流腦及其免疫預(yù)防

1、流行性腦脊髓膜炎與免疫預(yù)防,衛(wèi)生部免疫規(guī)劃專家咨詢委員會委員刁連東主任醫(yī)師,概述疫苗時代的流行病學(xué)特點我國及世界各國流腦疫苗的免疫程序為什么要用A、C、Y、W135群腦膜炎球菌多糖疫苗替代A、C腦膜炎球菌多糖疫苗在實施中的幾個具體問題,主要內(nèi)容,概述疫苗時代的流行病學(xué)特點我國及世界各國流腦疫苗的免疫程序為什么要用A、C、Y、W135群腦膜炎球菌多糖疫苗替代A、C腦膜炎球菌多糖疫苗在實施中的幾個具體問題,主要內(nèi)容,概

2、 述,流腦是由腦膜炎奈瑟氏雙球菌引起的一種急性呼吸道傳染病。國外在公元前1世紀已有記載,16世紀在歐美均有流行。1805年，首次描述在瑞士日內(nèi)瓦發(fā)生一次流行。1887年，證實腦膜炎奈瑟菌是流腦的病原體。19世紀末，各大洲均有流腦流行的報道， 1918年后陸續(xù)發(fā)生過數(shù)次大小不同的流行，波及許多國家。在第一次和第二次世界大戰(zhàn)期間引起廣泛流行。本病的發(fā)病率和病死率很高，故一直為人們所關(guān)注。 從發(fā)現(xiàn)到現(xiàn)在已經(jīng)有100多年的歷史

3、，但至今仍然未得到徹底的控制，非洲腦膜炎地帶以及亞洲的印度等國家和地區(qū)時有暴發(fā)流行發(fā)生，每年仍有30多個國家和地區(qū)受到嚴重威脅。,概述,腦脊髓膜：由3層膜組成，保護腦和脊髓軟腦膜蛛網(wǎng)膜硬腦膜腦脊髓膜炎: 軟腦膜和蛛網(wǎng)膜的炎癥，腦脊液呈化膿性改變。,腦膜炎奈瑟氏菌,腦膜炎奈瑟氏菌（Neisseria meningitidis，Nm）1887年在維也納6個急性患者腦脊液分離到腦膜炎奈瑟氏菌革蘭氏陰性菌，根據(jù)莢膜多糖的特異性將腦

4、膜炎奈瑟氏菌分成13個血清群：A、B、C、D、29E 、H、I、K、L、W135、X、Y和Z群。國際上95%以上的病例是由A、B、C、W135和Y血清群引起我國95%以上的病例是由A、B和C血清群菌種引起,腦膜炎奈瑟氏菌,腦膜炎球菌表面的主要組成部分細胞膜細胞膜周圍的外膜脂類外膜蛋白（OMPs）脂多糖（LPS）外膜上結(jié)合的多糖莢膜菌毛和表面表達的蛋白,膜間隙,細胞內(nèi)膜,細胞外膜,脂多糖,菌毛,莢膜,外膜蛋白,類脂,腦膜

5、炎奈瑟氏菌,任何細菌都有可能導(dǎo)致腦膜炎，但最常見的是肺炎雙球菌、腦膜炎雙球菌、b型流感嗜血桿菌。其他的細菌性腦膜炎還包括：結(jié)核桿菌、大腸桿菌、B組鏈球菌。腦膜炎雙球菌是唯一可引起流行的細菌,其他25%,Hib34%,流腦14%,肺炎鏈球菌23%,沙門氏菌4%,亞洲地區(qū)細菌性腦膜炎病原學(xué)分布,呼 吸 毒力 消滅病原菌 鼻咽部 帶菌

6、 免疫力 上呼吸道炎癥 侵入血行化 腦 中樞 敗血癥 微循環(huán)障礙 內(nèi)毒素

7、 遷徙性病灶 爆發(fā)型（心內(nèi)膜炎、肺炎、 關(guān)節(jié)炎) （休克型、腦型、混合型）,,,,,,,,,,發(fā)病機理,細菌穿過血腦屏障,血腦屏障內(nèi)皮,腦脊液,蛛網(wǎng)膜下腔,流腦菌侵襲人體分為三個階段：在咽部或鼻咽部最初感染；細菌進入血流，并發(fā)生菌血癥；在發(fā)生菌血癥的同時細菌轉(zhuǎn)移至皮膚、眼睛、關(guān)節(jié)、心臟、腎上腺或腦膜，產(chǎn)生各種病變。90%的病例可以同時發(fā)展為腦膜炎，大約半數(shù)病例伴有皮膚損傷（瘀斑或紫癜）。

8、紫癜往往顯示中性粒細胞高度浸潤。其基本病理特征是一種彌漫性血管損害和靜脈內(nèi)凝血。,流腦的傳播,細菌通過人與人之間飛沫或呼吸道分泌物傳播密切和長時間的接觸（例如：接吻、噴嚏、對某人咳 嗽、住在同一所公寓或宿舍，尤其是軍隊的新兵和剛?cè)?學(xué)的學(xué)生，共同使用生活用品等）流腦菌僅侵犯人，無動物宿主該細菌可在咽喉部正常攜帶，會突破人體的免疫屏障進入血液和大腦，具體的機制現(xiàn)在還不清楚。正常人群的攜帶率大約為10%-25%，在流行季節(jié)攜帶率

