自體移植物

1、12 移植免疫,Transplantation Immunology,,E Donnall Thomas 1920 --； Joseph Murray 1919--Nobel Prize in 1990,將來自一個個體的細胞、組織或器官移植于另一個個體的過程稱為組織或器官移植。供者（donor）：提供移植物（graft,transpant）的個體受者（recipient）：接受移植物者。,Transplantation（移植）

2、,12-1 器官和組織移植的一般規(guī)律,無血緣關系成員之間的組織或器官移植（同種異型移植，allotransplantation）一般難以成功。來自他人的植皮通常在兩周之內既被排斥而脫落。此后如果再次移植同一供者的皮膚，被排斥速度明顯加快（記憶特性）。宿主和供者之間的血緣關系越近，移植物被排斥的可能性越小。自體移植物（autograft）成活率可達100%。遺傳基因相同的成員（如同卵雙胞胎或者同一種純系動物）之間也能夠互相接

3、受移植物。,組織相容性受遺傳基因控制；組織相容性基因（MHC）為多態(tài)性基因，其所編碼的同種異型抗原（主要組織相容性抗原）誘導移植排斥反應；關于MHC基因及其編碼分子的研究揭開了免疫應答理論的新篇章。,12-2 移植排斥反應的一般特點,超急性排斥反應 （Hyperacute rejection）,發(fā)生于術后幾分鐘至幾個小時內，由天然抗體介導，被排斥的移植物周圍很少出現(xiàn)炎癥細胞浸潤。宿主體內的天然抗體與被移植物中血管內皮細胞表面抗原結

4、合后激活補體，很快引起凝血與血管栓塞，造成移植器官栓塞、壞死。,,急性和加急性排斥反應,出現(xiàn)于器官移植后7天左右，主要由T細胞介導，被排斥的移植物周圍有大量單核細胞與淋巴細胞浸潤。術后1-5天之內出現(xiàn)T細胞介導的加急排斥反應，其原因多是宿主在接受組織或者器官移植之前已被供者細胞致敏（如輸血或者妊娠等），手術后在短時間內發(fā)生針對供者HLA的,避免或者減少急性與加急排斥反應的主要措施之一是HLA配型。供者與宿主HLA的匹配程度對移植物在宿

5、主體內存活的時間明顯相關：吻合度越高，移植物存活時間越長 。,,,,,腎移植物中的急性排斥反應,慢性排斥反應,手術后數(shù)月甚至數(shù)年內出現(xiàn)的慢性排斥反應是器官移植失敗的主要原因之一，但其機理尚不清楚。慢性排斥反應與移植器官內血管內皮損傷和增生有關，其最終結果是血管內徑縮小、血栓形成直至移植物壞死。免疫復合物在移植物內的沉積、同種異型特異性抗體與移植物的結合以次要組織相容性抗原,宿主抗移植物反應（Host against graft r

6、eactin，HVGR） 宿主T細胞識別供者MHC分子并被激活，從而產(chǎn)生針對移植物的排斥反應。移植物抗宿主反應（Graft against host reactin，GVHR）,單向移植排斥,移植物抗宿主反應,被移植的組織或器官中含有免疫細胞，在宿主免疫功能低下的情況下，來自供者的淋巴細胞將對宿主體內的同種異型抗原（尤其是HLA抗原）發(fā)生免疫應答，產(chǎn)生移植物抗宿反應甚至移植物抗宿主病。常發(fā)生于骨髓移植患者，也見于肝臟移植

7、及輸血的病人。GVHD分為急、慢性兩型，前者發(fā)生于移植手術后1-2個月內，后者發(fā)生在2-3個月之間。人類GVHD主要涉及皮膚、肝臟、小腸及免疫器官，嚴重時可致命。用抑癌藥胺基甲基葉酸（methotrexate）及環(huán)胞酰胺聯(lián)合使用可以有效地治療GVHD。,（Graft-versus-host reaction，GVHR）,微嵌合體（microchimerism）的形成（Starzl）有些腎或者肝臟移植且長期存活患者的皮膚、淋巴結

