一酶抑制劑可對付；克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦無一例外。在臨床30％－50％的腸桿菌屬、弗勞地枸櫞酸桿菌屬此類。,頭霉素類和氧頭孢烯類,具有與第2、3代頭孢菌素類似的分子結(jié)構(gòu)和抗菌譜，對大

40、腸桿菌、流感嗜血、肺炎克雷伯、產(chǎn)氣桿菌、葡萄球菌、鏈球菌均好。對G+菌效果好，相當(dāng)于二代頭孢菌素，但對厭氧菌和ESBL陽性的大腸桿菌和肺炎克雷伯桿菌有效。最顯著特點：對包括脆弱類桿菌在內(nèi)厭氧菌有很強作用代表：頭孢西丁、頭孢美唑 第三代頭孢米諾氧頭孢烯類有拉氧頭孢、氟氧頭孢。,碳青霉烯類抗生素 亞胺培南 對幾乎所有的β－內(nèi)酰胺酶十分穩(wěn)定，與細菌的大多數(shù)PBP，特別是PBP2有較強的結(jié)合力，對革蘭陰性菌的外膜有良好穿透性?？咕?/p>

41、譜特別廣，抗菌活力特別強，具有快速殺菌作用。在陽性菌中，耐氨芐西林的屎腸球菌對亞胺培南耐藥，MRSA的敏感性差。在陰性菌中，嗜麥芽窄食單胞菌對亞胺培南先天耐藥。對厭氧菌的活性是β－內(nèi)酰胺類抗菌素中最強者，對所有厭氧菌的抗菌活性等于或超過甲硝唑，優(yōu)于克林霉素。老年人用藥易引起抽搐。,帕尼培南（克倍寧）與伊米培南類似，抗菌譜大致相同，要加入腎脫氫肽酶抑制劑。美洛培南（美平）抗菌作用與亞胺培南相似，不被脫氫肽酶水解，不需要加入酶抑制劑，與

42、伊米培南相比，其抗革蘭陰性菌的活性稍好，對革蘭陽性菌的活性則相似或稍弱。能夠穿透血腦屏障，對顱腦（化腦、腦膿腫等）感染 有效，無引起驚厥癲癇等不良反應(yīng)(泰能可以引起中樞癥狀)。是FDA唯一批準(zhǔn)用于小兒的碳青霉烯類抗生素。厄他培南（怡萬之）適應(yīng)癥：社區(qū)獲得性肺炎，腹腔感染，反復(fù)泌尿系感染。抗菌譜：革蘭氏陽性及陰性菌，厭氧菌，尤其對于產(chǎn)酶的大腸桿菌和肺炎克雷伯桿菌有效。但對于綠膿桿菌和鮑曼不動桿菌不能覆蓋。是唯一可用于社區(qū)獲得性肺炎的碳

43、青霉烯類。,碳青霉烯類的差別,亞胺培南、美洛培南、帕尼培南對厭氧菌的抗菌譜相似。對需氧菌中的不發(fā)酵陰性菌，以美洛培南的活性最強，其次為亞胺培南西司他丁鈉、帕尼培南倍他米隆。對G+菌以帕尼培南倍他米隆最強。對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)，以亞胺培南發(fā)生率最高，美洛培南和帕尼培南較低。亞胺培南對人腎脫氫肽酶不穩(wěn)定，而美洛培南及帕尼培南穩(wěn)定。但帕尼培南也有一定的腎毒性，常加用倍他米松以減輕腎毒性。亞胺培南和帕尼培南只可供靜脈滴注，美洛培南

44、尚可用于肌注。常用劑量：泰能0.5 Q6h.-Q8h.；美平1.0 Q8h.。,嚴(yán)格掌握碳青霉烯的適應(yīng)征,推薦使用碳青霉烯的情況：危及生命的嚴(yán)重感染的經(jīng)驗性治療；多重耐藥革蘭陰性菌的治療；需氧、厭氧混合的嚴(yán)重感染；不能使用碳青霉烯的情況：MRSA、MRScoN和VRE感染；非難治菌感染；非危及生命的嚴(yán)重感染的一線治療。,單環(huán)β－內(nèi)酰胺類抗菌素 氨曲南窄譜，對G-菌作用強，綠膿有效；對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定；對不動、部

