橋本甲狀腺炎

1、1,慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎(Chronic lymphocytic thyroiditis)第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院內(nèi)分泌科,內(nèi) 容,概 述流行病學(xué)病因和發(fā)病機(jī)制病理臨床表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查和輔助檢查診斷與鑒別診斷治療預(yù)后,Dr. Hakaru Hashimoto,概 述,日本學(xué)者Hashimoto于1912年首先報(bào)道橋本病 Hashimoto’s disease (HT)慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎 C

2、hronic lymphocytic thyroiditis (CLT) 自身免疫性甲狀腺炎(AIT) Chronic autoimmune thyroiditis,,橋本甲狀腺炎 Hashimoto’s thyroiditis,萎縮性甲狀腺炎atrophic thyroiditis,慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎chronic autoimmune thyroiditis,,無(wú)痛性甲狀腺炎painless thyroiditis

3、,產(chǎn)后甲狀腺炎postpartum thyroiditis,,自身免疫性甲狀腺炎autoimmune thyroiditis,概述-自身免疫性甲狀腺炎分類,,概述-自身免疫性甲狀腺炎分類,流行病學(xué),HT是導(dǎo)致甲減的最常見(jiàn)病因，每年5%遞增女性多見(jiàn)，女性 : 男性 9-10 : 1好發(fā)于30~50歲，產(chǎn)后、兒童流行率：0.4-1.5%(中國(guó))發(fā)病率：150/100 000(美國(guó)), 0-0.5%(中國(guó))高碘地區(qū)發(fā)病率增高

4、占甲狀腺疾病的20-25%,Teng W, Shan Z, Teng X, et al.Effect of iodine intake on thyroid diseases in China. N Engl J Med. 2006, 354(26):2783-93.,病因和發(fā)病機(jī)制,遺傳因素：HLA環(huán)境因素：高碘、硒缺乏、壓力、污染等自身免疫因素：Th1免疫異常，TPOAb、 TgAb、TSBAb；Fas, FasL, Bcl

5、-2, CD86…與其它AIT(SLE、SS、慢活肝、惡性貧血等)并存其它：與出生的季節(jié)、乳腺癌、甲狀腺惡性淋巴瘤有關(guān)；25羥維生素D3降低有關(guān),Teng W, Shan Z, Teng X, et al.Effect of iodine intake on thyroid diseases in China. N Engl J Med. 2006, 354(26):2783-93.,與硒缺乏的相關(guān)性,甲狀腺對(duì)硒缺乏特別敏感，因?yàn)?/p>

6、含硒蛋白質(zhì)（含硒代半胱氨酸）在甲狀腺激素的生物合成和代謝，抗氧化防御系統(tǒng)和氧化代謝，和免疫系統(tǒng)活動(dòng)中起著重要的作用； 硒缺乏地方性粘液水腫加重，自身免疫性甲狀腺病的臨床表現(xiàn)更多。輕度Graves眼?。℅O）的患者中，硒補(bǔ)充可以起到改善軟組織癥狀的作用。,25羥維生素D3與甲狀腺疾病相關(guān)性,與健康人群相比，三種常見(jiàn)甲狀腺疾病(Graves病、橋本氏甲狀腺炎和亞急性甲狀腺炎)患者的血清25-(OH)D3水平明顯偏低，其中橋本甲狀腺炎

7、患者血清25-(OH)D3水平最低。自身免疫性甲狀腺疾?。℅raves病與橋本甲狀腺炎）患者血清25-(OH)D3水平與FT3、FT4、TRAb正相關(guān)，與TPOAb、TGAb、TSH、CHOL、LDL、HDL負(fù)相關(guān)，與甲狀腺體積無(wú)明顯相關(guān)。亞急性甲狀腺炎患者血清25-(OH)D3水平與甲狀腺激素及相關(guān)抗體無(wú)明顯相關(guān)。與血沉、超敏C反應(yīng)蛋白亦無(wú)明顯相關(guān)性,病 理,肉眼：甲狀腺?gòu)浡詫?duì)稱性腫大，稍呈結(jié)節(jié)狀，質(zhì)較韌，60g~200g

8、 左右，被膜輕度增厚，與周圍組織無(wú)粘連，切面呈分葉狀，色灰白灰黃光鏡：實(shí)質(zhì)組織破壞、萎縮，大量淋巴細(xì)胞及不等量的嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)、淋巴濾泡形成、纖維組織增生，有時(shí)可出現(xiàn)多核巨細(xì)胞,The specimen in Panel A shows typical changes of Hashimoto's thyroiditis, including lymphoid follicles with germinal centers