9、可能更高一些,臨床表現(xiàn),潛伏期 2～10天（平均為4天），從鼻咽部感染到血行播散需1～7天，病后帶菌者約為10%～20%，排菌時間數(shù)周至2年。人群攜帶率和流腦發(fā)病率之間的關(guān)系并不密切。在流腦流行時，相應(yīng)菌群攜帶率通常會升高，鼻咽部 攜帶狀況的監(jiān)測只能作為公共衛(wèi)生的一項參考。 抗生素治療24h后，抑制細菌生長，不具有傳染性，但是不能清除口鼻腔帶菌狀態(tài),臨床表現(xiàn),病情復(fù)雜，輕重不一，可分為普通型和暴發(fā)型：普通型：約占病例的90%，

10、分4期，前驅(qū)期 20%～30%病例鼻咽充血分泌增多，咽痛低熱。敗血癥期 高熱（39～40℃）伴有嘔吐、頭痛、全身不適，70%的人的病人皮膚有粘膜瘀點或瘀斑。、腦膜炎期 主要表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，劇烈頭痛、頻繁嘔吐、煩躁不安、頸項強直，可出現(xiàn)呼吸或循環(huán)衰竭或其他并發(fā)癥?；謴?fù)期 經(jīng)治療皮疹消退，體溫正常，神經(jīng)系統(tǒng)體征消失，精神食欲恢復(fù)。,暴發(fā)型 多見于兒童，起病急，病情兇險，如不及時搶救，常在24小時內(nèi)危及生命。按其特點可分為

11、敗血癥休克型，腦膜炎型和混合型，病死率可達40%～60%。,DIC患者有嚴重的皮膚出血。,壞死性紫癜 炎性血管內(nèi) 血栓形成 皮膚深部潰瘍,并發(fā)癥,皮膚潰瘍，疤痕組織中可形成疤痕疙瘩。,無法確定的預(yù)后10%～20%的治愈患者遭受永久性后遺癥的折磨，隨后可能發(fā)生嚴重的后遺癥（如神經(jīng)系統(tǒng)異常、體力喪失或癱瘓）,第6顱神經(jīng)受損，引起斜視。感染擴展到內(nèi)耳可造成部分或完全耳聾。,引起虹膜脈絡(luò)膜炎，可進展為全眼球炎，并有導(dǎo)致永久失明的危險

12、。,人群免疫力,易感人群受到腦膜炎球菌感染后，60%～70%成為帶菌者。流腦的免疫以體液免疫為主，人體的自然感染（患病、隱性感染）后，對同群流腦具有一定的抵抗力。隨著年齡的增長，感染患病危險性也逐漸下降。對于一個人群來說，群體性免疫力的減弱是引起暴發(fā)的必要條件。大量的菌群攜帶者的存在，群體性的免疫力的提高對于限制腦膜炎球菌的傳播、遏制流行都有一定意義。,社會經(jīng)濟因素和人口因素,旅游和人口的流動可以使流腦菌株從一個地區(qū)播散到其他地區(qū)

13、，易感人群的增加是暴發(fā)的重要的因素。軍隊中經(jīng)常暴發(fā)，尤其發(fā)生于新入伍的新兵，發(fā)病率通常高于一般人群4～10倍。,,大量的人群的流動，1987年的麥加朝拜，在沙特阿拉伯國家的人群中引起朝圣者中的大的流行。在許多國家，朝拜者歸來后，在他們周圍引起腦膜炎疾病發(fā)生，如蘇丹在1989年，由于朝拜者帶回 的A群菌株引起大的流行。我國現(xiàn)在民工的進城務(wù)工， 引起人員的大流動，易感 人群的增加極易造成流腦 的暴發(fā)流行。,,概述疫苗時代的

14、流行病學(xué)特點我國及世界各國流腦疫苗的免疫程序為什么要用A、C、Y、W135群腦膜炎球菌多糖疫苗替代A、C腦膜炎球菌多糖疫苗在實施中的幾個具體問題,主要內(nèi)容,流腦流行史,發(fā)現(xiàn)并確認已超過100多年，目前仍是一種常見的傳染病，病死率高。WHO估計，每年在全球?qū)е?0萬人發(fā)病，約有5～10萬人死亡非洲一些國家1988～1997年共發(fā)生70.4萬例，死亡10萬人；1996年發(fā)病約25萬例，死亡2.5萬例。歐洲1999～2000年度報

15、告8 279例，發(fā)病率為1.8/10萬，病死率為7.0%；美國1999～2000年報告2 272例，發(fā)病率為0.8/10萬，病死率為5.9%。,,60年代和 80年代兩次引起世界性大流行。1981年從我國開始沿朝圣路線蔓延至印度和麥加,又傳至歐洲和非洲,流腦的流行,1970年后流行情況,主要影響非洲流行帶國家。已成為全球范圍的衛(wèi)生問題。,腦膜炎球菌病的主要流行特征,流行性腦脊髓膜炎在世界大部分地區(qū)呈散發(fā)狀態(tài)，在不同人群和國家顯示不同的

16、腦膜炎球菌感染風險,,,非洲腦膜炎帶,,由東部的埃塞俄比亞到西部的塞內(nèi)加爾，主要包括18個國家。人口3億每8-10年出現(xiàn)一次大流行，1970-1992年共發(fā)病80萬例,非洲流腦流行帶,1909年發(fā)現(xiàn)非洲流行帶由東部的埃塞俄比亞到西部的塞內(nèi)加爾主要包括18個國家年降水量300mm到1100mm發(fā)病有明顯季節(jié)性：冬春為發(fā)病高峰季節(jié)每8-10年出現(xiàn)一次大流行1970-1992年共發(fā)病80萬例,1970年-2001年流行性腦脊髓膜