45、分陰溝、產(chǎn)氣腸桿和各種厭氧菌敏感性差；對G+菌和軍團菌耐藥。,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,特點．抗菌譜窄，主要作用于G+球菌、軍團菌、支原體、衣原體。．細菌對不同品種有不完全交叉耐藥性。．藥物不易透過血腦屏障。．血藥濃度低，在組織中濃度較高，特別在前列腺中可達有效抑菌濃度。．主要經(jīng)膽汁排泄，進行腸肝循環(huán)。．主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，靜脈給藥易引起血栓性靜脈炎。,,主要對革蘭陽性菌如金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、鏈球菌、白喉桿菌及炭疽

46、桿菌具有強大的抗菌活性；革蘭陰性菌如流感桿菌、腦膜炎球菌、淋球菌、百日咳桿菌和布氏桿菌敏感；除脆弱類桿菌、梭桿菌屬外的厭氧菌有效；對鉤端螺旋體、肺炎支原體、非結(jié)核分枝桿菌、立克支體、防線菌、弓形體有抑制作用；對軍團菌和彎曲菌高度敏感。新紅霉素（羅紅霉素、克拉霉素、阿齊霉素）同紅霉素比，半衰期延長，細胞內(nèi)外藥物濃度比進一步增大。,其細胞及組織穿透力強，組織中的濃度高于血藥濃度，細胞內(nèi)濃度高于細胞外，適用于支原體、衣原體、軍團菌等在細胞內(nèi)繁

47、殖的病原體。 由于某些新大環(huán)內(nèi)酯類藥物對導(dǎo)致社區(qū)獲得性肺炎的常見革蘭陰性菌——流感嗜血桿菌也有較好的抗菌活性，故目前多認(rèn)為其可作為治療社區(qū)獲得性肺炎的第一選擇。 大環(huán)內(nèi)酯類藥物 對由弓形體、隱孢子蟲、非結(jié)核分支桿菌等條件病菌引起的感染有效，及對支氣管哮喘亦有一定的治療作用；對細菌生物被膜有抑制與破壞作用。雖然其機制尚未明了，但國內(nèi)外臨床應(yīng)用結(jié)果表明，大環(huán)內(nèi)酯類藥物對彌漫性泛細支氣管炎有特殊的治療作用。 大環(huán)

48、內(nèi)酯類具有免疫調(diào)節(jié)作用，此類藥物對彌漫性泛細支氣管炎（DPB）的特殊療效，被認(rèn)為是緣于其調(diào)節(jié)免疫的作用。,阿奇霉素：半衰期長。羅紅霉素：半衰期短?？死顾兀?氨基糖苷類抗生素素,共同特點：．水溶性好，性質(zhì)穩(wěn)定；．抗菌譜廣，對葡萄球菌屬、需氧G-桿菌均具有良好抗菌活性，某些品種對結(jié)核桿菌有作用，其作用在堿性環(huán)境中較強。．細菌對不同品種之間有部分或完全性交叉耐藥。．胃腸道吸收差，因而很少有口服制劑.肌肉注射后大部分經(jīng)腎臟以原形排

49、出，應(yīng)根據(jù)腎功能損害的程度調(diào)整藥量。．有耳、腎毒性。慶大霉素是制造耳聾的特效藥，尤其是在兒童使用時。,,?對需氧革蘭氏陰性菌有強大抗菌活性，部分品種對綠膿桿菌有效。對革蘭陰性球菌的作用較差。?對革蘭陽性球菌：不產(chǎn)酶金黃葡萄球菌有作用，對鏈球菌和腸球菌無效。?具有抗菌后效應(yīng)。?與β－內(nèi)酰胺類抗菌素合用常呈協(xié)同作用。氨基甙類抗生素是治療肺炎的常用藥物，氨基甙類聯(lián)合 β-內(nèi)酰胺類治療重癥或耐藥細菌肺炎更是值得推薦的方案之一。,毒

