激素及相關藥物制藥工程專業(yè)

1、1,Steroid Hormones,Section 2,2,甾體激素的結構和立體結構,甾烷環(huán)戊烷駢多氫菲,3,雌甾烷,雄甾烷,孕甾烷,（雌激素）,（雄激素）,（孕激素、腎上腺皮質激素）,4,甾環(huán)中有六個手性碳原子，理論上講A、B、C、D四個環(huán)的稠合方式共有64種，但事實上所有的甾體激素均以熱力學最穩(wěn)定的椅式全反式駢聯(lián)成結構平展的剛性骨架：,處于甾環(huán)上方的鍵稱β鍵， 以實線表示， 處于甾環(huán)下方的鍵稱α鍵， 以虛線表示。,5,二、

2、雌激素及抗雌激素Estrogen Hormones and Antiestrogen,6,治療雌激素缺乏癥（例如更年期綜合癥、骨質疏松、閉經、痛經、卵巢發(fā)育不良等） 用于抗腫瘤（例如晚期乳腺癌、前列腺癌等） 生育控制，是避孕藥的成分。,臨床用途,7,活性最強的內源性雌激素； 體內迅速代謝失活，作用時間相當短暫； 口服給藥活性很低； 尋找口服有效及長效的藥物。,,雌二醇Estradiol,1、甾體雌激素,8,酯類衍生物,將雌二

3、醇的3位和17β位的OH做成酯，藥物的穩(wěn)定性和脂溶性增加，在體內慢慢水解釋放出雌二醇，作用時間長，為長效藥物，但仍不能口服。,9,炔雌醇及其衍生物,炔雌醇Ethinylestradiol,乙炔基的引入，避免了17β- 羥基被氧化代謝，且17β-羥基的硫酸酯化也受阻，失活變慢；口服有效，強度是雌二醇的15～20倍。,10,炔雌醚Quinestrol,尼爾雌醇Nilestriol,均為口服有效而且長效的藥物；炔雌醇及衍生物都是口服避孕藥

4、中雌激素的主要品種。,11,2、非甾體雌激素,,己烯雌酚Diethylstilbestrol,最早用于臨床的非甾體雌激素，其活性和雌二醇近似； 口服有效，制備方便，可代替天然雌二醇而廣泛應用于臨床; 反式有效，順式無效。,12,反式己烯雌酚,雌二醇,13,都具有一個大體積的剛性而惰性的母環(huán)； 母環(huán)的兩端都有兩個能形成氫鍵的基團，和受體結合； 兩個形成氫鍵的基團間的距離為14.5Å； 空間長度和寬度均為8.55

5、97;和3.88 Å。,反式已烯雌酚等非甾體雌激素之所以有雌激素樣作用是因為它們的結構和天然甾體雌激素的結構（尤其是立體結構）非常相似：,14,己烯雌酚的合成,,15,3、抗雌激素,,僅有很弱的雌激素活性，卻有明顯的抗雌激素活性。 氯米芬對卵巢的雌激素受體親和力較大，主要用于不孕癥的治療；而他莫昔芬對乳腺雌激素受體親和力較大，主要用于治療乳腺癌。,氯米芬 Clomifene,,他莫昔芬 Tamoxifen,16,三、雄性激

6、素、同化激素和抗雄性激素 Androgenic, Anabolic Hormones and Androgen Antagonists,17,,雄性活性： 維持雄性生殖器的發(fā)育，促進第二副性征的發(fā)育。 同化活性：促進蛋白質的合成，減少蛋白質的分解，使肌肉發(fā)達，體重增加，還能促使Ca、P在骨組織中沉積，促進骨細胞間質的形成，加速骨鈣化，促進組織新生和肉芽的形成，促使創(chuàng)傷和潰瘍愈合等。,18,雄激素的臨床用途 作為替補治療藥物，

7、以保持男性性功能及副性征；治療女性功能性子宮出血、子宮肌瘤、遷移性乳腺癌等。同化激素的臨床用途 用于治療病后虛弱、早產兒先天不足、體弱老年人的營養(yǎng)不良、消耗性疾病、骨質疏松、胃及十二指腸潰瘍等疾病。,19,1、雄性激素,睪酮的活性比雄甾酮大7~10倍，后經證明睪酮是睪丸分泌的原始激素，而雄素酮是其在體內的代謝物。,睪酮Testosterone,雄甾酮Androsterone,20,雄激素衍生物,R= -COC2H5 丙酸