8、、胸腺等組織中可以發(fā)現(xiàn)供者來源遺傳物質或者供者來源的白細胞。取患者淋巴細胞與供者淋巴細胞在體外混合培養(yǎng)，結果無反應，說明受者已經(jīng)對供者組織抗原處于耐受狀態(tài)。在免疫抑制條件之下，受者體內同時存在不完全的GVH和HVG雙向排斥，二者的相互作用最終達成平衡或者共存狀態(tài)，即供、受者白細胞共存的嵌合體。宿主對移植器官長期耐受。,移植抗原（Transplantation antigen） 所謂移植抗原即組織相容性抗原，主要包括：

9、ABO血型抗原 -- 超急性 HLA分子（A、B、C，DR、DP、DQ）-- 急性 次要組織相容性抗原 -- 慢性？,12-3 MHC與移植排斥反應,混合淋巴細胞培養(yǎng),TCR對同種異型MHC分子的直接識別,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,CTL,CTL,,,Th,受者T細胞,供者細胞,,,TCR對同種異型MHC分子的間接識別,防止移植排斥反應的途

10、徑供者的選擇1 直系親屬供者（familial grafting）：減少HLA配伍的差異；2 組織配型（tissue typing）：用血清學和分子生物學方法對供者和受者進行HLA 組織型進行鑒定，以確保他們HLA相似或者相同。同種腎臟移植時，HLA-DR配型最為重要，HLA-B、A次之。肝臟中含有大量未成熟DC，在免疫抑制劑的作用下，容易誘導免疫耐受，故HLA配型意義不大。3 交叉配型（cross-matching）：

11、受者的血清與供者白細胞混合后做間接免疫熒光試驗以排除受者體內有事先產(chǎn)生的抗供者抗體的可能性；,移植物和受者預處理1 去處移植物中的過路細胞； 2 血漿置換術去處針對血型抗原的抗體、受者脾臟切除、免疫抑制免疫抑制藥物的應用 糖皮質激素、環(huán)孢素A（cyclosporin A，CsA）、環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CP）、FK506和細胞毒性藥物等免疫抑制藥。 生物制劑：ALG、ATG、抗CD3、抗

12、CD4、抗CD8、抗TCR等。移植后的免疫監(jiān)視,12-4 異種移植,異種移植過程中的超急排斥反應（HAR）HAR是異種移植的首要障礙，是人體內一些天然抗體（natural antibody）所介導的。這些天然抗體識別豬組織細胞表面的異種抗原（xenoantigen），尤其是表達于血管內皮細胞表面的半乳糖成分 a-1,3-半乳糖苷 (Gala-1,3Gal)。天然抗體與血管內皮細胞結合后激活補體，手術后幾分鐘至數(shù)小時之

13、內就可導致移植器官血管栓塞、壞死。,抑制 HAR 的可能途徑用含有蔗糖轉移酶的緩沖液術前對器官進行灌流，對Gala-1,3Gal加以修飾使其在結構上與人的糖基十分類似，不再被人天然抗體所識別；在術前用帶有 Gala-1,3Gal 糖基的微球柱吸附清除宿主血清中的天然抗體;抑制補體在被移植組織細胞表面的活化；將豬的a-1,3半乳糖苷轉移酶基因敲除；,由于補體調節(jié)機制具有同源限制性（homologous restricti

14、on），豬組織細胞表面的補體調節(jié)和補體抑制因子難以對人體內的補體發(fā)揮作用。表達人膜型補體抑制因子（CD46、CD55和CD59等）的轉基因豬。表達于豬組織細胞表面的人補體調節(jié)蛋白能夠有效地抑制人補體的活化，從而阻斷HAR的發(fā)生。,遲發(fā)型異種排斥反應（Delyed xeno-transplantation rejection，DXR）異種移植物誘導抗體產(chǎn)生，造成補體依賴的細胞毒作用。局部出現(xiàn)單核細胞和NK細胞浸潤與活化。移植物在