17、炎疫情,Source: Tikhomirov E. Meningococcal disease: public health burden and control. World Health Stat Q 1997;50(3-4): 170-7Updapted from WHO/CSR Disease outbreaks reports for 1997-2001 period,2003-2007年全球主要的流腦暴發(fā)情況,Adapte

18、d from Granoff DM, Feavers IM, Borrow R. Meningococcal vaccines. In: Plotkin SA, Orenstein WA, editors. Vaccines. 4th ed. Philadelphia: Saunders; 2004: 959-87,全球血清型分布情況,,* Provisional data(N is total serogrouped strains

19、. Other includes other serogroups and non groupable strains)Muros-Le Rouzic E, et al. 96th Annual Conference of the Canadian Public Health Association, September 18-21, 2005, Ottawa, ON, Canada. Abstract p37.,21世紀初全球腦膜

20、炎球菌血清型分布,流腦在美國,每年估計1400～2800病例，發(fā)病率0.5～1.1/10萬，病死率10%～14%，11%～19%有后遺癥（聽力損害，神經(jīng)功能缺陷）嬰兒發(fā)病率最高（9.2/10萬）,11～19歲發(fā)病高于一般人群（1.2/10萬）,62%的病例大于10歲98%的病例為散發(fā)，B、C、Y為主，各占1/3左右過去Y比例很低（1989：2%，2002：37%）年齡不同，血清型亦有差別 嬰兒：B型占50%以上 大于10歲人

21、群：C，Y，W-135占75%以上,我國流行概況,我國是流腦高發(fā)國家之一，疫苗使用前曾于1938年、1949年、1959年、1967年、1977年發(fā)生5次大流行,平均10年左右流行一次1967年發(fā)病率達403/10萬，大串聯(lián)，人員流動頻繁等因素華中、華南歷次發(fā)病均高于東北和華北疫苗使用后，全國發(fā)病率趨勢A群流腦疫苗廣泛使用后，發(fā)病率大幅度下降1990年起＜1/10萬；2000年起＜0.2/10萬近20年，未再出現(xiàn)全國范圍暴

22、發(fā)流行,1950-2007年全國流腦報告發(fā)病率、死亡率及病死率,,A群開始接種、廣泛接種,A+C群批準、接種,,,,流腦病死率高,,,流腦病死率高,若不治療，大多數(shù)流腦和/或敗血癥病例會死亡。工業(yè)化國家流腦病死率為5%～10%；非洲病死率接近10%。暴發(fā)性敗血癥病死率可＞15%～20%。2008年全國報告1018例，死亡107例，病死率10.5%山東省2006/2007年病死率17.65%,疫苗時代的流行特征-1,流腦流行周期不明顯

23、疫苗使用前，每8-10年出現(xiàn)一次流行，廣泛使用疫苗后，流行周期不明顯。我國自20世紀中期以來，發(fā)病一直處于較低水平，未出現(xiàn)明顯的周期性。 流腦發(fā)病年齡后移，以中小學(xué)生發(fā)病為主疫苗使用前，6月-2歲嬰兒發(fā)病率較高。疫苗使用后，＜1歲兒童發(fā)病率最高, 13歲-18歲人群發(fā)病率較高。＜15歲病例占65%-75%。2005年安徽省報告病例中，學(xué)生占總發(fā)病數(shù)的77%部分地區(qū)，民工等職業(yè)人群發(fā)病率較高。,2005－2007流行年度流

24、腦報告發(fā)病率年齡別分布,,,,流腦局部暴發(fā)不斷出現(xiàn)我國廣西來賓縣由C群Nm引起的暴發(fā)。四川、遼寧、河北、江西和浙江等省先后發(fā)生流腦暴發(fā)流行季節(jié)高峰依然存在盡管疫苗廣泛使用，流腦流行高峰季節(jié)依然存在,疫苗時代的流行特征-2,流行菌群變遷美國20世紀50年代前主要為A群病例，目前占1%左右，而Y、B、C群病例各占1/3。非洲一直以A群流行為主，20世紀70年代腦膜炎流行帶相繼報告了C群流行，80年代出現(xiàn)W135和X群的流行。巴

25、西1972～1994年以C群流行為主，隨后變遷為A群。歐洲原以C群為主，目前僅占30%，B群占60%以上。,疫苗時代的流行特征-3,疫苗時代的流行特征-4,流行菌群變遷我國以往以A群為流行菌群，B、C、Y、W135群有散發(fā)病例報告。近20年來，有B群、C群等腦膜炎奈瑟氏菌檢出增多的現(xiàn)象，并出現(xiàn)C群流腦的暴發(fā)流行。2002年1月13日～3月6日在廣西來賓縣良糖鄉(xiāng)發(fā)生C群的流行，共發(fā)病15例，3例死亡；全鄉(xiāng)罹患率4000∕10萬，病

26、死率21.4％。,我國流腦流行菌群檢出率的變遷,,我國流腦病例檢測出菌群分布情況,1980年前流腦病例檢測出菌群分布,1980-1999年流腦病例檢測出菌群分布,2000年以后流腦病例檢測出菌群分布,建國后所有流腦病例檢測出菌群分布,流腦病例病原學(xué)監(jiān)測情況,2006/2007年度各省結(jié)果（20個省，310例病例,分離到92株Nm）分離A群Nm(39.1%): 15個省北京、天津、河北、山西、遼寧、吉林、上海、浙江、山東、廣東、廣西、