8、睪酮R= -COC4H7 戊酸睪酮,17位OH做成酯后，脂溶性增強，油注射液不易進入水相體液，吸收緩慢，成為長效制劑。,21,甲睪酮Methyltestosterone,17β位的OH由仲醇變?yōu)槭宕?，位阻增加，羥基難以代謝，可以口服。為常用的口服雄激素，作用強度同丙酸睪酮。,22,2、同化激素,在睪酮的4位及9α位引入鹵素，或除去19-甲基，均可使蛋白同化作用增強，雄性作用降低。,苯丙酸諾龍Nandrolone Phenyl

9、propionate,23,對甲睪酮的A環(huán)進行改造，引入SP2雜化原子，使A環(huán)的結構趨于平面化，可使同化作用增加、雄性活性大大降低而獲得很好的同化激素。,羥甲烯龍,司坦唑醇 Stanozolol,Oxymetholone,24,非那雄胺Finasteride,為5α-還原酶抑制劑，降低血漿和前列腺組織中二氫睪酮的濃度，減少雄性激素的作用。 臨床上用于治療良性的前列腺增生。,3、抗雄性激素,25,四、孕激素和抗孕激素,Gestagene

10、 Hormones and Antigestagene Hormones,26,,治療婦科疾病（如子宮內膜位移、月經不調、腫瘤等）；口服避孕藥中的主要成分； 預防先兆流產（緩和子宮肌的緊張）。,27,1、天然孕激素,黃體酮Progestetone,具有維持妊娠和正常月經的功能，用于糾正與此有關的疾患。此外，還具有妊娠期間抑制排卵的作用，因而是天然的避孕藥；在胃腸道中容易發(fā)生代謝而失活，口服活性很低，臨床只能進行以油劑肌肉注射。,2

11、8,2、半合成孕激素,1）孕酮類孕激素,在17α位引入OH，則活性降低。但是再將OH酯化則活性強而持久。由于6位羥基化，16位和17位氧化是黃體酮失活的主要途徑，因此C6位引入雙鍵、Cl原子或CH3，均可阻止其代謝，提高孕激素活性，而且可以口服。,－－以黃體酮為先導化合物,29,甲羥孕酮Medroxyprogesterone,甲地孕酮Megestrol,都是強效口服孕激素，其活性分別是炔諾酮的20、12及50倍，是目前最常用的口服避

12、孕藥。,30,2）19-去甲睪酮類孕激素,－－以睪酮為先導化合物,在睪酮的17α位引入乙炔基，所得的化合物并不呈現(xiàn)雄激素活性，而具有孕激素樣活性，后稱之為妊娠素。 將妊娠素結構中的19-甲基去掉，得到炔諾酮，孕激素活性為妊娠素的5倍，雄性活性下降，可口服；主要與炔雌醇合用作為短效口服避孕藥。,31,睪丸素,妊娠素,炔諾酮,,32,左炔諾孕酮Levonorgestrel,活性是炔諾酮的20倍，作用時間更長。是最先實現(xiàn)工業(yè)化生產的全合成甾

13、體激素。,33,3、抗孕激素藥物,米非司酮Mifepristone,米非司酮可和黃體酮競爭受體，阻斷受體與黃體酮的結合，使維持妊娠所必需的黃體酮難以發(fā)揮作用，由于子宮壁排斥胚胎而引起流產，有效地終止早孕。,34,五、腎上腺皮質激素 類藥物Adrenocorticoid Hormones,35,鹽皮質激素：調節(jié)機體水鹽代謝和維持電解質平衡；其代謝拮抗物用于利尿。以鈉潴留活力作為鹽皮質激素活力大小的指標。糖皮質激素

14、：主要與糖、脂肪、蛋白質代謝和生長發(fā)育等有密切關系，是一類重要藥物。,36,治療腎上腺皮質功能紊亂； 治療自身免疫性疾?。?治療變態(tài)反應性疾??； 治療感染性疾病； 治療器官移植的排異反應； 治療皮膚??； 治療白血病及其它造血器官腫瘤。,糖皮質激素的臨床用途,37,1、天然的腎上腺皮質激素,屬于孕甾烷類藥物，具有孕甾烷基本母核，C-10、C-13位上都有角CH3，C-17位上有側鏈，為還原性的α-醇酮基；A環(huán)：3

