藥物化學(xué)第五組

1、抗?jié)兯?和,止吐藥,,目錄,抗?jié)兯幰?、H2 受體拮抗劑二、質(zhì)子泵抑制劑止吐藥,抗?jié)兯?Anti-ulcer Agents,什么是潰瘍？,潰瘍是皮膚或黏膜表面組織的限局性缺損、潰爛，其表面常覆蓋有膿液、壞死組織或痂皮，愈后遺有瘢痕，可由感染、外傷、結(jié)節(jié)或腫瘤的破潰等所致，其大小、形態(tài)、深淺、發(fā)展過程等也不一致。常合并慢性感染，可能經(jīng)久不愈。如胃潰瘍、十二指腸潰瘍、小腿慢性潰瘍等。,4,各期胃潰瘍的形態(tài)特征,特殊類型的胃潰瘍,臨

2、床對(duì)抗?jié)兯幬锏囊?1、緩解癥狀（疼痛、惡心、嘔吐、噯氣、胃灼熱）2、治愈率高（現(xiàn)已達(dá)90%）3、防止復(fù)發(fā)和并發(fā)癥4、免除藥物的副反應(yīng)5、價(jià)廉易得,各類抗胃潰瘍藥物,一．抗酸藥,各類抗胃潰瘍藥物,二．抑制胃酸分泌藥抗膽堿能藥物H2 受體拮抗劑抗胃泌素藥質(zhì)子泵抑制劑,各類抗胃潰瘍藥物,三．粘膜保護(hù)藥枸椽酸鉍鉀硫糖鋁,各類抗胃潰瘍藥物,四．抗微生物藥物長(zhǎng)期以來，醫(yī)學(xué)界認(rèn)為：胃內(nèi)幾乎是無菌的1982年發(fā)現(xiàn)幽門寄生

3、的螺桿菌找到大多數(shù)慢性十二指腸及胃潰瘍的病因 根除該菌可治療消化性潰瘍,電鏡下桿狀幽門螺桿菌,電鏡下球型幽門螺桿菌,掃描電鏡顯示胃粘膜表面的幽門螺桿菌,抗微生物藥物,抗?jié)兯幬锏姆诸?抑制攻擊因子的藥物抗酸藥抑制胃酸分泌藥抗微生物藥物加強(qiáng)保護(hù)因子的藥物粘膜保護(hù)藥,一、H2受體拮抗劑,H2-Receptor Antagonist,H2受體拮抗劑,西咪替丁 雷尼替丁,西咪替丁 Cimetidine,甲氰咪呱泰胃美 T

4、agament,結(jié)構(gòu)和命名,N’-甲基-N”-[2-[[(5-甲基-1H-咪唑- 4-基)-甲基]硫代]-乙基]-N-氰基胍N-Cyano-N′-methyl-N’’-[2-[[（5-methyl-1H-imidazol-4-yl）-methyl]thio]-ethyl] guanidine,發(fā)現(xiàn),組胺的作用在20世紀(jì)40年代，發(fā)現(xiàn)涉及變態(tài)反應(yīng)，損傷和胃分泌的生理調(diào)節(jié),,已知壁細(xì)胞表面有三種組胺受體:即乙酰膽堿受體,胃泌素受體和H

5、2受體.用于阻斷H:受體,抑制胃酸分泌的藥物就稱為組胺H2受體阻滯劑,也稱為H2阻斷劑或H:拮抗劑.最近的研究還表明,組胺H2受體阻滯劑不但具有抑制胃酸和胃蛋白酶活性的作用,還具有改善胃粘膜的微循環(huán)而促進(jìn)細(xì)胞再生,盡快修復(fù)潰瘍的作用,22,抗組胺藥物,有效地減弱組胺的許多反應(yīng) 抗過敏疾病 (現(xiàn)在把這批抗組胺藥叫作H1受體拮抗劑) 但不能拮抗胃部組胺對(duì)胃酸分泌的促進(jìn)作用,第一個(gè)H2受體拮抗劑,側(cè)鏈增長(zhǎng)為四碳原子鏈端換為堿性較弱的甲

6、基硫脲 拮抗作用較Nτ 胍基組胺強(qiáng)100倍，且選擇性好 口服無效,動(dòng)態(tài)構(gòu)效分析方法,西咪替丁,第一個(gè)H2受體拮抗劑藥物 1976年在英國率先上市,西咪替丁的發(fā)現(xiàn)歷程,,,,,,,,,西咪替丁在治療上的成功,改變傳統(tǒng)用抗酸劑和手術(shù)的胃潰瘍的治療方法 胃潰瘍治療上的“泰胃美”革命,理化性質(zhì),1，堿性2，水解性,體內(nèi)代謝,口服吸收良好 生物利用度為靜脈注射量的 70% 藥物的大部分以原形隨尿排出12小時(shí)排除40-50%,,,臨