9、 (G), small lymphocytes and plasma cells (P), thyroid follicles with Hürthle-cell metaplasia (H), and minimal colloid material (C).,Pearce EN, Farwell AP, Braverman LE. Thyroiditis. N Engl J Med 2003;348:2646-2655.,

10、G : 生發(fā)中心P : 漿細(xì)胞 小淋巴細(xì)胞C : 膠質(zhì)物H : H-c 化生Hürthle-cell :許特爾細(xì)胞, 大嗜酸細(xì)胞,臨床表現(xiàn),發(fā)病隱匿，早期無(wú)特殊表現(xiàn)頸部增粗的表現(xiàn)：咽部不適、局部壓迫等甲狀腺功能異常的表現(xiàn)： 甲亢:心慌、出汗等 甲減:怕冷、乏力、皮膚干燥、胸悶、心包積液等特殊表現(xiàn)：橋本腦病、不孕、甲狀腺淀粉樣變、淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎等合并癥：淋巴瘤、其他自身免疫疾病等,MYE

11、XEDEMA : 成人粘液性水腫,GRETINISM : 呆小癥;,甲亢,橋本腦病,,Identical male twins with Hashimoto's thyroiditis were photographed at age 12. At age 8, they had the same height and appearance. During the intervening 4 years, small goite

12、rs developed and the growth of the twin on the right almost stopped. Biopsy indicated Hashimoto's thyroiditis in each twin's thyroid.,臨床表現(xiàn),橋本腦病 (encephalopathy ,Hashimoto’s encephalitis) 是一種因自身免疫反應(yīng)累及CN

13、S而產(chǎn)生的疾病。 血管源性水腫學(xué)說(shuō)：因免疫炎性反應(yīng)累及血腦屏障，使血腦屏障受損而導(dǎo)致腦內(nèi)多發(fā)性局灶性水腫或彌漫性腦水腫，可累及腦干及皮層，從而出現(xiàn)局灶性神經(jīng)功能缺失或昏迷等臨床癥狀，并可隨激素的應(yīng)用而迅速緩解。,臨床表現(xiàn)-橋本腦病,主要表現(xiàn)為兩種形式 1.以多發(fā)卒中樣發(fā)作為特征的血管炎型。 2.以癡呆、精神癥狀為特征的彌漫性進(jìn)展型。 上述兩種形式均可出現(xiàn)癲癇樣發(fā)作，肌陣攣、震顫及木僵，前者起病較急，后

14、者起病慢。 用免疫印記和組化法,在橋本腦病病人CSF的 IgG 中,三處檢出二甲基精氨酸酶-1.醛還原酶-1, 這些酶的自身免疫反應(yīng)導(dǎo)致血管和/或神經(jīng)損害, 導(dǎo)致橋本腦病的發(fā)生.,橋本腦病,可有癡呆,肌肉痙攣,運(yùn)動(dòng)失調(diào),人格改變,精神病表現(xiàn),腦卒中,癲癇,意識(shí)模糊,認(rèn)知功能降低.影象學(xué)示彌散性病灶.異常腦電圖抗甲狀腺微粒體抗體增高CSF蛋白或寡克隆帶增高對(duì)皮質(zhì)激素反應(yīng)好 –又稱自身免疫性甲狀腺炎伴隨類固醇反應(yīng)腦病.,實(shí)驗(yàn)

15、室檢查和輔助檢查,甲狀腺功能：20%甲減，5%甲亢，余可正常自身抗體： TPOAb， TgAb 明顯增高甲狀腺超聲：甲狀腺腫大呈彌漫性病變,低回聲區(qū)域(可多發(fā)，不均)或甲狀腺結(jié)節(jié)核素掃描：分布不均的 “破補(bǔ)丁” 現(xiàn)象，不作為診斷常規(guī)FNAB：濾泡細(xì)胞嗜酸性變特征性改變,見(jiàn)漿細(xì)胞、巨細(xì)胞，背景較多淋巴細(xì)胞浸潤(rùn),甲狀腺超聲,Pathology of Hashimoto's thyroiditis. In this typic

16、al view of severe Hashimoto's thyroiditis, the normal thyroid follicles are small and greatly reduced in number, and with the hematoxylin and eosin stain are seen to be eosinophilic. There is marked fibrosis. The dom

17、inant feature is a profuse mononuclear lymphocytic infiltrate and lymphoid germinal center formation.,FNAB &Biopsy,FNAB &Biopsy,慢性炎癥包括淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞,Image Description: A dense infiltrate of plasma cells and lymphocyt

