big98研究帶來的臨床思考

1、BIG1-98研究帶來的臨床思考,湖南省腫瘤醫(yī)院乳腺內(nèi)科 歐陽取長,BIG1-98：創(chuàng)新和完整的AI臨床試驗設計,TAM: N=911,,0,2,5,年,隨機分組,隨機分組,LET: N=917,TAM: N=1548,LET: N=1546,TAM,LET: N=1548,LET,TAM: N=1540,A,B,C,D,A,B,,,,,,單藥分析：肯定了5年弗隆優(yōu)于TAM，數(shù)據(jù)僅來自單藥治療組。研究人群為

2、4922人。已發(fā)表中位隨訪51和76月數(shù)據(jù),BIG1-98目前的分析結果,,,,,序貫分析：希望探索序貫治療是否優(yōu)于LET單藥。研究人群為B和C 3094人，B和D 3086人已發(fā)表中位隨訪71月數(shù)據(jù),,核心分析：肯定了5年弗隆優(yōu)于TAM，研究人群為8010人，已發(fā)表的是中位隨訪26和61月數(shù)據(jù),,B,C,D,VS,OR,BIG1-98回答的問題,作為初始輔助治療，5年弗隆是否優(yōu)于5年TAM?序貫治療是否優(yōu)于AI單藥治

3、療？,BIG1-98回答的問題作為初始輔助治療，5年弗隆是否優(yōu)于5年TAM? (26，51，61，76個月分析),,BIG1-98核心分析：中位隨訪26和61月,TAM: N=911,,0,2,5,隨機分組,隨機分組,LET: N=917,TAM: N=1548,LET: N=1546,TAM,LET: N=1548,LET,TAM: N=1540,A,B,C,D,A,B,,,Big 1-98 核心分析 回答的問題,,

4、肯定了5年弗隆優(yōu)于TAM研究人群為8010人，已發(fā)表的是中位隨訪26和61個月數(shù)據(jù),中位隨訪26月：St. Gallen 2005 ASCO 2005 發(fā)表于NEJM 2005中位隨訪61月St.Gallen 2009,BIG1-98核心分析：中位隨訪26月結果,N = 8010.,,,,1.0,0.5,0.75,1.33,,,,,,,,,,,,,,風險比,*從隨機分組到出現(xiàn)以下事件的時間： 浸潤性局部復發(fā), 遠處轉移,

5、 任何原因的死亡. Thürlimann B et al. N Engl J Med. 2005;353:2747.,BIG1-98核心分析：中位隨訪61月樣本變化,2005年公布的數(shù)據(jù)顯示弗隆有顯著療效，導致TAM單藥治療組揭盲619 例(25.2%) 的TAM患者選擇交叉到弗隆組患者大多數(shù)3-5年，淋巴結陽性 (47% vs. 29%) 和腫瘤大小> 2 cm (35% vs. 26%) 交叉后使用弗隆的中位

6、時間是18個月于是，弗隆和TAM組進行了以下比較意向治療分析 (ITT)截尾分析（Censor）,,隨機,Tamoxifen,Letrozole,,0,2,5,,,,,ITT,Censored for crossover,,Tamoxifen,Letrozole,,0,2,5,,,,,25%,隨機,BIG1-98核心分析：中位隨訪61月結果,1. N Engl J Med 353:2747-2757, 2005,,,,,,,*選擇

7、接受LET 的619例患者的隨訪時間截取在交叉時間點,,,,,,LET更好,TAM更好,,LET,N =4003,TAM*,N=4007,HR (95% CI),P,事件例數(shù),,,,,,,,,,,,,0.50,0.75,1.00,1.25,無病生存率,ITT,585,664,0.86 (0.77–0.96),0.008,截尾分析,643,0.83 (0.74–0.93),總生存率,ITT,330,374,0.87 (0.75–1.01)

8、,0.07,截尾分析,330,369,0.81 (0.70–0.94),至遠處轉移時間,ITT,287,0.79 (0.68–0.92),0.003,截尾分析,287,351,0.78 (0.67–0.92),357,585,,,,,,,,,DFS不包括第二原發(fā)腫瘤,ITT,503,577,0.85 (0.75–0.96),0.008,截尾分析,503,564,0.81 (0.72–0.92),,,至復發(fā)時間 (TTR),ITT,368

9、,0.82 (0.71–0.94),0.004,截尾分析,368,0.79 (0.68–0.90),441,430,終點,風險比,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,*ITT分析包括TAM組在3-5年交叉到 LET組的25.2%患者? 患者的截斷時間是從TAM換用LET的時間點,BIG1-98核心分析：中位隨訪26和61月結果一致,PCA, 首次核心分析; MAA, 單藥治療組分析; D