50、性作用為耳毒性,發(fā)生率為5%，經(jīng)常不可逆，與耳蝸細胞和前庭細胞對藥物的攝取和積蓄有關(guān)，與細胞和藥物接觸時間有關(guān)。腎毒性慶大霉素較大，發(fā)生率達25%，經(jīng)常較輕，早期發(fā)現(xiàn)可恢復(fù)，快速滴注可發(fā)生神經(jīng)肌肉接頭阻滯，一般不同抗生素不能置同一注射器內(nèi)應(yīng)用，應(yīng)分開注射，同時應(yīng)考慮有無拮抗作用或配伍禁忌 動物實驗結(jié)果表明，阿米卡星日劑量一次使用與二次使用相比，藥效相當(dāng)，血肌酐清除率下降幅度減少，耳蝸外毛細胞缺失率也減少。,喹諾酮類,上世紀(jì)60年

51、代,作為抗瘧藥氯奎合成中的副產(chǎn)物,喹諾酮被發(fā)現(xiàn).對革蘭陰性菌、陽性菌、支原體、沙眼衣原體及分支桿菌(結(jié)核桿菌)均有效第一代主要用于泌尿道感染如：萘丁酸 、吡哌酸第二代適用于腸道的革蘭陰性菌感染。缺乏持久的抗革蘭陽性菌和厭氧菌活性，可加用克林霉素如：諾氟沙星、 （左旋）氧氟沙星 、環(huán)丙沙星,,第三代對肺炎球菌等革蘭陽性菌活性加強如：司帕沙星 、妥舒沙星 、加替沙星（體 外對肺鏈最有效,但鑒于許多安全

52、性問題,如胃腸道反應(yīng),低血糖或高血糖—尤其對于老年患者,加替沙星僅在少數(shù)國家被批準(zhǔn)上市）第四代對革蘭陽性菌和厭氧菌有強大活性如：莫西沙星、 克林沙星 3代、4代彌補了2代的不足，對肺炎球菌等G +有效； 對G-有PAE效應(yīng)：對革蘭陰性需氧菌的抗生素后效應(yīng)為4－8小時，對MSSA、MRSA的后效應(yīng)為2－3小時。 對綠膿：環(huán)丙〉左氧=加替〉氧氟 除第四代外，對厭氧

53、菌均無效。,喹諾酮類藥物的新分類及作用,,與諾氟沙星、環(huán)丙沙星等傳統(tǒng)喹諾酮類相比，左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星等品種明顯增強了對肺炎鏈球菌等呼吸道感染常見病原菌的抗菌活性，同時對肺炎支原體、肺炎衣原體、嗜肺軍團菌等非典型病原體也具有良好抗菌活性，所以被稱為“呼吸喹諾酮類”。,莫西沙星,抗肺炎鏈球菌活性是環(huán)丙的64倍抗肺炎衣原體活性是環(huán)丙的17～33倍，紅霉素的4～8倍抗厭氧菌活性強于環(huán)丙，相當(dāng)于克林霉素?？菇Y(jié)核分支桿菌活性與利福

54、平相當(dāng)或略強，尤其對耐S.H株。無論對ß內(nèi)酰胺類和大環(huán)內(nèi)酯類耐藥與否，具有優(yōu)異的臨床和細菌學(xué)療效對多病菌感染的社區(qū)獲得性肺炎具有高的臨床治愈率臨床快速起效莫西沙星=三代頭孢+阿奇霉素+滅滴靈,喹諾酮類副作用,胃腸道、皮膚和肝腎功能變化和其他抗生素相同，但對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有失眠和欣快感，關(guān)節(jié)軟骨發(fā)育受損，氟啶酸或環(huán)丙沙星與氨茶堿合用時可因競爭排泄而使茶堿濃度升高。喹諾酮類抗生素使用后，可使細菌細胞膜通透性發(fā)生改變，泵出增