27、重慶、貴州、青海、寧夏分離C群Nm(49.8%): 12個省北京、天津、上海、江蘇、浙江、安徽、福建、江西、山東、廣東、廣西、貴州分離B群Nm(5.4%): 3個省上海、浙江、福建,各省送檢流腦病例分離Nm菌株情況,2002年以來病例中分離到C群Nm省,疫苗時代的流行特征-5,耐藥的Nm菌株增多1963年首次報道了耐磺胺的腦膜炎菌株。 1994年中國預(yù)防醫(yī)學(xué)科學(xué)院對1966?1993年國內(nèi)分離的218株?、B、C群菌株進行

28、對青霉素的耐藥調(diào)查，108株A群有2株耐藥，101株B群有6株耐藥，C群中分離出1株耐藥。1998-1999年歐洲檢測對青霉素、利福平和磺胺藥物耐藥的菌株分別為0.8%、0.2%和48.3%，其中在羅馬尼亞和西班牙80%的菌株耐磺胺藥。,疫苗時代的流行特征-5,我國監(jiān)測的結(jié)果顯示對磺胺藥物耐藥的菌株較多，29.8%的菌株對磺胺甲基異噁唑耐藥，其次是對乙酰螺旋霉素耐藥的菌株占22.9%。未發(fā)現(xiàn)對氯霉素耐藥的菌株，對青霉素耐藥的菌株也少

29、見。,2004～2005我國流行季節(jié)流腦菌株耐藥性,2005-2007年流腦Nm菌耐藥監(jiān)測結(jié)果,國家實驗室檢測結(jié)果對復(fù)方新諾明完全耐藥對環(huán)丙沙星、左氧氟沙星等藥物具不同程度耐藥。尚未發(fā)現(xiàn)耐氨芐西林、美洛培南、頭孢曲松、頭孢噻肟、氯霉素、阿奇霉素、利福平的流腦Nm菌株,,20世紀抗生素的出現(xiàn)使感染性疾病病死率降至4/10萬，人類平均壽命延長15年以上；在抗菌藥物治愈并挽救了許多患者生命的同時，也出現(xiàn)了由于抗菌藥物不合理應(yīng)用導(dǎo)致的不

30、良后果。,抗生素的治療作用和局限性,細菌性疾病耐藥已迅速發(fā)展為全球問題,1967 1970 1978 1980 1991,耐藥肺炎鏈球菌全球傳播,首個耐青霉素肺炎鏈球菌（ PRSP）,首個多重耐藥肺炎鏈球菌（MDR）,,,,,1950,細菌學(xué)治愈: 97% 臨床治愈臨床感染的癥狀與體癥迅速消退防止耐藥菌的傳播,細菌學(xué)清除,規(guī)范的抗生素治療,,,,,,,,規(guī)范的抗生素治療的結(jié)果,,,,,,,,,敏感菌耐藥菌,,

31、,Dagan et al. Pediatr Infect Dis J 1998;17:776–782,不規(guī)范的抗生素治療的結(jié)果,不規(guī)范的抗生素治療,,,,,,,,,,,,,,,,耐藥菌持續(xù)存在并繁殖,細菌學(xué)治療失?。?3% 臨床治愈臨床的癥狀與體癥消退緩慢臨床治療失敗的危險性增加臨床并發(fā)癥的危險耐藥菌的產(chǎn)生,耐藥菌的傳播,,,,,抗菌素的治療作用和局限性,抗生素占藥品總量35%，頭孢菌素占抗生素總量40%抗生素使用主要人群是

32、15歲以下兒童和65歲以上老人Wise估計（Brit Med J, 1998, 317:609）人類使用抗生素產(chǎn)量一半，80%用于社區(qū)，大部分用于呼吸道感染，不合理使用率20~50%動物使用抗生素產(chǎn)量的另一半，80%為預(yù)防性使用和促生長使用，不合理率40~80%{獸用抗生素作為抗微生物生長促進劑（antimicrobial growth promoter，AGP）亞治療劑量抗生素添加入飼料中，可提高動物生長率2%，飼料利用率4%，

33、但這極易誘導(dǎo)和選擇耐藥耐藥菌產(chǎn)生，造成人畜間交叉耐藥}我國人用抗生素和動物使用抗生素重疊,抗菌素不合理使用的現(xiàn)狀,疫苗時代的流行特征-6,健康人群C群免疫水平低山東和四川健康人群抗體調(diào)查發(fā)現(xiàn)，C群抗體陽性率較低山東省檢測638份健康人群血清標本，A群陽性率81.98%，GMT17.52；C群陽性率7.89%，GMT1.21%,四川省健康人群血清流腦A、C群抗體測定結(jié)果比較,2007年健康人群流腦抗體水平監(jiān)測結(jié)果,9個省上報結(jié)果流腦

34、抗體保護率: A群與C群差別明顯，A群顯著高于C群（χ2=1282.67，P＜0.0001）。 9省A群流腦抗體保護率均高于C群。,流腦疾病負擔,2008年流腦病死率＞10％，死亡數(shù)排在全國甲、乙類傳染病死因順位第9位，病死率順位第5位。流腦易引起突發(fā)公共衛(wèi)生事件，并多發(fā)生在學(xué)校等集體單位，2007年共發(fā)生流腦突發(fā)公共衛(wèi)生事件7起，發(fā)病數(shù)68例，死亡6例。流腦重癥病例可在24小時內(nèi)死亡，治療后存活的病例中仍有10%