10、FS, 無病生存率; TDR, 至遠處復發(fā)時間; OS, 總生存,BIG1-98核心分析結果總結,中位26月：證實5年弗隆優(yōu)于5年TAM顯著提高無病生存率19% (P = 0.003)顯著降低復發(fā)風險 28% (P<0.001)顯著降低遠處轉移風險 27% (P =0.001)降低患者的死亡風險 14% (P = 0.16)中位61月：進一步證實5年弗隆優(yōu)于5年TAM顯著提高無病生存率，顯著降低遠處轉移風險 顯示出

11、改善總生存的趨勢,中位隨訪26月顯示對遠處轉移事件的控制似乎已經(jīng)預示著中位隨訪61月顯示的改善總生存的趨勢, 盡管TAM組有25.2%患者選擇交叉到來曲唑組在隨訪時間中, 所有患者都能完成研究治療方案, 在已知的安全性方面，AI和TAM相似,BIG 1-98單藥分析：中位隨訪51和76月,TAM: N=911,,0,2,5,隨機分組,隨機分組,LET: N=917,TAM: N=1548,LET: N=1546,TAM,L

12、ET: N=1548,LET,TAM: N=1540,A,B,C,D,A,B,,,,,肯定了5年弗隆優(yōu)于TAM，數(shù)據(jù)僅來自單藥治療組。研究人群為4922人。已發(fā)表中位隨訪51和76月數(shù)據(jù),Big 1-98 單藥分析回答的問題,,發(fā)表于JCO 2007中位隨訪51月SABC 2008中位隨訪76月,BIG 1-98單藥分析：中位隨訪51月結果,Coates AS et al. J Clin Oncol. 2007;25:48

13、6-492.,BIG1-98單藥分析：中位隨訪76月結果,2005年他莫昔芬單藥治療組揭盲，619（25.2%）例患者交叉到來曲唑組,1.0,0.5,0.75,1.25,1.5,來曲唑更好,他莫昔芬更好,,,Mouridsen H et al. N Engl J Med 2009;361:766-76.,,BIG1-98中選擇性換藥的影響,26個月的數(shù)據(jù)顯示LET的優(yōu)勢，導致TAM單藥治療組揭盲619 例(25.2%) 的TAM患者選

14、擇交叉到LET組大多數(shù)3-5年淋巴結陽性 (47% vs. 29%) 腫瘤大小> 2 cm (35% vs. 26%),Mouridsen H et al. N Engl J Med 2009;361:766-76.,BIG 1-98: IPCW分析結果（76個月隨訪）(Regan, abs #16),試驗背景26月首次核心分析的結果導致TAM組揭盲619 (25.2%)例患者選擇性換藥至LET絕大多數(shù)在3-5年換藥

15、 換藥后來曲唑平均用藥時間18個月更多淋巴結陽性 (47% vs. 29%) 和腫瘤大小> 2 cm (35% vs. 26%),IPCW:逆刪失概率加權分析(Inverse probability of censoring weighted),選擇性換藥后如何體現(xiàn)兩組療效的真實比較？,對照組,,首次分析結果(ITT),研究藥物的DFS優(yōu)勢,隨訪,隨 機,,研究藥物組,,,更新結果(?統(tǒng)計方法),更新DF

16、S和 OS,隨機試驗,后續(xù)隨訪,選擇性換藥,選擇性換藥擾亂了隨機試驗的后續(xù)比較需要新的統(tǒng)計方法評估假設沒有換藥的真實療效比較,選擇性換藥對試驗結果可能造成的影響,ITT分析TAM序貫氟隆治療使TAM組療效增加，稀釋了氟隆的療效，不利于氟隆組刪失分析高危病人選擇TAM序貫氟隆治療，不利于氟隆組有部分病人因TAM的副反應換藥，有研究提示這部分病人對TAM的療效較好，結果不利于TAM組縮短了TAM治療的隨訪時間，可能對試驗結果有一

17、定的影響,不利于TAM組,,隨機,Tamoxifen,Letrozole,,0,2,5,,,,,ITT,Censored for crossover,,Tamoxifen,Letrozole,,0,2,5,,,,,25%,隨機,ITT分析,刪失分析,,,,,,,,,,,1,2,3,4,5,年,2 yrs,LET,TAM,ITT,,生存,,,,,,,,,,1,2,3,4,5,2 yrs,LET,TAM,,,,刪失,生存,年,意向治療分析:

