外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物

1、第五章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物,《藥物化學》配套光盤,主要內容,,掌握,熟悉,了解,馬來酸氯苯那敏、鹽酸苯海拉明、 鹽酸普魯卡因、鹽酸利多卡因的名稱、化學結構、理化性質、臨床用途,組胺H1受體拮抗劑和局部麻醉藥的結構類型；熟悉組胺H1受體拮抗劑和局部麻醉藥的的結構特點、作用特點；熟悉局部麻醉藥的構效關系；,外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物的發(fā)展概況。,,,,,學習要求,授課內容,重點難點,拓展鏈接,學習小結,學以致用,外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物,,主要內容,重點,難

2、點,馬來酸氯苯那敏、鹽酸苯海拉明、鹽酸普魯卡因、鹽酸利多卡因的名稱、化學結構、理化性質；組胺H1受體拮抗劑和局部麻醉藥的結構特點。,典型藥物的化學結構和結構特點。H1受體拮抗劑的構效關系，局麻藥的構效關系。,,,,,學習要求,授課內容,重點難點,拓展鏈接,學習小結,學以致用,外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物,主要內容,,第三節(jié),第四節(jié),組胺H1受體拮抗劑,局部麻醉藥,,,,,學習要求,授課內容,重點難點,拓展鏈接,學習小結,外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物,學以致

3、用,概述經(jīng)典的H1受體拮抗劑 非鎮(zhèn)靜性H1受體拮抗劑,結構類型構效關系,主要內容,,,,,學習要求,授課內容,重點難點,拓展鏈接,學習小結,學以致用,外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物,,第三節(jié),第四節(jié),組胺H1受體拮抗劑,局部麻醉藥,概述經(jīng)典的H1受體拮抗劑 非鎮(zhèn)靜性H1受體拮抗劑,結構類型構效關系,主要內容,,,,,學習要求,授課內容,重點難點,拓展鏈接,學習小結,學以致用,外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物,,第三節(jié),第四節(jié),組胺H1受體拮抗劑,局部麻醉

4、藥,概述經(jīng)典的H1受體拮抗劑 非鎮(zhèn)靜性H1受體拮抗劑,結構類型構效關系,主要內容,,單選題,多選題,問答題,,,,,學習要求,授課內容,重點難點,拓展鏈接,學習小結,學以致用,案例分析,外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物,什么是過敏?    對某些物質(如細菌、花粉、食物或藥物)、境遇(如精神、情緒激動或曝露陽光)或物理狀況(如受冷)所產(chǎn)生的超常的或病理的反應，當人體抵抗抗原侵入功能過強時，在過敏原的刺激下就會發(fā)生過

5、敏反應。,背景介紹,背景介紹,過敏性疾病過敏性紫癜　　一種血管變態(tài)反應性出血疾病。機體對某些物質發(fā)生變態(tài)反應，引起廣泛性小血管炎，使小動脈和毛細血管通透性和脆性增高，伴有出血和水腫。童和青少年多見。過敏性皮炎　　過敏性皮炎主要表現(xiàn)為皮膚紅腫、搔癢、疼痛、蕁麻疹、濕疹、斑疹、丘疹、風團皮疹、紫癜等。 　　呼吸道過敏　　(1)過敏性哮喘 (2)過敏性鼻炎 (3)支氣管哮喘 (4)花粉過敏臉部紅血絲過敏性休克小兒

6、過敏食物過敏,過敏癥狀,背景介紹,誘發(fā)過敏反應的抗原稱為過敏原。 吸入式過敏原：如花粉、柳絮、粉塵、螨蟲、動物皮屑、油煙、油漆、汽車尾氣、煤氣、香煙等。 食入式過敏原：如牛奶、雞蛋、魚蝦、牛羊肉、海鮮、異體蛋白、酒精、毒品、抗菌素、消炎藥、香油、香精、蔥、姜、大蒜以及一些蔬菜等。 接觸式過敏原：如冷空氣、熱空氣、紫外線、輻射、化妝品、洗發(fā)水、洗潔精、染發(fā)劑、肥皂、化纖用品、塑料、金屬飾品(手表、項鏈、戒指、耳環(huán))、細菌、霉菌、病

7、毒、寄生蟲等。 注射式過敏原：如青霉素、鏈霉素、異種血清等。 自身組織抗原：精神緊張、工作壓力、受微生物感染、電離輻射、燒傷,過敏原,過敏性疾病的治療,神經(jīng)遞質存在于肥大細胞中，受到外界刺激時，向細胞間液中釋放組胺分布于肺、胃腸道和皮膚當變態(tài)反應或理化刺激時釋放組胺、肝素、蛋白水解酶、5-HT等，引起變態(tài)反應性或過敏性反應由于組胺與受體作用而產(chǎn)生的生理反應,第三節(jié)　組胺H1受體拮抗劑,組胺酸,組胺,H1-受體：存在于支氣管、