35、-20%有嚴重的后遺癥，如智力障礙、聽力損傷等。每年流腦產(chǎn)生的直接醫(yī)療費用為1138.82萬元。如果考慮流腦死亡、致殘等因素及其它間接費用，流腦疾病經(jīng)濟負擔巨大。,小結(jié),流行性腦脊髓膜炎是全世界重要的致病和致死原因發(fā)病率和血清群分布隨著時間和地區(qū)變化5歲以下兒童和青少年中發(fā)病率和死亡率最高腦膜炎奈瑟氏菌能夠造成腦膜炎疫情在中國，A群腦膜炎球菌是優(yōu)勢群，2002年以來C群開始出現(xiàn),概述疫苗時代的流行病學(xué)特點我國及世界各國流腦

36、疫苗的免疫程序為什么要用A、C、Y、W135群腦膜炎球菌多糖疫苗替代A、C腦膜炎球菌多糖疫苗在實施中的幾個具體問題,主要內(nèi)容,國內(nèi)目前使用的流腦疫苗,A群流腦多糖疫苗A+C群腦膜炎球菌多糖疫苗A+C群腦膜炎球菌多糖結(jié)合疫苗A+Ｃ＋Ｙ＋Ｗ135多糖疫苗,流腦的保護性免疫,主要依靠抗莢膜的抗體膜蛋白血清型和LPS抗原也是重要保護性抗體抗體的特性具有殺菌介導(dǎo)的調(diào)理作用最易感時期：2-11個月的嬰幼兒抗體水平達到≥2.

37、0ug具有保護作用,國家推薦的流腦疫苗免疫程序,A群流腦多糖疫苗免疫程序（1）,初免起始月齡（6-18月齡）新生兒可通過胎盤獲得母血IgG類抗體，出生后6月齡以內(nèi)，體內(nèi)殺菌抗體尚能維持有效水平。6-18月齡抗體水平降至最低, 發(fā)病水平最高。我國1990年起＜1/10萬；2000年起＜0.2/10萬近5年1歲組平均發(fā)病率在各年齡組最高0.85/10萬(0.29-1.89/10萬)。,A群流腦多糖疫苗免疫程序（2）,2劑次基礎(chǔ)免疫（間

38、隔3個月、接種2劑次）A群多糖抗原在2歲以下嬰幼兒抗體應(yīng)答較差，雖然可對幼兒誘生抗體和免疫記憶, 但需重復(fù)免疫接種才能誘生足夠抗體滴度。 6-24月齡嬰幼兒經(jīng)2針基免后抗體明顯升高，抗體幾何滴度和陽性率均達到或接近3歲兒童接種1針后的抗體水平。,A+C群流腦多糖疫苗免疫程序,初免起始月齡（2歲以上）C群腦膜炎球菌多糖疫苗對＜2歲兒童無可靠的免疫應(yīng)答，甚至引起以后幾年對C群抗原的反應(yīng)性降低。加強免疫（間隔3年）

39、A＋C群流腦疫苗接種1劑后，各群抗體4倍增長率在90%以上。保護性抗體滴度：小于4歲兒童在2-3年內(nèi)迅速下降，大于4歲者至少持續(xù)3年。,2008年WHO公布的各國流腦疫苗使用情況,2008年WHO公布的世界各國流腦疫苗免疫策略,主要內(nèi)容,概述疫苗時代的流行病學(xué)特點我國及世界各國流腦疫苗的免疫程序為什么要用A、C、Y、W135群腦膜炎球菌多糖疫苗替代A、C腦膜炎球菌多糖疫苗在實施中的幾個具體問題,為什么要用A、C、Y、W135群

40、流腦多糖疫苗替代A、C流多糖疫苗,流行菌群變遷是流腦發(fā)病的必然趨勢。20世紀80年代前，國際上＞95%的病例是由A、B、C、Y和W135群腦膜炎球菌引起，其中90%是由A、B和C 3個菌群引起的病例。近年來，流行菌群發(fā)生了變遷。以往非洲以A群、美洲以C群、歐洲以B群為流行優(yōu)勢菌群的傳統(tǒng)分布已被打破。美國20世紀50年代以前主要是由A群腦膜炎球菌引起的病例，目前僅占1%左右；1991年起，大多數(shù)局部爆發(fā)均是由C群腦膜炎球菌引起，19

41、96～2001年Y群引起的病例明顯上升，占全部病例的21%，并有Y群和B群引起局部爆發(fā)的報告。最近美國報道了Y、W135的地方性流行 非洲流行菌群一直以A群為主，20世紀70年代在流腦流行帶相繼報告了C群流行，20世紀80年代又報告出現(xiàn)W135和X菌群的流行。,為什么要用A、C、Y、W135群流腦多糖疫苗替代A、C流多糖疫苗,我國一直以A群腦膜炎球菌為主要的流行菌群，B、C、Y、W135群腦膜炎球菌引起的僅有散發(fā)病例報告。近20年