18、es with germinal center formation is seen in this thyroid. Cells of the individual colloid follicles often display abundant pink granular cytoplasm, which is referred to as oncocytic change, in this setting. These cells

19、are referred to as Hurthle cells or oncocytes - these are metaplastic. (Oncocytes：嗜酸瘤細(xì)胞),FNAB &Biopsy,Fluorescent thyroid scan in thyroiditis. The normal thyroid scan (left) allows identification of a thyroid with n

20、ormal stable (127I) stores throughout both lobes. A marked reduction in 127I content is apparent throughout the entire gland involved with Hashimoto's thyroiditis (right).,,實(shí)驗(yàn)室檢查和輔助檢查,RAIU(攝碘率)：一般低于正常，也可高于正常(合并Grave

21、s病)，早期可在正常水平 只用于鑒別診斷和病期判斷 過(guò)氯酸鉀排泌試驗(yàn)：60%患者陽(yáng)性， 因假陽(yáng)性率過(guò)高，一般不用,診 斷,甲狀腺腫大、韌、有時(shí)峽部大或不對(duì)稱、或伴結(jié)節(jié)臨床凡患者具有典型的臨床表現(xiàn),只要血中TgAb或TPOAb陽(yáng)性，就可診斷表現(xiàn)不典型者,需要有高滴度的抗甲狀腺抗體測(cè)定結(jié)果才能診斷，即兩種抗體用放免法測(cè)定時(shí)，連續(xù)2次結(jié)果大于或等于60%以上同時(shí)有甲亢表現(xiàn)者，上述高滴度的抗體持續(xù)存在半

22、年以上甲狀腺穿刺活檢方法簡(jiǎn)便，有確診價(jià)值超聲檢查對(duì)診斷本病有一定意義,診斷-診斷標(biāo)準(zhǔn),典型的HT病例診斷并不困難，臨床不典型病例容易漏診或誤診Fisher于1975年提出5項(xiàng)指標(biāo)的診斷方案①甲狀腺?gòu)浡阅[大，質(zhì)堅(jiān)韌，表面不平或有結(jié)節(jié)②TgAb或TPOAb陽(yáng)性③TSH 升高④甲狀腺掃描有不規(guī)則濃聚或稀疏⑤過(guò)氯酸鉀排泌試驗(yàn)陽(yáng)性5 項(xiàng)中有2 項(xiàng)者可擬診為HT，具有4 項(xiàng)者可確診,Diagnosis of Hashimoto’

23、s thyroiditis (chronic thyroiditis ) t,*,甲亢表現(xiàn),甲狀腺腫大,甲減表現(xiàn),和或,和或,甲狀腺功能TPoAb，TgAb,甲狀腺超聲或ECT,臨床診斷HT,FNAB-細(xì)針抽吸活組織檢查,確診HT,,,,,,,,,,臨床表現(xiàn)典型，抗體升高,臨床表現(xiàn)不典型，抗體顯著升高,,,,,,甲減伴甲狀腺萎縮,臨床診斷AT,FNAB,確診AT,,,Hashimoto’s thyroiditis等慢性淋巴細(xì)胞性甲狀

24、腺炎的診斷流程,鑒別診斷,結(jié)節(jié)性甲狀腺腫單純甲狀腺腫Riedel甲狀腺炎(慢性纖維增生性甲狀腺炎)Graves病甲狀腺癌甲狀腺惡性淋巴瘤無(wú)痛性甲狀腺炎、產(chǎn)后甲狀腺炎,,,Pearce EN, Farwell AP, Braverman LE. Thyroiditis. N Engl J Med 2003;348:2646-2655.,化膿性,治療-治療措施,治療原則內(nèi)科治療手術(shù)治療中醫(yī)中藥局部治療,治療-治療原則,目

25、前尚無(wú)法根治糾正甲狀腺功能異常及縮小顯著腫大甲狀腺一般輕度彌漫性甲狀腺腫又無(wú)明顯壓迫癥狀,不伴有甲狀腺功能異常者勿需特殊治療，可隨診觀察對(duì)甲狀腺腫大明顯并伴有壓迫癥狀者,采用L -T4制劑治療可減輕甲狀腺腫如有甲減者，則需采用TH替代治療一般不宜手術(shù)治療,除非考慮惡性或解除壓迫,治療原則,甲狀腺功能正常者，如只有TPO增高，可隨訪(尤早期者)飲食：應(yīng)低碘，高碘飲食可加重HT不支持常規(guī)用糖皮質(zhì)激素，對(duì)HT效果無(wú)大差別，