8、胃腸道平滑肌及其他多種組織 影響腸道、子宮、支氣管等平滑肌收縮， 毛細管壁舒張，血管壁滲透壓增加，產(chǎn)生水腫和癢感H2-受體：存在于胃及十二指腸細胞膜 促使胃酸增加，潰瘍形成H3-受體：存在于腦神經(jīng)細胞及肥大細胞上 作用機制尚未完全確定,組胺與受體作用可產(chǎn)生不同效應,H1-受

9、體拮抗劑： 用于治療變態(tài)反應性疾病如過敏性哮喘，鼻炎 和蕁麻疹以及暈動癥如暈車、船等H2-受體拮抗劑： 用于胃潰瘍的治療，在消化系統(tǒng)藥物中介紹,抗組胺藥分為,,經(jīng)典的抗組胺藥物（第一代）：脂溶性很高，通過血腦屏障進入中，產(chǎn)生中樞抑制的副作用對H1受體的針對性不強，出現(xiàn)了抗其他神經(jīng)遞質的副作用,非鎮(zhèn)靜的H1受體拮抗劑（第二代）：中樞抑制作用很小或沒有,H1-受體拮抗劑,臨床應用 皮膚、粘膜過

10、敏性疾病如過敏性鼻炎、過敏性皮膚病、過敏性結膜炎、急慢性蕁麻疹、過敏性哮喘等的治療。,H1受體拮抗劑的分類,,1.乙二胺類H1受體拮抗劑,結構式：Ar可為苯基、對位取代苯基或噻吩基 Ar’常為苯基或2-吡啶基 R及R’常為甲基，也可環(huán)合成雜環(huán),,抗組胺作用弱于其他結構類型，并具有中等程度的中樞鎮(zhèn)靜作用，還可引起胃腸道功能紊亂，局部外用可引起皮膚過敏,,,,,,曲吡那敏,安他唑啉,1.乙二胺類H1受體拮

11、抗劑,2.氨基醚類H1受體拮抗劑,用Ar（Ar’）CHO-代替乙二胺類的ArCH2（Ar’）N-部分就成為氨基醚類,,特點：第一代氨基醚類H1受體拮抗劑有明顯的中樞鎮(zhèn)靜作用和抗膽堿作用，常見嗜睡、頭暈、口干等不良反應，但胃腸道反應的發(fā)生率較低。部分藥物在常用量時就可治療失眠,,鹽酸苯海拉明Diphenhydramine Hydrochloride,N,N-二甲基-2-（二苯基甲氧基）乙胺鹽酸鹽,化學名：,又名：苯那君,,易被氧化變色

12、,水溶性小，分散在水層，白色乳濁,鑒別：,,遇硫酸初顯黃色，繼而變橙紅色，加水稀釋后呈白色乳濁液,本品水溶液，滴加硝酸銀試液，即生成白色凝乳狀沉淀,叔胺結構，有類似生物堿的顏色反應和沉淀反應,性 質,鎮(zhèn)靜、止吐、防暈作用主要用于治療過敏性疾病，也常用于乘車、乘船引起的惡心、嘔吐、頭暈,茶苯海明,應 用,,,,,司他斯汀,非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥，屬于第二代抗組胺藥物,氯馬斯汀,其他藥物,3.丙胺類H1受體拮抗劑,乙二胺類中的ArCH2（Ar

13、’）N-被Ar（Ar’）CH-置換，或將氨基醚類中的-O-去掉，就成為丙胺類抗組胺藥,,作用特點：抗組胺作用較強而中樞鎮(zhèn)靜作用較弱，產(chǎn)生嗜睡現(xiàn)象較輕。,,馬來酸氯苯那敏Chlorphenamine Maleate,因含有一個手性中心，存在一對光學異構體。其S-構型的右旋體的活性比消旋體約強二倍，急性毒性也較小。R-構型的左旋體的活性僅為消旋體的1/90。 撲爾敏為消旋體,,*,又名：撲爾敏,使其具有相當?shù)挠H水性而難以進入中樞神經(jīng)