7、床作用,治療活動(dòng)性十二指腸潰瘍，預(yù)防潰瘍復(fù)發(fā) 對(duì)胃潰瘍、反流性食管炎、預(yù)防與治療應(yīng)激性潰瘍等均有效 中斷用藥后復(fù)發(fā)率高，需維持治療 可用于增強(qiáng)免疫功能,副作用,與雌激素受體有親和作用 長(zhǎng)期應(yīng)用可產(chǎn)生男子乳腺發(fā)育和陽萎，婦女溢乳等副作用 停藥后可消失,與其它藥物的相互作用,可抑制肝臟微粒體氧化酶的活性延緩某些藥物的消除 如華法林、地西泮、吲哚美辛、普萘洛爾、茶堿、苯妥英鈉等,雷尼替丁 Ranitidine,第二個(gè)上市

8、 H2受體拮抗劑,結(jié)構(gòu)和命名,N’-甲基-N- [2-[ [ [ 5- （二甲氨甲基）-2-呋喃基] 甲基] 硫代] 乙基] -2-硝基-1,1-乙烯二胺 鹽酸鹽,,順反異構(gòu)體,雷尼替丁的發(fā)現(xiàn),Glaxo公司亦步亦趨的追蹤西咪替丁的研究開發(fā)公司的me-too H2受體拮抗劑藥物 開始時(shí)研究四唑衍生物，未能成功,雷尼替丁的發(fā)現(xiàn),選擇呋喃環(huán)，并用環(huán)外的二甲氨基以使其有類似咪唑環(huán)的堿性終于得到了成功,作用,用于治療十二指腸潰瘍，

9、良性胃潰瘍，術(shù)后潰瘍，返流性食管炎等 較西咪替丁強(qiáng)5-8倍，對(duì)胃及十二指腸潰瘍療效高 速效和長(zhǎng)效,雷尼替丁的副作用,較西咪替丁小無抗雄性激素的副作用 與其它藥物的相互作用也較小,二、質(zhì)子泵抑制劑,Proton Pump Inhibitor,質(zhì)子泵抑制劑的作用特點(diǎn),1、作用面廣2、作用最強(qiáng)3、作用專一，選擇性高， 副作用較小,奧美拉唑的發(fā)現(xiàn),早期質(zhì)子泵抑制劑的研究集中在苯并咪唑類的衍生物中,奧美拉唑的結(jié)構(gòu)特點(diǎn),苯并咪唑環(huán),

10、吡啶環(huán),聯(lián)結(jié)的亞磺?；?奧美拉唑的理化性質(zhì),弱酸弱堿性水溶液中不穩(wěn)定對(duì)強(qiáng)酸 不穩(wěn)定 應(yīng)低溫避光保存,弱酸性,弱堿性,制劑,一般作成腸溶膠囊 奧美拉唑遇酸不穩(wěn)定,作用機(jī)制,藥物與質(zhì)子泵以共價(jià)鍵結(jié)合,臨床作用,治療十二指腸潰瘍，良性胃潰瘍，術(shù)后潰瘍，返流性食管炎等 較西咪替丁強(qiáng) 5-8倍 對(duì)胃及十二指腸潰瘍療效高速效和長(zhǎng)效 對(duì)卓、艾二氏綜合癥患者有效,特點(diǎn),比傳統(tǒng)的H2受體拮抗劑的治愈率高、速度快、不良反應(yīng)少 自1997年

11、，銷售額在世界抗?jié)兯幬锸袌?chǎng)中躍居首位,其它質(zhì)子泵抑制劑,吡啶環(huán)，亞磺?；讲⑦溥颦h(huán)三個(gè)部分。,蘭索拉唑,潘妥拉唑,,質(zhì)子泵抑制劑的缺陷,不宜長(zhǎng)期連續(xù)使用 長(zhǎng)期抑制胃酸分泌，會(huì)誘發(fā)胃竇反饋機(jī)制 導(dǎo)致高胃泌素血癥 可能在胃體中引起內(nèi)分泌細(xì)胞的增生，形成類癌 希望得到可逆的質(zhì)子泵抑制劑 非共價(jià)件鍵的結(jié)合,類癌的圖片,止吐藥,Antiemtic,嘔吐,人體的本能 將食入胃內(nèi)的有害物質(zhì)排除，保護(hù)人體 頻繁、劇烈的嘔吐妨礙飲食