55、加，不僅對喹諾酮，對其他抗生素同樣能夠泵出，發(fā)生耐藥。膽汁淤積性肝損害。18歲以下兒童應(yīng)禁用。,多肽(糖肽)類,多粘菌素B、E對革蘭陰性桿菌有強大抗菌作用對革蘭陽性菌無作用萬古霉素、去甲萬古霉素窄譜殺菌劑對革蘭陽性球菌有強大抗菌活性，是MRSA、MRSE的首選藥物，艱難梭菌高度敏感。劑量：15mg/kg Q.12h.，單次使用時間應(yīng)大于1小時。替考拉寧（壁霉素）抗菌譜與萬古霉素相似，但偏向于腸球菌，抗菌活性強于萬古霉

56、素半衰期40-70小時，每天用藥一次,萬古霉素的特點,萬古霉素 是公認(rèn)的迄今對嚴(yán)重 MRSA 感染唯一可選來單獨治療并能有效控制感染的抗菌藥物，有效率達73-95%，不易誘導(dǎo)耐藥，特別對MRSA的敏感性多年來一直保持穩(wěn)定 目前已發(fā)現(xiàn)對萬古霉素耐藥的凝固酶陰性葡萄球菌，但分離率極低，耐萬古霉素腸球菌（VRE）呈上升趨勢，并且對萬古霉素耐藥的金黃色葡萄球菌（VRSA）也已出現(xiàn)，提示用藥時應(yīng)給予關(guān)注，并密切監(jiān)測其耐藥性發(fā)展動向； 由于上

57、述耐藥菌分離率一般很低，萬古霉素目前仍是MRS、腸球菌所致重癥感染，尤其是全身感染的首選藥物。本品還可口服，對難辨梭狀芽孢桿菌所致的偽膜性腸炎具有極好的療效（成人每次0.5克，每日4次，療程5-7天）。,重新評價萬古霉素的毒性,萬古霉素的毒性作用主要與產(chǎn)品純度有關(guān)，產(chǎn)品純度提高可減少藥物毒性產(chǎn)生； 萬古霉素的毒性作用包括：耳、腎毒性，變態(tài)反應(yīng)（藥物熱、皮疹、瘙癢及紅人綜合征），血栓性靜脈炎及偶有粒細胞減少等； 常規(guī)劑量應(yīng)用上述毒副

58、作用非常少見，國內(nèi)一80歲患者曾連續(xù)應(yīng)用萬古霉素79天，最終感染治愈，未出現(xiàn)任何不良反應(yīng)，因此常規(guī)劑量應(yīng)用萬古霉素非常安全。,合理應(yīng)用萬古霉素---減少毒副作用,避免與氨基糖苷類抗生素合用---減少耳、腎毒性； 老年人、兒童可適當(dāng)減少劑量； 靜脈輸注速度不能過快（每克藥物的輸注速度必須大于1小時）---減少紅人綜合征及血栓性靜脈炎的發(fā)生； 腎功能不全者嚴(yán)格按照肌酐清除率制訂給藥方案，用藥期間定期復(fù)查尿常規(guī)與腎功能； 各種腎毒性藥

59、物避免與本藥合用。,腎功能不全病人所用萬古霉素劑量表,肌酐清除率（毫升/分鐘） 萬古霉素劑量（毫克/24小時 100 1545 90 1390

60、 80 1235 70 1080 60

61、 925 50 770 40 620 30

62、 465 20 310 10 155,,,,謹(jǐn)慎使用萬古霉素,推薦使用萬古霉素的情況：甲氧西林耐藥的陽性球菌

63、感染致死性感染，且對?內(nèi)酰胺過敏抗生素相關(guān)性腹瀉，且滅滴靈無效院內(nèi)高度耐藥陽性球菌分離率高，手術(shù)預(yù)防：心臟瓣膜和全髖置換。,下列情況不推薦使用萬古霉素,常規(guī)手術(shù)預(yù)防中性粒細胞 減低伴發(fā)熱，經(jīng)驗性治療MRScoN單次血培養(yǎng)陽性無MRSA或MRSCoN的病原學(xué)證據(jù)預(yù)防導(dǎo)管相關(guān)性感染消化道滅菌治療清除MRSA的定植抗生素相關(guān)腹瀉的一線治療低體重兒的預(yù)防治療腹透或血透的預(yù)防治療敏感陽性球菌的治療,利奈唑胺（斯沃）,不僅