42、來B群、C群等腦膜炎球菌致病菌檢出有增多的跡象，廣西、四川、江蘇、廣東、浙江、安徽等14個省發(fā)生C群腦膜炎球菌所致的病例，并在局部地區(qū)出現(xiàn)流行近兩年來，廣東等地又報告了由W135群引起的病例。在目前人員交往頻繁，交通方便的情況下，也存在W135群引起的流行的隱患，必須提前預(yù)防。,我國流腦流行菌群檢出率的變遷,2000年4月18～26日在去麥加的朝圣者及其接觸者中發(fā)生了由W135群腦膜炎球菌引起的爆發(fā)，并傳播和蔓延到索馬里、新加坡、美

43、國、沙特阿拉伯、荷蘭、英國、法國、南斯拉夫等國家和地區(qū)；2001年又在印度、貝林、布基洛法索、乍得、中非、喀麥隆、岡比亞、埃塞俄比亞等國家和地區(qū)引起爆發(fā)；2002年印度等又發(fā)生了局部爆發(fā)流行。WHO指出，W135血清群腦膜炎球菌己經(jīng)作為一種可能的流行菌株在“腦膜炎地帶”國家出現(xiàn)。,國際上已出現(xiàn)W135的流行,2000年在麥加朝圣者中W135群流腦的傳播和蔓延,國 家 發(fā) 病 情

44、 況索馬里 報告不明原因死亡390例新加坡 2例，無死亡。美 國 1名朝圣者及2名接觸者由W135引起的腦膜炎，無死亡。沙 特 報告225例例，其中57例死亡。培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)腦膜炎（54例 A型，1例B型和50例W135 ）荷 蘭 確診2例由W135型引起的腦膜炎，另2例也可能為腦膜 炎。4例病例中1例為從麥加返回的朝圣者，另3例為接 觸者。阿 曼 報

45、告12例病例，無死亡。其中3例從麥加朝圣返回，另 9例為接觸者。實驗室確診為腦膜炎（7例血清型為 W135，2例為血清B型）。,一次典型的流腦傳播和蔓延,,,,國 家 發(fā) 病 情 況英 國 報告22例病例，包括4例死亡。其中9例從麥加朝圣 返回，11例為接觸者。實驗室確診為腦膜炎（20例 血清型為W13

46、5，1例為血清A型）。法 國 報告14例病例，其中4例死亡。2例為從麥加返回的 朝圣者，11例為接觸者。實驗室確診均由腦膜炎球 菌W135型引起。 伊朗 報告5例疑似病例包括3例死亡南斯拉夫 Djakovica區(qū)報告疑似病例680例，無死亡。51例血 清學(xué)診斷陽性。 尼日利亞 Kokona地區(qū)中部報告17例疑似病例。,,,,2003-2007

47、年全球主要的流腦暴發(fā)情況,為什么要用A、C、Y、W135群流腦多糖疫苗替代A、C流多糖疫苗,我國也已出現(xiàn)由W135群腦膜炎球菌引起的病例。1980～1987年臺灣省的流腦發(fā)病率在0.001/10萬以下，2000年上升至0.07/10萬。2001年發(fā)病率進一步上升至0.19/10萬，以B群為主（47.8%），其次為W135群（26.0%）和Y群（14.8%）。所有W135群病例與麥加朝圣者無關(guān)。據(jù)臺灣省2001年新兵檢查，腦膜炎球菌

48、的鼻咽攜帶率為2.3%，其中W135群占15.2%（臺灣疾病控制中心，未公布的資料）。廣西、廣東等省也發(fā)現(xiàn)由W135群引起的病例。廣西曾從1例病人腦脊液和16例密切接觸者的咽拭子中檢出W135群腦膜炎球菌。,不同流腦血清群可以發(fā)生轉(zhuǎn)換,己證明有可能通過交換負責產(chǎn)生莢膜的基因物質(zhì)實現(xiàn)腦膜炎雙球菌血清分型B和C之間的血清分型轉(zhuǎn)換。隨著特定血清分型腦膜炎雙球菌疫苗(血清分型A、C等)的廣泛使用，莢膜轉(zhuǎn)換會成為全球致病的重要原因。A群的Ⅲ

49、群菌株、B群的ET—5復(fù)合菌株和C群的ET—37復(fù)合菌株都是最近腦膜炎球菌爆發(fā)的主要病因。,為什么要用A、C、Y、W135群流腦多糖疫苗替代A、C流多糖疫苗,健康人群Y、W135群腦膜炎球菌免疫水平低。深圳市對2005～2006年健康人群測定A、C、Y和W135群流腦抗體水平，A、C、Y、W135群流腦抗體平均水平中位數(shù)分別是4.07、2.31、1.35和1.75μg/ml，抗體陽性率分別為68.4%、57.1%、32.4%和41.