12、，導(dǎo)致失水，電解質(zhì)紊亂，酸堿平衡失調(diào)，營養(yǎng)障礙 發(fā)生食管賁門粘膜裂傷等并發(fā)癥,嘔吐的對(duì)癥治療,某些疾病引起惡心嘔吐，必需進(jìn)行對(duì)癥治療妊娠癌癥病人的放射治療癌癥病人的藥物治療,止吐藥分類,以拮抗的受體分類抗組胺受體止吐藥抗乙酰膽堿受體止吐藥治療運(yùn)動(dòng)性的惡心，嘔吐抗多巴胺受體止吐藥5-HT3受體拮抗劑,5-HT3受體拮抗劑,影響嘔吐反射弧的5-HT3，主要分布在腸道 特別適用于對(duì)抗癌癥病人因化學(xué)治療或放射治療引起的嘔吐反

13、射,其它止吐藥,組胺受體，乙酰膽堿受體，多巴胺受體在體內(nèi)的分布廣泛生理作用較復(fù)雜許多這些受體的藥物兼有其它用途氫溴東莨菪堿、氯丙嗪 已學(xué)習(xí)甲氧普胺、多潘立酮 在促動(dòng)力藥中介紹,5-HT3受體,5-羥基色胺（5-HT）具有多種生理功能 神經(jīng)遞質(zhì)自身活性物質(zhì) 3個(gè)亞型 選擇性激動(dòng)劑和拮抗劑的不同受體-配基親和力受體的化學(xué)結(jié)構(gòu)（受體蛋白的氨基酸序列）細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制,早年的研究,七十年代初，無意發(fā)現(xiàn)高劑量的甲氧氯普

14、胺Metoclopramine可對(duì)抗順鉑引起的動(dòng)物犬，雪貂的嘔吐 Metoclopramine是多巴胺D2受體的拮抗劑鎮(zhèn)吐作用與拮抗多巴胺D2受體無關(guān) 揭示了抗癌藥物的致嘔機(jī)制和5-HT3受體拮抗劑的對(duì)抗藥物導(dǎo)致的嘔吐的作用機(jī)制,先導(dǎo)化合物,以5-HT，和Metoclopramine為先導(dǎo) 吲哚環(huán)結(jié)構(gòu)苯甲酰胺類,苯甲酰胺類化合物,改變氨基側(cè)鏈，或同時(shí)改變苯環(huán)上的取代基,在控制化療引起的嘔吐的療效上未能超過或相當(dāng)于Metoclo

15、pramine,咔唑酮的母核,吲哚并環(huán)己酮 選擇咔唑酮曼尼希堿為先導(dǎo) 六十年代末發(fā)表 抗精神病作用的研究的初步工作 成熟的合成方法,TIMELINE,在八十年代發(fā)現(xiàn)抗癌藥物的致嘔機(jī)制和5-HT3受體拮抗劑的對(duì)抗藥物導(dǎo)致的嘔吐的作用咔唑酮曼尼希堿的新化合物Ondansetron，被致力于作為止吐藥的開發(fā)研究研究有較好的拮抗5-HT3受體作用1987年 發(fā)表藥理研究1988年 即進(jìn)入臨床 1990年 率先在法國、英國上市

16、,吸收與代謝,靜注或口服口服的生物利用度為60%。吸收迅速，分布廣泛，半衰期為3.5小時(shí)。90%以上在肝內(nèi)代謝代謝物為葡萄糖醛酸及硫酸酯的結(jié)合物少量羥基化和去甲基代謝物,作用特點(diǎn),強(qiáng)效 5-HT3受體拮抗劑 止吐劑量為Metoclopramine有效劑量的1%高選擇性對(duì)5-HT1、5-HT2、腎上腺素α1,α2、?β1、膽堿、GABA、組胺H1、H2、神經(jīng)激肽等受體都無拮抗作用無錐體外系的副作用，毒副作用極小,作用特點(diǎn)

17、,癌癥病人因化療或放療引起小腸與延髓的5-HT釋放，通過5-HT3受體引起迷走神經(jīng)興奮而導(dǎo)致嘔吐反射 Ondansetron可有效地對(duì)抗該過程 治療癌癥病人的惡心嘔吐癥狀輔助癌癥病人的藥物治療預(yù)防和治療手術(shù)后的惡心和嘔吐,類似藥物,估計(jì)是和早期試驗(yàn)得到的5-HT3受體拮抗劑去甲可卡因的結(jié)構(gòu)有關(guān)可卡因的苯甲?；鶕Q成吲哚甲?；玫降男禄衔铩?基本藥效結(jié)構(gòu)（Pharmacophore）,與芳環(huán)（吲哚）共平面的羰基堿性中心,,謝謝