64、是MRSA及MRCONS感染的重要備選藥物，實際上可稱為我國hVISA、GISA、VRSA葡萄球菌感染的最后屏障。然而，國外已有耐藥出現(xiàn)。,磺胺類抗生素,現(xiàn)已少用，但應(yīng)記住的是對努卡菌，PCP感染效果非常好，是特效藥。,氯霉素,對所有厭氧菌的活性都很好。脂溶性好，易透過血腦屏障。,林可霉素和克林霉素,抗菌譜與大環(huán)內(nèi)酯類相似對G+菌和各種厭氧菌包括消化球菌、消化鏈球菌、真桿菌、丙酸桿菌等具良好抗菌活性，但為抑菌劑有抗厭氧菌活性，可用

65、于骨髓炎、蜂窩織炎、牙源性感染（優(yōu)于PG、甲硝唑）對人型支原體和沙眼衣原體敏感,（九）、抗真菌藥,?多烯類：兩性霉素B（對PCP無效）?咪唑類：酮康唑、咪康唑、氟康唑、伊曲康唑（對PCP無效）?潔白菌素：卡泊酚靜（對曲霉菌、念珠菌效果好。對隱球菌無效）5氟胞嘧啶，制霉菌素,抗生素治療原則,,細菌、抗生素、有機體的關(guān)系,機體,,抗生素,病原微生物,,,吸收、分布、代謝、排泄,防御、免疫,細菌、抗生素、有機體的關(guān)系,,藥代動力學(xué)和藥

66、效動力學(xué)特點,藥代動力學(xué)（PK）和藥效動力學(xué)（PD）是臨床藥理學(xué)的重要組成部分，通常以體外藥效學(xué)參數(shù)-最低抑菌濃度（MIC）、最低殺菌濃度為指導(dǎo)在PK/PD研究中，依據(jù)抗菌藥物的抗菌作用與血藥濃度或作用時間的相關(guān)性分為三類：濃度依賴、時間依賴和時間依賴且抗菌作用時間較長的抗菌藥物,濃度依賴性抗菌藥物,包括氨基糖甙類，氟喹諾酮類，兩性霉素B等殺菌作用取決于峰濃度，與作用時間關(guān)系不大提高最大藥物濃度（cMax）增強臨床療效，但不能超過

67、最低毒性劑量，對治療窗比較窄的氨基糖甙類藥物尤應(yīng)注意,時間依賴性抗菌藥物,β-內(nèi)酰胺酶類，林可霉素類抗菌作用與同細菌接觸時間相關(guān)，與峰濃度關(guān)系小主要評價參數(shù)：大于最低抑菌濃度時間(T>MIC)和大于最低抑菌濃度藥一時曲線下面積(AUC>MIC),時間依賴性抗菌藥物,提高抗菌效能：血漿半衰期短的抗菌藥可小劑量多次給藥制成長效緩釋劑型，使抗菌藥物較長時間內(nèi)不斷的釋放入血藥物聯(lián)合應(yīng)用,時間依賴性且抗菌作用時間較長的抗菌

68、藥物,阿奇霉素等大環(huán)內(nèi)酯類時間依賴性，但PAE較長，因此給藥間隔適當(dāng)延長，也可通過增加給藥劑量來提高PK/PD評價指標(biāo)：Auco-24(藥時曲線下面積)/MIC,時間依賴性且抗菌作用時間較長的抗菌藥物,大環(huán)內(nèi)酯類屬于時間依賴性，但各藥物在體內(nèi)情況及藥效學(xué)特征差異大，酮內(nèi)酯類藥物Felithromycin和ABT-773呈濃度依賴性，克拉霉素和阿奇霉素呈時間依賴性,時間依賴性且抗菌作用時間較長的抗菌藥物,大環(huán)內(nèi)酯類藥物在組織和細胞內(nèi)濃