26、預(yù)后影響不大僅抗體陽(yáng)性的HT孕婦不一定需要治療，可觀察；TSH大于2.5，可慎用L-T4L-T4有報(bào)告可降低抗體水平,治療-內(nèi)科治療,病因治療屬于自身免疫性疾病一般不主張全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素等免疫抑制藥物可局部使用,治療-內(nèi)科治療,合并臨床甲減者 藥物：干甲狀腺片、L-T4 劑量：甲狀腺片20~80mg，L-T4 25~100ｕg 原則：小劑量開(kāi)始，逐步加量，至TSH下降甲狀腺縮小。減小甲狀腺腫的作用對(duì)年輕患者

27、效果明顯。老年或有缺血性心臟病者, 更小劑量用起始，增加劑量應(yīng)緩慢 每6-8周復(fù)查甲狀腺功能（妊娠者每4周復(fù)查）,治療-內(nèi)科治療,合并亞臨床甲減者 TSH在兩倍以上需要治療，同前 TSH在兩倍以內(nèi)，評(píng)估危險(xiǎn)因素 老年人 孕婦及不孕癥者 生長(zhǎng)發(fā)育期的兒童 應(yīng)接受治療,JAMA 2004 Jan 14;291(2):228-38,治療-內(nèi)科治療,合并甲亢者 一般不主張抗甲亢藥物治

28、療 若用，小劑量、短程、密切復(fù)查甲功 對(duì)癥治療：心得安等 不用131I治療及手術(shù)治療,治療-手術(shù)治療,一般不主張手術(shù)治療有以下情況考慮手術(shù) 高度懷疑惡性病變或伴發(fā)腫瘤 壓迫（尤氣管）明顯，藥物治療無(wú)法改善 合并GD，反復(fù)發(fā)作術(shù)后隨訪甲狀腺功能，注意及時(shí)替代治療,醫(yī)學(xué)處置(medical treatment),處理 醫(yī)學(xué)觀察- 常用 特別注意甲狀腺癌可同時(shí)存在 藥

29、物替代原則 – 不同性別、年齡、病的類型 (病期早晚)、季節(jié)、 并存疾病，圍孕期的處置 甲狀腺制劑替代的特點(diǎn)、個(gè)別化給藥.及時(shí)調(diào)量,非一成不變.,醫(yī)學(xué)處置,低碘膳食 正常碘量的膳食, 富碘飲食不宜超量, 尤其色深褐的海產(chǎn)品. 不需、不可額外補(bǔ)碘.,醫(yī)學(xué)處置-有益的探索,基因治療-Fas配體（ligand）質(zhì)粒DNA編碼給藥方法對(duì)實(shí)驗(yàn)性甲狀腺炎細(xì)胞因子觀察- IL-10天然產(chǎn)物改良的 FT

30、Y720等,治療-中醫(yī)中藥,中醫(yī)中藥在HT治療方面積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn),有一定的實(shí)用價(jià)值 1992年就有學(xué)者發(fā)現(xiàn)扶正消癭方對(duì)自身免疫性甲狀腺炎患者有良好的治療作用。使用消癭顆粒對(duì)實(shí)驗(yàn)性甲狀腺功能亢進(jìn)大鼠治療的研究發(fā)現(xiàn)，消癭顆粒能夠降低實(shí)驗(yàn)大鼠血清T3、T4水平，并且調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群的紊亂，提高血清IgG含量。海藻玉壺湯亦在實(shí)驗(yàn)性自身免疫性甲狀腺炎小鼠體內(nèi)發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，可以觀察到T3、T4、TGAb和TPOAb水平恢復(fù)正常,治療-局部

31、治療,原理：應(yīng)用糖皮質(zhì)激素局部注射的方法，抑制甲狀腺內(nèi)部的免疫炎癥反應(yīng)方法：每次每側(cè)甲狀腺葉內(nèi)部注射地塞米松5mg，每周1~2次，連續(xù) 5~10 次為一療程，可2~3個(gè)療程優(yōu)點(diǎn)：操作簡(jiǎn)便、副作用小、避免全身糖皮質(zhì)激素應(yīng)用的副作用,地塞米松膏透皮吸收治療橋本甲狀腺炎,1% 地塞米松透皮浸膏( 以聚二乙醇醚為透皮吸收劑) 外敷頸部, 每日3 次, 療程3 個(gè)月。地塞米松膏透皮吸收治療, 可有效縮小甲狀腺, 降低T POAb、TGAb