14、系統(tǒng),阿伐斯汀,,E型（反式）異構體的活性大大高于Z型（順式）體,臨床：用于過敏性鼻炎、花粉病、蕁麻疹、皮膚劃痕癥等,烯丙酸基,,4.三環(huán)類H1受體拮抗劑,分子中的兩個芳環(huán)的鄰位相互連結，構成三環(huán)類H1受體拮抗劑,,,中樞鎮(zhèn)靜作用低,氯雷他定,鹽酸賽庚啶,5.哌嗪類 H1受體拮抗劑,用Ar（Ar ’）CHN-代替乙二胺類的ArCH2（Ar’）N-，并將兩個氮原子組成一個哌嗪環(huán)，就構成了哌嗪類抗組胺藥,,有的具有鈣離子通道阻斷作用,,特點

15、,有的有平喘效果,有的具有抗暈動作用,除抗組胺H1-受體作用外,,鹽酸西替利嗪 Cetirizine Hydrochloride,由于－COOH易離子化，不易透過血腦屏障，進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的量極少，屬于非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥服藥后，很快和很好地被吸收，作用時間長,,作用特點,,,,,,其他藥物,美克洛嗪,桂利嗪,氟桂利嗪,6.哌啶類H1受體拮抗劑,非鎮(zhèn)靜性H1受體拮抗劑的主要類型,（息斯敏）,,,,基本結構,組胺H1受體拮抗劑的結構特點,

16、過敏的發(fā)生機制和抗過敏示意圖,拓展鏈接,抗組胺藥構效關系,Ar1和Ar2為苯環(huán)或芳雜環(huán)，芳雜環(huán)上可以有甲基或鹵原子取 代．兩個芳雜環(huán)也可以再次通過一個硫原子或兩個碳原子鍵合后,成為三環(huán)類抗過敏藥物．X＝N(乙二胺類)、O(氨基醚類)、或 C(丙胺類)n通常為2，芳環(huán)與叔氮原子距離為0.5～0.6 nm 兩個芳雜環(huán)不共平面時才具有較大活性。大多數(shù)H1受體拮抗劑具有旋光和幾何異構體。不同異構體之間的活性和毒副作用都有差異：手性中心

17、近芳環(huán)端：右旋體活性高手性中心近氨基端：差別不大幾何異構體：反式（E）活性比順式（Z）大,2005年6月28日,世界變態(tài)反應組織（WAO）聯(lián)合各國變態(tài)反應機構共同發(fā)起了對抗過敏性疾病的全球倡議,將每年的7月8日定為世界過敏性疾病日，旨在通過增強全民對過敏性疾病的認識,共同來預防過敏反應如過敏性哮喘。,世界過敏日,組胺H1受體拮抗劑,馬來酸氯苯那敏結構特點、旋光異構體、應用,,鹽酸西替利嗪、氯雷他定結構特點、應用,非鎮(zhèn)靜性H

18、1受體拮抗劑,苯海拉明、賽庚啶、酮替芬結構特點、應用,概述：發(fā)展、結構類型、構效關系、作用特點,經(jīng)典的H1受體拮抗劑,學習小結,麻醉藥分為全身麻醉藥和局部麻醉藥全身麻醉藥作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而使意識、感覺特別是痛覺消失和骨骼肌松弛局部麻醉藥作用于神經(jīng)末梢或神經(jīng)干，可逆性地阻斷感覺神經(jīng)沖動的傳導，在意識清醒的條件下 引起局部組織暫時痛覺消失，以便順利地 進行外科手術,第四節(jié) 局部

19、麻醉藥,1860年從古柯樹葉中提取到一種生物堿，命名為可卡因（Cocaine），1884年作為局麻藥應用。可卡因有興奮中樞的作用，已成為國際上毒品之一,一、發(fā)展,—成癮性—致變態(tài)反應性—組織刺激性—水溶液不穩(wěn)定,,,,,苯甲酸酯在Cocaine的局部麻醉作用中的重要性,1890年證實苯佐卡因具有局部麻醉作用,,,1904年開發(fā)出了普魯卡因,酯類局部麻醉藥：鹽酸普魯卡因 酰胺類局部麻醉藥：鹽酸利多卡因氨基酮類局部麻醉藥：鹽酸達克

20、羅寧氨基醚類局部麻醉藥氨基甲酸酯類局部麻醉藥脒類局部麻醉藥,局部麻醉藥作用機理,降低神經(jīng)細胞興奮性 阻斷鈉離子傳導發(fā)揮作用,局麻藥分類,二、苯甲酸酯類局麻藥,化學名：4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯鹽酸鹽,鹽酸普魯卡因 Procaine Hydrochloride,至今仍為廣泛使用的局部麻醉藥-具有良好的局部麻醉作用，毒性低，無成癮性-用于浸潤麻醉、阻滯麻醉、腰麻、硬膜外麻醉和局部封閉療法,,芳香酸,,,,,結構特點,氧