18、 不利于LET（換藥人群可能從來曲唑治療中獲益）,刪失分析: 不利于TAM (TAM組已經(jīng)復發(fā)的患者無法被刪失）,ITT分析和刪失分析均會造成偏倚,IPCW如何分析？,1.Mouridsen H et al. N Engl J Med 2009;361:766-76.Appendix ;2. Wiederkehr et al. ESMO/ECCO 2009,BIG1-98試驗中，某些臨床特征（年齡、先前局部治療、淋巴結狀態(tài)、ER/P

19、gR狀態(tài)、腫瘤分級、腫瘤大小以及隨訪中體能狀態(tài)的改變）與患者預后和選擇性換藥有關IPCW分析納入以上所有臨床特征，并根據(jù)換藥與未換藥人群之間臨床特征上的差異，計算出需要校正的權重值1權重值代入3/4未換藥患者的生存計算公式，推算出TAM組全體人群的生存率2,,,ITT分析,刪失分析,IPCW分析,,,IPCW分析的作用,選擇性換藥 →刪失數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)不完整 →誤差修正

20、 →重新估計回歸模式的參數(shù) →用IPCW分析改正因刪失造成的誤差 →得出相對合理的結論,BIG 1-98研究 76個月 IPCW分析結果,,,P<0.05,Regan et al. SABCS 2009 abs #16,,OS優(yōu)勢出現(xiàn)的必然性,早期降低遠處轉移所致IPCW分析是科學的統(tǒng)計學方法,O

21、S結果給予臨床治療帶來的思考？,BIG 1-981 2年回顧性分析,,-30%,,-30%,復發(fā),遠處轉移,事件數(shù),TAM,LET,,,,,,,,,,,,,0,50,100,150,200,250,,TAM,,LET,1.Mauriac et al. Ann Oncol. 2007;18:859-867.,BIG1-98回答的問題序貫治療是否優(yōu)于AI單藥治療？（71個月分析）,起始來曲唑 vs. 兩種序貫方案,Mouridsen

22、H et al, presented at 31th San Antonio Breast Cancer Symposium,手術,分層因素研究中心化療 (新輔助/輔助)曾接受過未接受過同時接受過,他莫昔芬,來曲唑,他莫昔芬,來曲唑,他莫昔芬,來曲唑,來曲唑,他莫昔芬,R,R,,,,2,,5年,0,N=911,N=917,N=1548,N=1546,N=1548,N=1540,,,N=182898-00,N=618

23、299-03,,8010*,* ITT：除18例未簽署知情同意書和未接受任何治療的患者外,評估的可信區(qū)間設定為99%,,,BIG 1-98：T?L vs. L,Mouridsen H, et al. Oral presentation at 31th SABCS 2008.,DFS事件概率 (%),100,80,60,40,20,0,,,,,,,,,,,,,0,1,2,3,4,5,6,,時間 (年),,BIG 1-98：L?T vs.

24、 L,Mouridsen H, et al. Oral presentation at 31th SABCS 2008.,DFS事件概率 (%),100,80,60,40,20,0,,,,,,,,,,,,0,1,2,3,4,5,6,,,時間 (年),St. Gallen Breast Cancer Congress, Switzerland, 2009.,,2007 St.Gallen 投票結果,,,,,,,,,,,,,,,53%,3

25、1%,16%,0%,20%,40%,60%,起始,序貫,棄權,,專家投票結果,2009 St.Gallen 投票結果：起始AI是“首選”,St. Gallen Breast Cancer Congress, Switzerland, 2009.,,,,,,,,,,,,,,,,,70%,15%,15%,0%,20%,40%,60%,80%,起始,序貫,棄權,,專家投票結果,初始 vs 序貫 小結,AI初始治療的優(yōu)勢在于：更多降低術后2

26、-3年的復發(fā)風險，得到長期生存獲益目前無法篩選出適合TAM單藥治療人群,弗隆將要回答的臨床問題？,DISEASEFREE,最佳輔助療程：來曲唑10年治療?,Tamoxifen 2-3 years,,,,,,3840 pts,,ER+ or PgR+ I-III 期乳腺癌,,DFS,,,Activated 11/06,NSABP B42 試驗設計,來曲唑5年,安慰劑5年,AI 5 years,AI 3-

27、2 years,,RANDOMI ZATION,MA.17R: >5 vs 5 年輔助AI治療,ANY AI,安慰劑,來曲唑,,根據(jù)既往是否使用TAM分層:,TAM,,,5 yr,5 yr,0-2 yr,,3-5 yr,,S LE,SOLE 試驗設計,誰是最好的AI - FACE,主要研究終點無病生存率次要研究終點 安全性總生存率無遠處轉移生存率至對側乳腺癌發(fā)生時間、乳腺癌特異生存率,早