50、8%,以Y和W135群免疫水平最低。,江蘇省健康人群W135、Y群免疫水平,伍傳宏，等.江蘇預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2007，9（%）：20,合肥市觀察結(jié)果,對全市縣、區(qū)分層隨機抽樣檢測1184名30歲以下健康人群Y、W135抗體水平。 抗體陽性率（%） GMT(μg/ml) Y群 W135 Y群 W13

51、5全市 61.8 20.9 2.32 1.33三縣 67.6 16.4 2.45 1.24城區(qū) 59.3 22.9 2.27 1.37,A、C、Y、W135群流腦多糖疫苗效果良好,在加拿大安大略東部和魁北克西部，選擇225000名6月齡

52、至19.9歲兒童作前瞻性調(diào)查，分為7個年齡組，從中隨機選擇345人作抗體測定。 接種前所有年齡組總CPA幾何平均濃度(GMC)為≤0.26μg/ml，接種后1個月為7.56μg/ml，接種后1年CPA GMC仍顯著高于接種前。接種前血清殺菌抗體(BA)GMT為1.17μg/ml，接種后1個月GMT升高至33.52μg/ml，接種后1年降至22.19μg/ml，但仍高于接種前。

53、 King WJ.../J Pediatr，1996，128(2)：196-202,四價流腦疫苗非常安全,明顯的全身反應(yīng)極其罕見。最常見的不良反應(yīng)為接種部位紅腫和輕度疼痛，持續(xù)1～2d，l%～4%的受種者會出現(xiàn)＞38.5℃發(fā)熱。在安全性和免疫原性方面，2價和4價MPV之間未見明顯差異。WHO.WER，2002，77(40):331-339,來自疫苗不良反應(yīng)扳告系統(tǒng)的腦膜炎球菌多糖疫苗安全性資料,1990年

54、7月-1999年10月31日間，VAERS收到264例國內(nèi)不良反應(yīng)報告，其中38例為嚴重不良反應(yīng)，無疫苗相關(guān)性死亡報告。在19例國外不良反應(yīng)報告中，l例死亡，11例為嚴重不良反應(yīng)，7例為輕型不良反應(yīng)。在264例國內(nèi)不良反應(yīng)報告中，9例（3%）為A和C群疫苗引起的不良反應(yīng)，35例（13%）為A、C、Y和W135群疫苗引起的不良反應(yīng)，220例（8%）難以確定型別。264例報告中，110例只接種過流疫苗，其中13例為嚴重反應(yīng)，6例接種部位

55、反應(yīng)，3例變態(tài)反應(yīng)，l例GBS，3例混合反應(yīng)，97例為輕型不良反應(yīng)。,其余154例為流腦與其他疫苗（如傷寒、甲型肝炎、黃熱病、脊髓灰質(zhì)炎、白喉破傷風類毒素、乙型肝炎疫苗）同時接種后發(fā)生的不良反應(yīng)。最常見不良反應(yīng)為發(fā)熱（30%）、頭痛（17%）、頭暈（15%）、接種部位超敏反應(yīng)（13%）、尊麻疹（12%）和感覺異常（10%），其中，發(fā)熱、接種部位反應(yīng)和變態(tài)反應(yīng)與疫苗的關(guān)聯(lián)最大。在600多萬劑的疫苗使用過程中，嚴重不良反應(yīng)的報告極少，也

56、未發(fā)現(xiàn)有與腦膜炎球菌疫苗安全性有關(guān)的尚未識別的嚴重不良反應(yīng)。Vba R…//Clin Infect Dis．－2001，32（ 9）．1273～1280,為什么要用A、C、Y、W135群流腦多糖疫苗替代A、C流多糖疫苗,WHO的觀點Y和W135群多糖疫苗已證明對2歲以上兒童是安全和具有免疫原性。當A、C群或A、C、Y和W135群腦膜炎球菌多糖疫苗作為2價或4價疫苗一起接種時，可獲得單獨的群特異性免疫應(yīng)答。WHO建議可以用A、

57、C群腦膜炎球菌多糖疫苗或A、C、Y、W135群腦膜炎球菌多糖疫苗作應(yīng)急免疫控制流腦爆發(fā)。我國研制的A、C、Y、W135群腦膜炎球菌多糖疫苗經(jīng)臨床證實，有良好的免疫原性，不良反應(yīng)極其少見。,A、C、Y、W135血清群流腦被WHO列為使用疫苗高度優(yōu)先的疾病,最高度優(yōu)先 高度優(yōu)先 中度優(yōu)先肺炎球菌病 HPV 甲肝瘧疾 霍亂

58、 戊肝 登革熱 流腦（B） 乙腦 腮腺炎 流腦（A、C 風疹 Y、W135） 水痘 輪狀病毒 季節(jié)性流感 傷寒

59、 黃熱病世界衛(wèi)生組織意見書 2008；83-1-16,,,,為什么要用A、C、Y、W135群流腦多糖疫苗替代A、C流多糖疫苗,國外一些國家已將A、C、Y、W135群腦膜炎球菌多糖疫苗納入常規(guī)免疫。美國規(guī)定，4價腦膜炎球菌多糖疫苗(MPSV4)，最小接種年齡為2歲，并要求在4～6歲，11～12歲再次接種，對以前未接種過住集體宿舍的大學(xué)新生也推薦接種。同時確定在2008年前為11歲以上的所有青春期少年進行MPSV4疫苗的

60、常規(guī)接種。,概述疫苗時代的流行病學(xué)特點我國及世界各國流腦疫苗的免疫程序為什么要用A、C、Y、W135群腦膜炎球菌多糖疫苗替代A、C腦膜炎球菌多糖疫苗在實施中的幾個具體問題,主要內(nèi)容,接種A+C多糖疫苗的有關(guān)問題,不同品種流腦疫苗的交替使用對195名17-30歲無流腦疫苗既往免疫史的健康學(xué)生隨機分成2組，分別在左臂三角肌肌注1劑0.5ml A+C結(jié)合疫苗（1組100人）或A+C多糖疫苗（2組95人）。1年后每組雙隨機分為2組給予