15、-酮-4-烯； 糖皮質激素同時具有C17α的OH 和C11位上的OH或=O；鹽皮質激素不同時具有C17α的OH 和C11位上的OH或=O。,38,可的松Cortisone,氫化可的松Cortisol,可的松和氫化可的松為天然的糖皮質激素。 可作為抗炎激素藥物使用，但長期使用有較嚴重的副作用。,39,2、糖皮質激素衍生物,20世紀60~70年代，對糖皮質激素的結構修飾是當時最熱門的研究課題之一。 糖皮質激素化學結構修飾的主要目的

16、集中在如何將糖、鹽兩種活性分開以減少副作用。,40,1）△1、2衍生物,氫化潑尼松Hydroprednisone,抗炎活性比氫化可的松增強3~4倍，鈉潴留作用不增加。 臨床上用于治療類風濕關節(jié)炎、變態(tài)反應性疾病、過敏性疾病和白血病等。,41,2）6α-氟及9α-氟衍生物,6α-氟代氫化潑尼松,9α-氟代氫化潑尼松,6α-氟代氫化潑尼松的抗炎活性增強3~4倍，但無鈉潴留副作用，適宜長期服用；9α-氟氫化潑尼松的抗炎活性增加10倍，但其

17、鈉潴留活性增加300~600倍，無實用意義。,42,曲安西龍Triamcinolone,曲安奈德Triamcinolone Acetonide,曲安西龍的抗炎活性增強，鈉潴留作用下降，但有其它副作用（如厭食、惡心、眩暈等）。曲安奈德抗炎作用較氫化可的松增加20~40倍，幾乎沒有鈉潴留作用，適用于類風濕性關節(jié)炎等癥。,43,氟輕松Fluocinolone Acetonide,抗炎作用強，比氫化可的松大100倍，因有鈉潴留副作用，僅供外用

18、，是治療各種類型皮炎和牛皮癬的優(yōu)良藥物。,44,3．16-甲基衍生物,地塞米松Dexamethasone,其抗炎作用是氫化可的松的28~40倍，副作用??；口服和外用均可?？诜糜谥委燂L濕熱、類風濕性關節(jié)炎、紅斑狼瘡、白血病等疾病，外用的適應癥與氟輕松相同，用于各種類型皮炎和牛皮癬等。,45,4．21位酯化衍生物,為了增加藥物的穩(wěn)定性及口服吸收，一般將C21位OH轉變?yōu)榇姿狨?；將它們制成二元酸單酯的鈉鹽或磷酸酯的鈉鹽，在水中極易溶解，

19、可做成注射液供靜注和肌注，用于急救。,46,地塞米松磷酸鈉Dexamethasone Sodium Phosphate,,為水溶性衍生物，作用與地塞米松相同。靜注或肌注后作用迅速，適用于危急病人的搶救，也可作為滴眼藥液。,47,1、原料的來源,長期以來，薯芋皂素（從薯芋屬植物中分離得到）曾是最重要的半合成其始原料，其資源豐富，立體構型與天然的甾體激素一致，A環(huán)帶有羥基，B環(huán)帶有雙鍵，易于轉變?yōu)?-酮-4-烯的結構。類似的植物甾醇還有劍

20、麻皂素、蕃麻皂素等。,,,六、甾類藥物的合成,48,蕃麻皂素,劍麻皂素,薯芋皂素,49,近年來，由于C17側鏈微生物氧化降解的成功，以豆甾醇、β-谷甾醇、膽甾醇作為原料的比例上升，,豆甾醇,膽甾醇,β-谷甾醇,50,2、重要中間體,1）以薯芋皂素為原料，經若干步反應制得兩種重要中間體：醋酸孕甾雙烯醇酮和醋酸去氫表雄酮。,醋酸孕甾雙烯醇酮是合成各種孕激素及腎上腺皮質激素的原料；醋酸去氫表雄酮是合成雄激素和雌激素的原料。,51,2）以蕃麻

21、皂素為原料制得醋酸表雄酮，也是一種重要中間體，可以合成羥甲烯龍、康力龍等同化激素（A環(huán)無4，5位雙鍵）。,醋酸表雄酮,52,3、結構改造方法,53,1）16、17位的改造,（雌二醇、睪酮等）,（炔雌醇、炔諾酮等）,（甲睪酮等）,54,（黃體酮等）,（甲孕酮、甲地孕酮、可的松、潑尼松等）,55,（地塞米松）,56,2）21位的結構改造,（腎上腺糖皮質激素）,57,3）A環(huán)、B環(huán)的結構改造（3-酮-4-烯，3-酮-1,4-二烯，A環(huán)芳香化）