21、化,,β－二乙氨基乙醇,,酯化,脫水,,對硝基苯甲酸２－二乙氨基乙酯,還原,成鹽,,Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ,,合成,,,鹽酸普魯卡因,性質,水解性,還原性,鑒別反應,堿性,,,,,,,,,,在稀鹽酸中與亞硝酸鈉生成重氮鹽，加堿性β-萘酚試液，生成 猩紅色偶氮顏料,鑒別,芳香第一胺類反應,重氮化偶合反應,,還原性：芳伯氨基的氧化是其變色的原因 影響因素： pH：酸性溶液中較穩(wěn)定，堿性溶液中較易氧化 溫度：溫度高，氧化加快

22、其他：紫外光、空氣中的氧、重金屬離子均可 加速其氧化變色,,水解后失效 酯類局部麻醉作用持續(xù)時間短,中和,,,,,水解,,酸化,酯的水解性,酸、堿和體內酯酶均能促使水解,結構改造,其他苯甲酸酯類藥物,利多卡因，1943年首次合成，比普魯卡因強2～9倍，維持時間延長一倍，毒性也相應增大；具有抗心律失常作用,氨基和羰基位置互換,三、酰胺類局麻藥,,酰胺鍵代替酯鍵,,,用作局部麻醉藥靜脈注射用于治療室性心動過速和頻發(fā)室性

23、早搏，是治療室性心律失常和強心苷中毒引起的心律失常的首選藥物還可用于頑固性癲癇、功能性眩暈癥以及各種疼痛的治療,鹽酸利多卡因 Lidocaine Hydrochloride,利多卡因,,,,,,鄰位的兩個甲基起空間位阻作用,比普魯卡因作用強、維持時間長和毒性大,? ?,鹽酸達克羅寧，刺激大，僅作表面麻醉藥,以電子等排體CH2代替O,四、氨基酮類局麻藥,氨基酮類,,,,普莫卡因,奎尼卡因,五、氨基醚類局麻藥,六、氨基甲酸酯類局麻藥,七、

24、脒類局麻藥,卡比佐卡因,非那卡因,局部麻醉藥的構效關系,親脂性部分,中間部分,親水部分,,,可為芳烴、芳雜環(huán)，以苯環(huán)作用較強,,苯環(huán)上鄰對位給電子取代基如氨基、烷氧基有利于增加活性；而吸電基會使活性下降,,多數(shù)為叔胺，仲胺的刺激性較大，N原子上的取代基C總和3-5最好，也可以是脂環(huán)胺，哌啶最好,,在苯環(huán)和羰基之間插入-CH2-，-O-，破壞了共軛體系，活性下降插入-CH=CH-，則保持活性,,通常以n = 2-3碳原子為

25、最好,,決定藥物穩(wěn)定性，影響作用時間作用時間：-CH2CO-＞-CONH-＞-COS-＞-COO-作用強度： -COS-＞-COO-> -CH2CO-> -CONH-,,局麻藥的作用機制,局麻藥降低神經(jīng)細胞興奮性，但不影響靜息電位目前大多數(shù)研究者傾向于認為局麻藥是通過與鈉離子通道的某個(些)位點結合而阻斷鈉離子傳導來發(fā)揮作用的。但這個(些) 結合位點的精確定位，以及為何所有的局麻藥都作用于共同的位點，有待更深入的

26、研究。,拓展鏈接,局麻藥發(fā)現(xiàn)及其發(fā)展,古柯樹葉1532,可卡因1860,臨床1884,,,結構優(yōu)化,,,,水解,,,莨菪烷雙環(huán)結構不是必需基團,苯佐卡因局麻作用1890,Procaine1904,,成癮性、致變態(tài)反應性組織刺激性、水溶液不穩(wěn)定、價格高昂、來源有限,,概述及分類　　全身麻醉藥簡稱全麻藥，是一類能抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的藥物，使意識、感覺和反射暫時消失，骨骼肌松弛，主要用于外科手術前麻醉?！　∪砺樽硭幐鶕?jù)給藥