61、加強。1A組：A+C結(jié)合苗初免，A+C結(jié)合苗加強1B組：A+C結(jié)合苗初免，A+C多糖苗加強2A組：A+C多糖苗初免，A+C結(jié)合苗加強2B組：A+C多糖苗初免，A+C多糖苗加強。 Zhang Q,et al.Infect Immun. 2001,69(7):4337-4341.,初免前和初免后1月，收集唾液用ELISA法檢測唾液抗MenA和MenC IgG和IgA抗體。結(jié)果顯示，與免疫前相比，初免后1個月，1組和2組

62、的唾液抗-MenA、抗-CPS IgG抗體水平均顯著升高，且兩組間的唾液IgG抗體應(yīng)答沒有顯著差異。結(jié)論：A+C結(jié)合苗和A+C多糖苗均可在青年人中誘生顯著的粘膜免疫應(yīng)答。A+C結(jié)合疫苗初免能誘生粘膜水平IgG抗體記憶應(yīng)答，這可能是血清IgG記憶應(yīng)答的一種反映。無證據(jù)表明A+C多糖疫苗初免會對加強免疫應(yīng)答產(chǎn)生抑制。,不同品種流腦疫苗的交替使用,接種A+C多糖疫苗的有關(guān)問題,可以用作應(yīng)急接種接種后10～l4d可出現(xiàn)保護性抗體。爆發(fā)時，

63、可以對密切接觸者接種相應(yīng)血清型的疫苗A+C多糖多糖疫苗可以阻斷傳播，中止爆發(fā),接種A+C多糖疫苗的有關(guān)問題,與其它疫苗同時接種問題聯(lián)合免疫是解決多種疫苗同時接種的有效辦法聯(lián)合疫苗是發(fā)展的方向多聯(lián)疫苗多價疫苗多價多聯(lián)疫苗同時接種,幾種疫苗同時接種應(yīng)考慮的問題,抗體干擾：機體同時注射幾種抗原（疫苗），其中一種抗原降低另一種抗原產(chǎn)生免疫應(yīng)答的現(xiàn)象激發(fā)反應(yīng)：幾種疫苗同時接種，某些疫苗的反應(yīng)可使另一些疫苗的反應(yīng)加重或相互加重的現(xiàn)象

64、,WHO的觀點,20世紀80年代初期在全球開始實施EPI時，WHO倡導(dǎo)BCG、DPT、OPV、MV 4種疫苗在同時在不同部位接種。BCG可與其他兒童期疫苗同時接種。wP或aP可以與其他疫苗在不同注射部位同時接種。Hib疫苗可與其它免疫規(guī)劃疫苗同時接種，但要在不同部位接種。,美國的觀點,同時和不同時的免疫接種一般規(guī)律任何疫苗都可同時接種，沒有禁忌征。廣泛應(yīng)用的活疫苗和滅活疫苗同時接種不減低抗體反應(yīng)，也不增加副反應(yīng)發(fā)生率。在兒

65、童免疫規(guī)劃中，對一個適宜接種的兒童來說，所有疫苗的同時接種是很重要的，因為這可增加兒童在合適的年齡獲得充分免疫的機會。,美國的觀點,不同疫苗的不同時接種注射活疫苗(MMR、水痘、黃熱病疫苗)和減毒流感活疫苗沒有同時接種，則至少應(yīng)間隔4周接種。這是為了減少和消除先注射的疫苗對后注射疫苗的干擾。如果2種注射活疫苗不是同時接種而是間隔少于4周接種，在接種第2種疫苗至少4周后應(yīng)重復(fù)接種1針,美國的觀點,口服活疫苗(OPV和減毒流感疫苗)同時

66、接種不會相互干擾，這些疫苗可以在接種其中1種之前或之后的任何時間接種另1種疫苗。注射活疫苗(MMR、水痘)和流感活疫苗不會對口服活疫苗(OPV)產(chǎn)生影響?？诜钜呙缈稍谧⑸浠钜呙缃臃N前后任何時候接種。所有其他由2種滅活疫苗組成的聯(lián)合疫苗或者活疫苗(注射或口服)與滅活疫苗都可相互在接種前后任何時間接種。,赴美移民多種疫苗同時接種安全性的前瞻性研究,1999年1月～2006年9月，共有129 903名赴美移民到保健中心接種各類疫苗43

67、6 367針次(人均3.36針次)，期間無1例出現(xiàn)嚴重異常反應(yīng) 經(jīng)對772名受種者共接種疫苗2 533劑次的觀察同時接種疫苗組合包括:Td+Var+MMR(390人)，Td+Var+MMR+HepB(65)Td+Var+MMR+HepB+OPV(33人)，Td+Var+Inf(l5l人)Td+Var+Inf+PPV(103人)其它組合（30人)14人同時接種2針次，533人同時接種3針次，169人同時接種4針次，34人同時

68、接種5針次，平均每人接種3.28針次。,接種后7d內(nèi)，有382名受種者(49.6%)報告發(fā)生一般反應(yīng)，其中：局部反應(yīng)：59.3%(227例)，主要是注射部位疼痛(33.7%)，多發(fā)生在接種后24h內(nèi)，接種后48h和72h報告率僅為16.3%和7.3%，72h后僅1.2%受種者報告仍有輕微疼痛；其次是紅暈/腫塊(9.6%)；全身反應(yīng)：19.8%(75例)，主要是發(fā)熱(10.9%)，其次是頭暈(6.1%)和頭痛(4.7%)。發(fā)熱反應(yīng)以弱