32、 及淋巴細(xì)胞等自身免疫性損傷指標(biāo), 減少甲減發(fā)生率, 療效確切,副作用少，僅出現(xiàn)輕微頸部皮膚色素沉著；避免了全身用藥及局部注射用藥各自的缺點(diǎn)。其作用機(jī)理為:甲狀腺位置表淺, 加之頸部血液供應(yīng)豐富, 地塞米松可透皮吸收。,預(yù) 后,HT并非完全不可逆轉(zhuǎn)，部分患者可自行緩解，可能與下列因素有關(guān)年輕患者家族史陽(yáng)性低碘飲食高攝碘率甲狀腺腫大明顯TSH升高明顯,最新進(jìn)展和展望,診斷IL-8 ：未治療的HT患者中經(jīng)SAC刺激P

33、MBC(外周血單核細(xì)胞) 產(chǎn)生IL- 8水平明顯較正常對(duì)照組升高 PET：彌漫性F-18-FDG吸收可提示甲狀腺炎，甲狀腺的淋巴組織系統(tǒng)的活化可能是導(dǎo)致F-18-FDG吸收的原因，但應(yīng)注意與甲狀腺癌鑒別,最新進(jìn)展和展望,治療IL-10干擾素 單抗 環(huán)胞素A(CsA) 局部注射 他汀類藥物 硒：硒酵母片（100 μg，每天2 次），連續(xù)用藥12 個(gè)月,硒治療橋本甲狀腺炎,每日給予補(bǔ)硒200ug，3個(gè)月后，可顯著降低血

34、清抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(TPOAb)水平。多個(gè)研究中均顯示補(bǔ)硒治療3個(gè)月，TPOAb顯著降低，繼續(xù)服用6月、9月、12個(gè)月，TPOAb可進(jìn)一步下降，降幅21％～62％,金水寶膠囊治療橋本氏甲狀腺炎,目前西維爾應(yīng)用基礎(chǔ)上。再給予金水寶膠囊（0.33g／粒每次3粒每天3次；在補(bǔ)硒治療基礎(chǔ)上聯(lián)合使用金水寶膠囊可同時(shí)明顯降低anti－TPOAb 及anti－TGAb 滴度， 其療效明顯優(yōu)于單純使用硒制劑。金水寶膠囊為國(guó)家一類新藥發(fā)酵蟲草菌

35、粉Cs－4 膠囊制劑， 具有與天然蟲草基本一致的藥理作用。其化學(xué)成分含蟲草素、蛋白質(zhì)、脂肪、粗纖維、無(wú)機(jī)元素、蟲草酸和維生素B12 等，具有調(diào)整免疫功能及內(nèi)分泌激素， 清除氧自由基， 提高超氧化物歧化酶及降低過(guò)氧化物酶,百令膠囊治療橋本氏甲狀腺炎,５６例橋本氏甲狀腺炎患者按簡(jiǎn)單隨機(jī)方法分為治療組（２８例）和對(duì)照組（２８例），對(duì)照組僅予低碘飲食的生活方式干預(yù)，治療組在此基礎(chǔ)上給予百令膠囊（規(guī)格：０．２ｇ·粒）２粒，每天３次口服。

36、結(jié)果　治療２４周后，治療組ＴＰＯＡｂ、ＴＧＡｂ明顯下降，與治療前及對(duì)照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均Ｐ＜０．０１），２組甲狀腺功能治療前、后比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Ｐ＞０．０５）。結(jié)論百令膠囊治療橋本氏甲狀腺炎，能明顯降低ＴＰＯＡｂ、ＴＧＡｂ滴度，改善自身免疫反應(yīng),1,25（OH）2-D-3,1,25（OH）2-D-3除了直接作用于T細(xì)胞外，還通過(guò)多種機(jī)制調(diào)節(jié)抗原遞呈細(xì)胞的表型和功能，尤其是樹(shù)突狀細(xì)胞。對(duì)1,25（OH）2-D-3免

37、疫調(diào)節(jié)機(jī)制的認(rèn)識(shí)提示其在自身免疫性疾病的治療中可廣泛應(yīng)用。,,方法：1.選取2012年6月～2012年12月在吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院內(nèi)分泌科門診及病房就診的HT甲減患者40例,同期選擇20例健康體檢者組成正常組，檢測(cè)所有研究對(duì)象血清中25-（OH）D3水平，TGAb、TPOAb、FT3、FT4及TSH的水平。2.選擇HT甲減患者中25-（OH）D3水平低下的患者，將其隨機(jī)分為A、B連續(xù)用藥3個(gè)月后,觀察患者血清25-（OH）D3、FT3、