27、途徑可分為吸入麻醉藥和靜脈麻醉藥。主要品種　　安氟醚、咪達唑侖、異氟烷、丙泊酚、氟烷、氯胺酮作用特點　　 全身麻醉的麻醉范圍廣，一般適用于大型手術，但其不良反應及危險性較大作用機制　　全身麻醉藥被吸收后，作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，使機體功能受到廣泛抑制，引起意識、感覺和反射消失及骨骼肌松弛。,全麻藥,適應癥　　全身麻醉藥用于大型手術或不能用局部麻醉藥的患者。副作用　　全身麻醉藥的副作用包括肌肉不自主運動、嗝逆、咳嗽、支氣管痙

28、攣、喉痙攣、低血壓、心律紊亂、呼吸抑制及術后惡心、嘔吐等。惡性高熱偶見報道，往往和使用鹵、烴類麻醉藥有關，發(fā)病多在使用琥珀膽堿后。這些問題應引起麻醉醫(yī)師及其他可能使用麻醉藥物人員的注意。,局部麻醉藥,發(fā)展：結構類型,鹽酸普魯卡因名稱、合成、理化性質、應用特點,構效關系：親脂部分、中間鏈接部分、親水部分,,芳酸酯類、酰胺類、氨基酮類、氨基醚類、氨基甲酸酯類、瞇類,利多卡因：名稱、穩(wěn)定性、應用特點達克羅寧：結構特點、應用,典型藥物

29、,學習小結,,影響腎上腺素能系統(tǒng)藥物,局部麻醉藥,組胺H1受體拮抗劑,影響膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)藥物,外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物,,學以致用,一、單項選擇,1．馬來酸氯苯那敏又名為 A. 苯那君 B. 撲爾敏 C. 非那根 D. 息斯敏 2.下列具有明顯中樞鎮(zhèn)靜作用的是 A. 氯苯那敏 B. 氯馬斯汀 C. 阿伐斯汀 D. 氯雷他定3 . 利多卡因比普魯卡因作用時間長的主要原因是 A. 酰胺鍵比酯鍵不易水解

30、 B. 普魯卡因有酯基 C. 利多卡因有酰胺結構 D. 利多卡因的中間部分較普魯卡因短4 ．化學結構如下的藥物為  A．鹽酸普魯卡因  B．鹽酸布比卡因 C．鹽酸丁卡因  D．鹽酸氯普魯卡因,,二、多項選擇,1.局麻藥的結構類型有 A.苯甲酸酯類 B.酰胺類 C.氨基醚類 D.巴比妥類 E.氨基酮類2.苯甲酸

31、酯類局部麻醉藥的基本結構的主要組成部份是 A.親脂部分 B.親水部分 C.中間連接部分 D.6元雜環(huán)部分 E.凸起部分 3.屬于苯甲酸酯類局麻藥的有 A.普魯卡因 B.丁卡因 C.二甲卡因 D.利多卡因 E.苯佐卡因4.關于普魯卡因敘述正確的是 A.芳酸酯類局麻藥 B.酰胺類局麻藥 C

32、.具全麻作用 D.能發(fā)生重氮化偶合反應 E.能與AuCl3反應生成沉淀,學以致用,5.屬于局部麻醉藥的有 A.鹽酸普魯卡因 B.羥丁酸鈉 C.鹽酸利多卡因 D.鹽酸氯胺酮 E.鹽酸丁卡因6.組胺H1受體拮抗劑的結構類型有 A.乙二胺類 B.丙胺類 C.氨基醚類 D.三環(huán)類 E.哌啶類7.關于馬來酸氯苯那敏敘述正確的

33、是 A.能使高錳酸鉀的紅色褪去 B.丙胺類H1受體拮抗劑 C.氨基醚類H1受體拮抗劑 D.有一個手性碳原子，但藥用外消旋體 E.有鎮(zhèn)靜作用,二、多項選擇,學以致用,三、簡答題,1.第一代H1受體拮抗劑有哪些不良反應，舉例說明是如何克服的。 2.如何提高芳酸酯類局麻藥的穩(wěn)定性和作用時間？3.鹽酸普魯卡因和鹽酸利多卡因用什么方法進行含量測定？4．由對硝基甲苯及適當?shù)脑虾?/p>

34、成普魯卡因，并由結構分析鹽酸普魯 卡因的化學穩(wěn)定性5．從結構分析，利多卡因比普魯卡因作用時間長、作用強的原因6．王某，40歲，是一位卡車司機，由于花粉過敏，來藥店買藥，為了 不影響他的工作，作為藥劑師的你，給他推薦下列哪種藥物， 并說明理由。 氯苯那敏 賽庚啶 氯雷他定 苯海拉明,學以致用,學以致用,四、案例分析,1 .王某，40歲，是一位卡車司機，由于花粉過敏，來藥店買藥，為了不影響